Амилоидсвязывающие металлохелатирующиеагенты - RU2005126421A

Реферат

1. Бифункциональная молекула, содержащая по крайней мере одну металлохелатирующую часть, связанную по крайней мере с одной амилоидсвязывающей частью.

2. Бифункциональная молекула по п.1, где металлохелатирующая часть связывается с высоким сродством по крайней мере с одним ионом переходного металла, выбираемым из группы, включающей цинк II (Zn²⁺), медь II (Cu²⁺) и железо III (Fe³⁺).

3. Бифункциональная молекула по п.1, где металлохелатирующая часть содержит DTPA.

4. Бифункциональная молекула по п.1, где металлохелатирующая часть содержит производное α-липоевой кислоты.

5. Бифункциональная молекула по п.1, где амилоидсвязывающая часть способна проникать через гематоэнцефалический барьер.

6. Бифункциональная молекула по п.1, где амилоидсвязывающая часть обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ -амилоидных отложений.

7. Бифункциональная молекула по п.1, где амилоидсвязывающая часть содержит производное бензотиазола.

8. Бифункциональная молекула по п.1, где металлохелатирующая часть связывается с высоким сродством по крайней мере с одним ионом переходного металла, выбираемым из группы, включающей цинк II (Zn²⁺), медь II (Cu²⁺) и железо III (Fe³⁺), и амилоидсвязывающая часть обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

9. Бифункциональная молекула по п.8, где металлохелатирующая часть содержит DTPA.

10. Бифункциональная молекула по п.8, где амилоидсвязывающая часть содержит производное бензотиазола.

11. Бифункциональная молекула по п.8, где металлохелатирующая часть содержит DTPA и амилоидсвязывающая часть содержит производное бензотиазола.

12. Бифункциональная молекула нижеследующей химической структуры:

13. Бифункциональная молекула нижеследующей химической структуры:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

14. Бифункциональная молекула нижеследующей химической структуры:

15. Бифункциональная молекула нижеследующей химической структуры:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

16. Контрастный визуализирующий агент, содержащий по крайней мере одну визуализирующую часть, связанную по крайней мере с одной амилоидсвязывающей частью.

17. Контрастный визуализирующий агент по п.16, где амилоидсвязывающая часть способна проникать через гематоэнцефалический барьер.

18. Контрастный визуализирующий агент по п.16, где амилоидсвязывающая часть обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

19. Контрастный визуализирующий агент по п.16, где амилоидсвязывающая часть содержит производное бензотиазола.

20. Контрастный визуализирующий агент по п.16, где визуализирующая часть содержит по крайней мере одну металлохелатирующую часть, образующую комплекс с металлической структурной единицей.

21. Контрастный визуализирующий агент по п.20, где металлохелатирующая часть содержит DTPA.

22. Контрастный визуализирующий агент по п.16, где визуализирующая часть содержит по крайней мере одну металлохелатирующую часть, образующую комплекс с металлической структурной единицей, и амилоидсвязывающая часть обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

23. Контрастный визуализирующий агент по п.22, где металлохелатирующшая часть содержит DTPA и амилоидсвязывающая часть содержит производное бензотиазола.

24. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является парамагнитным ионом металла.

25. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является парамагнитным ионом металла, выбираемым из группы, включающей гадолиний III (Gd³⁺), хром III (Cr³⁺), диспрозий III (Dy³⁺), железо III (Fe³⁺ ), марганец II (Mn²⁺) и иттербий III (Yb³⁺).

26. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является гадолинием III (Gd³⁺).

27. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является радиоизотопом.

28. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является радиоизотопом, выбираемым из группы, включающей технеций-99m (^99mTc), галлий-67 (⁶⁷Ga), иттрий-91 (⁹¹Y), индий-111 (¹¹¹In), рений-186 (¹⁸⁶Re) и таллий-201 (²⁰¹Tl).

29. Контрастный визуализирующий агент по п.20 или 22, где металлическая структурная единица является технецием-99m (^99mTc).

30. Контрастный визуализирующий агент, где гадолиний III (Gd³⁺) образует комплекс с бифункциональной молекулой нижеследующей химической структуры:

31. Контрастный визуализирующий агент, где гадолиний III (Gd³⁺) образует комплекс с бифункциональной молекулой нижеследующей химической структуры:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

32. Контрастный визуализирующий агент, содержащий по крайней мере одну металлохелатирующую часть, связанную по крайней мере с одной амилоидсвязывающей частью, меченной устойчивым парамагнитным изотопом.

33. Контрастный визуализирующий агент по п.32, где устойчивый парамагнитный изотоп является углеродом-13 (¹³С) или фтором-19 (¹⁹F).

34. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.1 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

35. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.8 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

36. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.12 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

37. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.13 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

38. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.14 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

39. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одной бифункциональной молекулы по п.15 или ее физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

40. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество по крайней мере одного контрастного визуализирующего агента по п.16 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

41. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество по крайней мере одного контрастного визуализирующего агента по п.20 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

42. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество по крайней мере одного контрастного визуализирующего агента по п.25 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

43. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество контрастного визуализирующего агента по п.28 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

44. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество контрастного визуализирующего агента по п.30 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное визуализирующее количество по крайней мере одного контрастного визуализирующего агента по п.31 или его физиологически совместимой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

46. Способ уменьшения или ингибирования амилоидной токсичности в системе, который включает в себя контактирование указанной системы с бифункциональной молекулой по п.1 или содержащей ее фармацевтической композицией.

47. Способ по п.46, который предотвращает, замедляет или прекращает накопление амилоида в системе; или стимулирует, индуцирует или каким-либо другим образом облегчает растворение амилоидных отложений в системе; либо обеспечивает выполнение обеих функций.

48. Способ по п.46, который уменьшает, ингибирует или каким-либо другим образом препятствует опосредуемому амилоидом образованию химически активных видов кислорода.

49. Способ по п.46, где контактирование осуществляют путем инкубации in vitro или ex vivo и систему выбирают из группы, включающей клетку, биологическую жидкость и биологическую ткань.

50. Способ по п.49, где клетка, биологическая жидкость или биологическая ткань принадлежит субъекту с подозрением на патофизиологическое заболевание, обусловленное накоплением амилоида.

51. Способ по п.50, где патофизиологическое заболевание обусловлено накоплением β-амилоидного пептида и амилоидсвязывающая часть в бифункциональной молекуле обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

52. Способ по п.46, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

53. Способ по п.46, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

54. Способ по п.46, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

55. Способ по п.46, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

56. Способ лечения субъекта, страдающего патофизиологическим заболеванием, обусловленным накоплением амилоида, который включает введение указанному субъекту эффективного количества бифункциональной молекулы по п.1 или содержащей ее фармацевтической композиции.

57. Способ по п.56, который предотвращает, замедляет или прекращает накопление амилоида в организме субъекта; или стимулирует, индуцирует или каким-либо другим образом облегчает растворение амилоидных отложений в организме субъекта; либо обеспечивает выполнение обеих функций.

58. Способ по п.56, который уменьшает, ингибирует или каким-либо другим образом препятствует опосредуемому амилоидом образованию химически активных видов кислорода.

59. Способ по п.56, где введение осуществляют способом, выбираемым из группы, включающей пероральное и парентеральное введение, в том числе внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции, чрескожное и кишечное введение.

60. Способ по п.56, где патофизиологическое заболевание обусловлено накоплением β-амилоидного пептида и амилоидсвязывающая часть в бифункциональной молекуле обладает высоким сродством и специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

61. Способ по п.56, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

62. Способ по п.56, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

63. Способ по п.56, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

64. Способ по п.56, где бифункциональная молекула имеет нижеследующую химическую структуру:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

65. Способ по п.56, где патофизиологическое заболевание выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, паралитическое слабоумие Леви, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом (датского типа), болезнь Паркинсона, отягощенная слабоумием, и черепно-мозговую травму.

66. Способ по п.56, где патофизиологическое заболевание является болезнью Альцгеймера.

67. Способ обнаружения амилоидных отложений в системе, который включает нижеследующие стадии: контактирование системы с эффективным визуализирующим количеством контрастного визуализирующего агента по п.20 или содержащей его фармацевтической композиции, в условиях, обеспечивающих взаимодействие контрастного визуализирующего агента с любым амилоидным отложением, в результате которого происходит связывание контрастного визуализирующего агента с амилоидным отложением; обнаружение любого амилоидного отложения в системе, связанного с контрастным визуализирующим агентом, методами визуализации; получение одного или нескольких изображений по крайней мере части системы.

68. Способ по п.67, где амилоидные отложения в системе образуются в результате накопления β-амилоидного пептида и амилоидсвязывающая часть в контрастном визуализирующем агенте обладает высоким сродством к Аβ-амилоидным отложениям.

69. Способ по п.67, где контактирование осуществляют путем инкубации in vitro или ex vivo и систему выбирают из группы, включающей клетку, биологическую жидкость и биологическую ткань.

70. Способ по п.69, где клетка, биологическая жидкость или биологическая ткань принадлежат субъекту с подозрением на патофизиологическое заболевание, обусловленное накоплением амилоида.

71. Способ по п.69, где клетка, биологическая жидкость или биологическая ткань принадлежат субъекту, проходящему курс лечения от патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

72. Способ по п.69, где клетка, биологическая жидкость или биологическая ткань вводят в соприкосновение с предполагаемым лекарственным средством для лечения патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

73. Способ по п.67, который применяют для идентификации предполагаемых лекарственных средств для лечения патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

74. Способ по п.67, который применяют для диагностики патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

75. Способ по п.67, который применяют для слежения за развитием патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

76. Способ по п.67, который применяют для контроля за реакцией субъекта на лечение патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

77. Способ обнаружения амилоидных отложений в организме субъекта, который включает нижеследующие стадии: введение субъекту эффективного визуализирующего количества контрастного визуализирующего агента по п.20 или содержащей его фармацевтической композиции, в условиях, обеспечивающих взаимодействие контрастного визуализирующего агента с любым амилоидным отложением, в результате которого происходит связывание контрастного визуализирующего агента с амилоидным отложением; обнаружение любого амилоидного отложения в организме субъекта, связанного с контрастным визуализирующим агентом, методами визуализации; получение одного или нескольких изображений по крайней мере части организма субъекта.

78. Способ по п.77, где введение осуществляют способом, выбираемым из группы, включающей пероральное и парентеральное введение, в том числе внутривенное, внутриартериальное, подоболочечное, внутрикожное, внутриполостное введение и кишечное введение.

79. Способ по п.77, где амилоидные отложения образуются в результате агрегации и накопления β-амилоидного пептида и амилоидсвязывающая часть в контрастном визуализирующем агенте обладает высоким сродством или специфичностью в отношении Аβ-амилоидных отложений.

80. Способ по п.77, который применяют для локализации амилоидных отложений в организме субъекта.

81. Способ по п.77, который применяют для локализации амилоидных отложений в головном мозге субъекта и где амилоидсвязывающая часть в контрастном визуализирующем агенте способна проникать через гематоэнцефалический барьер.

82. Способ по п.77, который применяют для диагностики патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

83. Способ по п.77, который применяют для слежения за развитием патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

84. Способ по п.77, который применяют для контроля за реакцией субъекта на лечение патофизиологического заболевания, обусловленного накоплением амилоида.

85. Способ по п.67 или 77, где визуализирующая часть в контрастном визуализирующем агенте содержит по крайней мере одну металлохелатирующую часть, образующую комплекс с парамагнитным ионом металла; обнаружение осуществляют магнитно-резонансным сканированием (MRI) и получают изображения магнитного резонанса.

86. Способ по п.85, где парамагнитный ион металла выбирают из группы, включающей гадолиний III (Gd³⁺), хром III (Cr³⁺), диспрозий III (Dy³⁺ ), железо III (Fe³⁺), марганец II (Mn²⁺) и иттербий III (Yb³⁺).

87. Способ по п.85, где парамагнитный ион металла является гадолинием III (Gd³⁺).

88. Способ по п.87, где гадолиний III (Gd³⁺) образует комплекс с бифункциональной молекулой, имеющей нижеследующую химическую структуру:

89. Способ по п.87, где гадолиний III (Gd³⁺) образует комплекс с бифункциональной молекулой, имеющей нижеследующую химическую структуру:

где R выбран из группы, включающей 4-диметиламино, 4-амино, 4-хлор, 4-хлор-5-этил, 4-ацетил, 5-карбоксил, 5-сульфонил, 5-бром, 4-метил, 5-метил, 6-метил, 5-трифторметил, 4-этоксил, 4-метилсульфонил, 5-метилсульфонил, 6-метилсульфонил, 4-гидроксил, 5-гидроксил и 6-гидроксил.

90. Способ по п.67 или 77, где визуализирующая часть в контрастном визуализирующем агенте содержит по крайней мере одну металлохелатирующую часть, образующую комплекс с радиоизотопом; обнаружение осуществляют компьютерной томографией с одной фотонной эмиссией (SPECT) и получают изображения SPECT.

91. Способ по п.90, где радиоизотоп выбирают из группы, включающей технеций-99m (^99mTc), галлий-67 (⁶⁷Ga), иттрий-91 (⁹¹Y), индий-111 (¹¹¹In), рений-186 (¹⁸⁶Re) и таллий-201 (²⁰¹Tl).

92. Способ по п.90, где радиоизотоп является технецием-99m (^99mTc).

93. Способ по пп.73, 74, 75, 76, 82, 83 или 84, где патофизиологическое заболевание обусловлено накоплением β-амилоидного пептида и амилоидсвязывающая часть в контрастном визуализирующем агенте обладает высоким сродством к Аβ -амилоидным отложениям.

94. Способ по пп.73, 74, 75, 76, 82, 83 или 84, где патофизиологическое заболевание выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, паралитическое слабоумие Леви, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом (датского типа), болезнь Паркинсона, отягощенная слабоумием, и черепно-мозговую травму.

95. Способ по пп.73, 74, 75, 76, 82, 83 или 84, где патофизиологическое заболевание является болезнью Альцгеймера.