Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола - RU2059637C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, проявляющим сродство к рецепторам холецистокинина и гастрина к способу получения указанных соединений и к фармацевтическим композициям на их основе.

Холецистокинин (ХЦК) является полипептидным гормоном, находящимся in vivo в нескольких формах, содержащих от 8 до 39 аминокислот. Он обладает многочисленными физиологическими действиями на желчные пути, на желудочно-кишечный тракт, здесь можно сослаться на статью J.Е.Morley, Life Sciences, 1982, 30, р. 479-493, которая дает подробный обзор его свойств. Две различных популяции рецепторов ХЦК были выявлены при помощи специфических антагонистов; популяции типа А присутствуют, в частности, в поджелудочной железе, в желчном пузыре и в некоторых зонах центральной нервной системы, тогда как популяции типа В находятся особенно в центральной нервной системе.

Гастрин является полипептидным гормоном, который воздействует, в частности, на кислотную секрецию желудка; его 5 С-концевых аминокислот являются идентичными аминокислотами ХЦК.

Уже были описаны соединения, являющиеся антагонистами по отношению к гастрину и/или ХЦК, в частности, проглумид, п-хлор-бензоил-L-триптофан, или совсем недавно, производные бензо-диазепинов, являющиеся специфичными антагонистами либо рецепторов ХЦК А, такие как 3S[-(N-2-) 1-метил-2-оксо-5-фенил- 2, 3-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепин-3-ил] -2-индолкарбокса- мид ( J.Med. Chem. 1988, 31, 2235-46), либо рецепторов ХЦК В, такие как 3R(+)-N-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1, 4-бен- зодиазепин-3- ил)-N'-(3-метилфенил)-карбамид (Eur, J. Pharmacology, 1989, 162, 273-280).

С другой стороны, производные тиазола с формулой А.

H

NHCO в которой А₁ представляет собой 2,4-диметоксифенил; 2,3,4-триметоксифенил или гетероциклическую группу, такую как 3,4-дигидро-7-метокси-2,2, 8-триметилбен-зопиран-1-2Н-6-ил или 3,4-дигидро-7-метокси-2, 2-диметилбензопиран-1-ил-2Н-6-ил, описаны в статье Indian J. Chem. Seеt. В, 1988, 27 (В) 7, 629-32 как обладающие бактерицидными или фунгицидными свойствами
Другие производные тиазола с формулой В
NHCO -B₁ в которой В₁ представляет собой водород или атом брома, описаны в статье Chem. Pharm. Bull. 1977, 1977, 25 (9), 2292-9 как обладающие противовоспалительными свойствами.

Другие производные тиазола с формулой С

NHCO обладают иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами, они описаны в статье Arch. Immunol. Ther. Exp. 1978, 26 (1-6), 921-9.

Производные 4-хинолинкарбоксамидов с формулой D

приводятся в Chem. Abst. 112(13), 115 589х как обладающие бактерицидными и дезинфицирующими свойствами.

Другие производные тиазола, обладающие свойствами анти-ХЦК, описаны в патенте ЕП-А-0 432 040.

Соединениями по изобретению являются гетероциклические производные 2аминотиазолов с формулой I

где R₁ представляет собой атом водорода; алкильную группу С₁-С₄ или фенилалкиленовую группу с алкилом С₁-С₃; аминоалкиленовую группу с формулой Z₁-NR₄ R₅, в которой Z₁ представляет собой алкилен С₂-С₄, а R₄и R₅ независимо друг от друга представляют собой Н или алкил С₁ -С₄ или вместе с атомом азота, с которым они cвязаны, образуют насыщенный гетероцикл, такой как морфолино-, пирролидинильный, пиперидино-, пиперазинильный или (С₁-С₃) 4-алкилпиперазинильный цикл; карбоксиалкиленовую группу, этерифицированную, в случае необходимости, с формулой -Z₂-COOR₆, в которой Z₂ представляет собой алкилен С₁-С₄, а R₆представляет собой Н или алкил С₁ -С₆; цианоалкиленовую группу С₂-С₅; карбамилалкиленовую группы с формулой -Z₃-CONR₇P₈, в которой Z₃представляет собой алкилен С₁-С₄, а R₇-R₈ независимо друг от друга представляют собой Н или алкил С₁-С₄ или вместе с N образуют гетероцикл, такой как NR₄R₅; гидроксиалкиленовую группу С₂-С₆ или алкоксиалкиленовую группу С₁-С₁₀;
R_IV представляет собой циклоалкильную группу С₃-С₇, незамещенную или замещенную одной или несколькими алкильными группами С₁ -С₄; ароматическую группу, такую как фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей, выбираемых среди атомов галогена, в частности, хлора или фтора, (С₁ -С₆) алкильных и алкокси- и тиоалкоксигрупп С₁-С₃нитро- и трифторметильных групп, или такую как гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый среди О, S и N, в частности, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиразинил, оксазолил и тиазолил, замещенные, в случае необходимости, алкильной группой С₁-С₃ или атомом галогена или алкоксигруппой С₁ -С₃, или R_IV и R_V, рассматриваемые вместе, представляет собой группу:
соединенную через углерод фенила с положением 4 тиазолильного кольца, в которой и имеет значения от 1 до 3 и которая содержит, в случае необходимости, один или несколько (пр) заместителей Х_р, идентичных или различных, выбираемых среди атомов галогена, алкильных и алкоксигрупп С₁-С₃, нитро- и трифторметильных групп, причем пр имеет значения от 0 до S;
R_V представляет собой группу -(СН₂)_m-X, в которой m составляет от 0 до 5, а Х представляет собой;
атом галогена, предпочтительно атом брома, гидроксил, циклоалкил С₃-С₇, фенил, который может быть замещен одной из групп, выбираемых среди атомов галогена, алкильных или алкоксигрупп С₁-С₃, нитро-, амино-, гидрокси- или трифторметильных групп;
группу, выбираемую среди -СООН; -СООХ₁; -О-СОХ₁-S-COX₁; (O)q -S-X₁, где q 0, 1 или 2; -О-СООХ₁ - CO-X₁, где Х₃ Н или алкил С₁-С₃; -NH- -O-X₁, -O- -NH-X₁; -NH- -NHX₁, где W 0или S; -NH- -(CH₂)_s-COOH, где S 2,3,4, в которой Х₁ представляет собой алкил С₁-С₅; фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных или алкоксигрупп С₁-С₃ нитро-, амино-, гидрокси-, трифторметильных групп; адамантильную группу;
группу, выбираемую среди -CONX₁X₂; -NX₁X₂, в которой Х₁представляет собой водород, алкил С₁-С₃ или фенил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных или алкоксигрупп С₁-С₃, нитро-, амино-, гирокси-, трифторметильных групп, а Х₂ представляет собой атом водорода, алкил С₁-С₃, или Х₁ и Х₂ вместе с атомом азота, c которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди пирролидина или пепиридина, незамещенного или замещенного оксогруппой или гидроксильной группой, причем последний является незамещенным или замещенным ацилом, группой -СООХ₁ или -СОNX₁X₂;
или еще R_V представляет собой алкоксигруппу С₁-С₅; гидроксильную группу; 5- или 6-членный циклический амин, незамещенный или замещенный оксогруппой или гидроксильной группой; пиперазинильную группу, незамещенную или N-замещенную группой -СООAlк, в которой Alк представляет собой алкил С₁-С₅; группу карбоновой кислоты; группу -NX₂X₄, где Х₄ Н или Х₄ -(CH₂)_t-X₅, где t равняется 2, 3 или 4, а Х₅ представляет собой -ОН, -O-CO-R₂ , -NHCOR₂, -NH- -NR₂, где R₂ представляет собой алкил С₁-С₆; или группу -NR₂R₆, где R₂ или R₃ независимо друг от друга представляет собой Н, алкил С₁-С₆, фенильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена, алкильной группы С₁-С_3, алкоксигруппы С₁-С₃, или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл; Z представляет собой гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди 0, S и N, конденсированный с ароматическим кольцом, которое может также содержать гетероатом, выбираемый среди О, S и N, и которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных или алкоксигрупп С₁-С₃, бензилокси- нитро-, амино- и трифторметильных групп, причем гетероатом N может быть ароматическим или в виде -NH, незамещенным или замещенным (С₁-С₄) алкилом, группой карбоксилкилен-Z₄-COOP₁₀, где Z₄ представляет собой (С₁-С₄) алкилен, а R₁₀ является Н, бензилом или (С₁-С₆) алкилом; группой карбамилалкилен -Z₅ -CONR₁₁ R₁₂, где Z₅ представляет собой (С₁-С₄) алкилен, а R₁₁ и R₁₂независимо друг от друга представляет собой Н, (С₁-С₆ ) алкил, или вместе с N образуют насыщенный гетероцикл, такой как морфолино- или пиперидиноцикл; группой ацил-СOR₁₃, где R₁₃ представляет собой (С₁-С₄) алкил или фенил; группой алкоксикарбонил-COOR₁₄, где R₁₄ является трет-бутилом или бензилом;
а также соли присоединения этих соединений с минеральными или органическими кислотами и основаниями; причем получаются нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, но и другие соли, применяемые для выделения или для очистки соединений с формулой I, также являются объектом изобретения.

Алкильные, алкиленовые, алкокси- и триоалкоксигруппы могут быть линейными или разветвленными.

Z представляет собой, в частности, бензотиенильную, бензофуранильную, бензоксазолильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, индолильную, изоиндолильную, индолинильную, изоиндолинильную, хинолильную, изохинолильную хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную и (2,3-с)-пиридильную группы.

Когда Z представляет собой индолильную группу с формулой:

в которой (X_i)_ni представляет собой возможные заместители ароматического кольца, R₉ представляет собой Н; алькильную группу С₁ -С₄; карбоксиалкиленовую группу, этерифицированную, в случае необходимости, с формулой -Z₄-COOR₁₀, в которой Z₄ представляет собой алкилен С₁ -С₄; карбамилалкиленовую группу с формулой -Z₅-CONR₁₁R₁₂, в которой R₁₁ и R₁₂независимо друг от друга представляют собой Н или алкил С₁-С₆ или вместе с N образуют насыщенный гетероцикл, выбираемый среди морфолино- или пиперидиноцикла, а Z₅ является алкиленом, С₁-С₅; ацильную группу с формулой COR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой алкил С₁-С₄ или фенил; алкоксикарбонильную группу с формулой COOR₁₄ в которой R₁₄представляет собой трет-бутил или бензил.

Среди соединений с формулой (I) предпочитают те, в которых R₁представляет собой водород, а среди последних, в частности, те, в которых Z представляет собой индолильную группу, незамещенную или замещенную на азоте; среди групп R_IV предпочитают фенил.

Объектом изобретения является также получение соединений с формулой (I), которые образуются в результате реакции конденсации аминотиазола с формулой II

в которой R₁, R_IV и R_V имеют значения, указанные для соединения I, в обычных условиях ацилирования аминофункции с кислотой с формулой Z'COOH, в которой Z' представляет собой или производное Z, в котором реакционноспособные функции Z были защищены, а R₁, R_IV, R_V и Z имеют то же самое значение, что и в формуле I, или с активированной формой кислоты Z'COOH, такой как галогенангидрид, такой как угольный ангидрид, или активированный сложный эфир, полученный при помощи реагентов, обычно используемых в пептидном синтезе.

Соединения II могут быть защищены; R в таком случае представляет собой те же самые заместители, что и R₁, в котором имеющаяся аминогруппа является N-защищенной, а R_IVa и R_Va представляют собой те же самые заместители, что и R_IV и R_V, в которых гидрокси- или аминогруппы являются О- или N-защищенными.

Если функции были защищены, то после конденсации осуществляют, при необходимости, соответствующую реакцию снятия защиты.

Многочисленные аминотиазы с формулой II являются известными.

Новые аминотиазолы могут быть получены по одному из способов, описанных, в частности, в статье Bull. Soc. Chim. (С), 1963, 2498-2503.

В общем случае будет проводиться реакция тиомочевины с альфа-галогенированным кетоном, предпочтительно, с альфа-бромированным кетоном, в соответствии со следующей реакционной схемой
CXЕМА 1
S C

+ NHR₁ причем R₁, R_IV и R_V имеют то же самое значение, что и в формуле (II).

Получение различных соединений II, в которых R₁ представляет собой аминоалкильную группу, описано в патенте ЕП-А-О 283390.

Альфа-галогенированные кетоны и тиомочевины могут быть получены при помощи способов, принципы которых описаны в общих руководствах; так альфа-бромированные кетоны IV могут быть получены при действии на R_VCH₂COR_IV брома в уксуснокислой среде или бромида двухвалентной меди в органическом растворителе, таком как этилацетат, хлоросодержащий растворитель или их смеси, Исходные ароматические кетоны получаются в общем случае по реакции Фриделя-Крафтса, тогда как алифатические метилкетоны могут быть получены при действии диазометана на соответствующие хлорангидриды карбоновых кислот с последующим гидролизом полученного диазокетона.

Альфа-хлорированные ароматические кетоны могут быть получены по реакции Фриделя-Крафтса с подходящим хлорангидридом альфа-хлорированной кислоты.

Когда R_V представляет собой сложноэфирную группу (CH₂)_m СООХ₁, то производные тиазола, соответствующие приведенной ниже формуле (V), для которых R_IV, X₁ и m являются такими, как определено для соединений (I), являются известными или получаются по известным способам в результате воздействия альфа-бромацетокислоты или альфа-бромкетоэфира на тиомочевину в соответствии со схемой 2
CXЕМА 2
R

) X
В зависимости от вида заместителя R_V используются следующие методы получения:
а) когда R_V представляет собой группу -(CH₂)_m-ОН, то соответствующее производное 2 аминотиазола с приведенной ниже формулой (VI), в которой m является таким, как определено для соединения (I), может быть получено, исходя из предыдущих сложных эфиров (V) в результате восстановления при помощи гидрида щелочного металла, такого как, например, алюмогидрид лития, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, что приводит к аминоспирту с формулой VI
а ацилирование соединения (VI) при помощи ZCOOH приводит к соединению (Iв) с формулой:
для которого m, R_IV и Z являются такими, как определено для соединения (I);
в) когда R_y представляет собой группу сложного эфира -(СH₂)_m-О-СО-Х₁ или сложного тиоэфира -(СН₂ )_m-S-СОХ₁ или группу (О)_q-S-X₁, в которых m, Х₁ и q являются такими, как определено для формулы (I), то производные 2-аминотиазола (VII), (VIIc) или (VIId), в которых R_IV q, m, W и Х₁ являются такими, как определено для формулы (I), могут быть получены либо в соответствии со следующей схемой 3:
CXЕМА 3

X N ^(1d)
либо исходя из N-замещенных спиртов (VI), таких как определено выше, на которые воздействуют хлорангидридом кислоты, таким как, например, ацетилхлорид, в растворителе, таком как, например, пиридин, с целью получения сложных эфиров с формулой Ic

для которых Х₁; m, R_IV или Z являются такими, как определено выше для соединения (I):
с) когда R_у представляет собой карбамат -(СН₂ )_m-О-СО-NHX₁, в котором m и Х₁ являются такими, как определено для соединения (I), то производные тиазола по изобретению получают, исходя из соответствующих гидроксилированных соединений (Iв) при действии изоцианата с формулой X₁-N С= О в апротонном растворителе, таком, как например, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре, заключенной между 20 и 100^оС, что приводит к соединению (If) с формулой:
в которой Х₁, m, R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I);
d) когда R_V представляет собой амид- (СН₂)_m-CONX₁X₂в котором m, Х₁ и Х₂ являются такими, как определено для соединения (I), то тиазолы по изобретению получают в результате реакции между амином HNX₁X₂ и соответствующим сложным эфиром с формулой (V) или (Ia) в присутствии без растворителя, такого как алканол, при температуре, заключенной между 20 и 120^оС; реакция может также осуществляться в герметически закрытом сосуде в зависимости от того, является ли амин летучим, что приводит к соединению (VIII) или (Id) с формулами:
или
в которых Х₁, Х₂, m, R_IV и, в случае необходимости, Z являются такими, как определено для формулы (I);
е) когда R_V представляет собой аминогруппу -(СН₂)_m-N-X₁ X₂, то производные тиазола по изобретению получают, например, в результате восстановления описанных амидов с формулой (VIII), восстанавливая при помощи гидрида щелочного металла такого, как, например, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, заключенной между 20^оС и температурой кипения растворителя, что приводит к соединению с формулой IX
причем, ацилирование соединения IX при помощи ZCOOH приводит к соединению (Ih) с формулой (Ih)
в которой Х₁, Х₂, m, R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I);
f) когда R_V представляет собой карбонат -(CH₂)_m-O-COOX₁, в котором m и Х₁ являются такими, как определено для соединения (I), то тиазолы по изобретению получают, исходя из спиртов (Ib), вводя их в реакцию с хлорформиатом Cl- -OX₁ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, что приводит к соединению (Ii) с формулой (Ii)
в которой Х₁, m, R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I);
g) когда R_IV и R_V, рассматриваемые вместе, представляют собой группу:
которой (X_p)_пp и являются такими, как определено для формулы (I), и которая соединяется через углерод фенила с положением 4 тиазольного кольца; например, промежуточное 4-бром-2Н-дигидро-3,4-(1)-бензоксэпин-5-он с формулой
получено в соответствии со статьей G. Fontaine et. al. C.R. Acad. Sci, 1965, 258, 4583; 2-амино-4,5-дигидро-[5, 4-d]-тиазоло (-1)-бензоксэпин с формулой X
получен в результате циклизации с тиомочевиной по обычному способу, описанному выше, затем ацилируется: что приводит к соединению с формулой Ij
в которой Z является таким, как определено для соединения (I);
h) когда R_V представляет собой аминогруппу -NX₂X₄, в которой Х₂ и Х₄ являются такими, как определено для соединения (I), то производное тиазола по изобретению может быть получено, исходя из 2-амино-5-бромтиазола с формулой XI
который получается в соответствии со статьей J. Chem. Soc. 1947, 1 4, с последующим: либо ацилированием, например, при помощи производного Z COOH в присутствии БOФ и основания, такого как триэтиламин, а затем это полученное бромсодержащее производное с формулой Ik
в которой R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I),замещается амином HNX₂X₄ в алканоле при температуре, заключенной между 20^оС и температурой кипения растворителя, что приводит к соединению с формулой Il
в которой Х₂, Х₄, R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I);
либо замещением амином HNX₂X₄, а затем ацилируется в положении 2 тиазола, причем обе реакции проводятся в условиях, идентичных тем, которые описаны выше
i) когда R_V представляет собой группу -(СН₂)_m-X, в которой m=0, а Х представляет собой алкоксигруппу С₁-С₅, то соответствующий 2-аминотиазол получается, исходя из 2-бром-2-алкокси-1-фенилэтанона, замещенного, в случае необходимости, на фениле, что приводит к продукту с формулой XI'
в котором R_IV является таким, как определено выше, а Х представляет собой алкоксигруппу С₁-С₅, и который затем ацилируется, как указано выше, что приводит к соединениям (Im) с формулой (Im)
в которой R_IV и Z являются такими, как определено для формулы (I), а Х является таким, как определено выше для формулы (XI'), или к одной из их солей.

Соединения с формулой XI' являются новыми промежуточными продуктами, составляющими часть изобретения.

Некоторые из кислот ZCOOH или Z'COOH являются известными и даже являются коммерческими; другие получают, используя способы, известные для аналогичных молекул.

Так, индолкарбоновые кислоты, обозначаемые ниже Z"COOH, с формулой:

COOH в которой R₉ представляет собой алкоксикарбонилалкиленовую группу, могут быть получены, исходя из индолкарбоновых кислот, коммерческих или получаемых по классическим способам в соответствии с реакционной схемой 4, приведенной ниже:
СХЕМА 4
(Xi) COOQ + R₉Hal OOQ в которой HaI представляет собой атом галогена, а Q представляет собой бензильную группу.

Бензиловые сложные эфиры по схеме 4 получаются при действии соответствующей кислоты на бензиловый спирт в присутствии соответствующей кислоты на бензиловый спирт в присутствии агентов, активирующих кислотную функцию, которые обычно используются в пептидном синтезе, таких как:
1, 1'-карбонилдиимидазол, для которого можно будет сослаться на статью Synthesis, 1982, р. 833;
N, N-дициклогексилкарбодиимид в присутствии 4-диметиламинопиридина, для которого можно будет сослаться на статью J.Org. Chem, 1990, 54 (4), р. 1390;
гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино-фосфония) (БОФ), для которого можно будет сослаться на статью Synthesis, 1977, р. 413.

Основание, используемое при фиксировании R₉ на азоте бензилового сложного эфира, является предпочтительно сильным безводным основанием, таким, как гидрид щелочного металла; в таком случае реакционная смесь является полярным апротонным растворителем, стабильным в присутствии сильного основания, таким как диметилформамид или диметоксиэтан; реакция осуществляется при температуре, заключенной приблизительно между 15 и 80^о С.

Отщепление бензильной группы после N-алкилирования осуществляется классическим способом под действием по меньшей мере одного эквивалента водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, на сложный эфир, растворенный в спирте или в диметилформамиде, в случае необходимости, под небольшим давлением.

Вместе с тем, некоторые из кислот ZCOOH являются малостабильными или имеют функцию, которая сможет реагировать при конденсации с аминотиазолом, поэтому является предпочтительным использовать их в защищенной форме Z'COOH.

Так, производные (I), в которых Z представляет собой:
(Xi)

где (X_i)ni представляет собой возможные заместители, могут быть получены, исходя из соединений, полученных в результате реакции конденсации аминотиазола с соединениями индолкарбоновой кислоты Z'COOH с формулой XII
(Xi) COOH в которой Q представляет собой группу, обычно используемую для защиты групп NH₂ в реакциях конденсации аминокислот, такую как:
-COO/трет-C₄H₉/; C₆H₅ -CH₂-O- - CH₃- - причем защищающая группа Q может отщепляться от соединения с формулой XIII:
полученного после реакции конденсации с производным II, при помощи классических методов снятия защиты.

БОФ может отщепляться при пиролизе в отсутствие растворителя при температуре, заключенной между 180 и 200^оС.

Индолкарбоновые кислоты Z"COOH, в которых R₉ является группой COOC(CH₃)₃ или COOCH₂ C₆H₅, могут быть получены при действии дикарбоната трет-бутила, хлорформиата бензила на Z"COOH, в которой R₉ Н, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил или метиленхлорид.

Кислоты Z"COOH, в которых R₉ является ацильной группой, могут быть получены при действии хлорангидрида или ангидрида, кислоты Z"COOH, в которой R₉ H, в присутствии одного эквивалента триэтиламина и 4-диметиламинопиридина, например, в дихлорметане.

Хлорангидрид кислоты с формулой ZCOCl может быть получен, в частности, при действии SOCl₂ или смеси POCl₃ и Р₂О₅ на соответствующую кислоту обычно в отсутствие растворителя и при температуре образования флегмы реакционной смеси.

Среди активированных сложных эфиров с формулой ZCOOY", Z'COOY" или Z"COOY" можно получить такие, в которых Y" представляет собой:

при действии 1-гидроксибензотиазола на кислоту в присутствии дициклогексилкарбодиимида по методике, описанной в статье J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319 (1971), или при действии гексафторфосфата 1-бензотриазолилокситрис(диметиламино)-фос- фония по методике, описанной в статье Synthesis, 1976, 751-752.

Реакция конденсации аминотиазола II с кислотой в форме активированного сложного эфира может проводиться в растворителе, природа которого выбирается в зависимости от растворимости соединений и от типа активации кислотной функции,
предпочтительно в присутствии основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин; реакция обычно осуществляется при температуре, заключенной между 0 и 30^оС.

Когда соединения с формулой (I) содержат в Z группу карбоновой кислоты, то они могут быть получены результате гидролиза, сложного эфира предпочтительно в основной среде, например, при действии минерального основания, такого как гидроксид щелочного металла, в водно-спиртовой среде или в результате кислотного гидролиза в случае трет-бутилового сложного эфира.

Соли присоединения соединений с формулой (I) с кислотами или основаниями получают обычным способом путем введения кислоты или основания в раствор соединения с формулой (I). Соль выделяется в зависимости от ее растворимостных характеристик после выпаривания растворителя или после прибавления нерастворителя.

Соединения с формулой (I) и их соли ингибируют связывание холецистокинина со своими рецепторами. Они являются более или менее селективными по отношению к рецепторам типа А или В и более или менее мощными антагонистами по отношению к гастрину.

Их сродство к рецептору ХЦК А было определено in vitro при использовании метода, описанного ниже, принцип которого является таким же, как упомянутый в статье Life Sciences, 1985, 37, (26), 2483-2490; он заключается в определении вытеснения иодированного ХЦК 8 S со своих центров связывания на гомогенизате поджелудочной железы крыс: аликвотные количеcтва суспензии из оболочки поджелудочной железы (100 мкг протеинов на мл) в буферном растворе Триса, HCl (50 мМ), рН 7,4, содержащем MgCl₂ (5 мМ), бацитрацин (9,1 мг/мл), фторангидрид метилфенилментансульфокислоты (0,1 мг/мл) подвергаются инкубации в течение 40 минут при температуре 25^о С в присутствии иодированного ХЦК 8 S (200 Ки/ммоль, т.е. 50 мМ конечной концентрации) и возрастающих концентраций изучаемого вещества; реакция прекращается по истечении 40 мин в результате центрифугирования. После удаления всплывшей фазы измеряется радиоактивность остатка. С другой стороны, неспецифическое связывание определяется в присутствии ХЦK 8 S с концентрацией 1 мкМ.

При этих условиях концентрация, ингибирующая на 50% связывание (Cl₅₀), составляет для продуктов по изобретению менее 10^-7 М, а для большого их числа она составляет порядка 10^-10 М.

Их сродство к рецепторам ХЦК В было определено при изучении вытеснения иодированного ХЦК 8 S со своих специфических центров связывания, находящихся в гомогенизатах из коры головного мозга морских свинок, путем применения той же самой методики, что и для рецепторов ХЦК А, но для суспензии из оболочек с концентрацией 600 мкг протеинов/мл и с буферным раствором Гепеса (10 мМ) при значении рН 6,5, содержащим NaCl (130 мМ), MgCl₂ (5 мМ), ЭДТА (1 мМ) и бацитрацин (250 мг/мл), причем инкубация проводится в течение 2 ч.

При концентрации 10^-5 М все продукты вытесняют более 25% меченного ХЦК 8 S из рецепторов В; некоторые имеют Cl₅₀ порядка 10^-9 М.

Средство к рецептору гастрина для соединений, наиболее специфичных по отношению к рецептору ХЦК В, было изучено в соответствии со способом, описанным ниже, принцип которого является таким же, как упомянутый в J. Receptor, Res. 1983, 3 (5), 647-655; аликвотные количества желудочных желез морских свинок в буферном растворе Гепеса при значении рН 7,4 (24,5 мМ); содержащем NaCl (98 мМ), HCl (6 мМ); NaH₂PO₄ (2,5 мМ). пируват (5 мМ), CaCl₂ (0,5 мМ), MgCl₂ (1 мМ), глюкозу (11,5 мМ), глутамин (1 мМ), бычий альбумин (0,4 г/100 мл), подвергались инкубации в течение 90 мин при 37^оС в солевом растворе в присутствии гастрина (2-17), меченного иодом (2000 Ки/ммоль; 70 рМ) и с возрастающими концентрациями изучаемых продуктов. Реакция прекращалась в результате центрифугирования, затем измерялась радиоактивность остатка после центрифугирования; неспецифическое связывание определялось в присутствии гастрина (2-17) при концентрации 1 мкМ. Соединения по изобретению имеют Cl₅₀ в интервале между 10^-5 и 10^-9 М.

Было также показано, что соединения по изобретению оказывают ингибирующее действие на активность ХЦК. Это было выявлено in vitro путем измерения под действием испытываемых продуктов ингибирования секреции амилазы ацинусами крыс, стимулированной посредством ХЦК 8 S, в соответствии с методом, аналогичным тому, который описан в статье J. Biol. Chem. 1979, 254, (12) 5321-5327, но с панкреатическими тканями морских свинок. Соединения имеют значения Cl₅₀ в интервале от 10^-6 до 10^-9 М.

Наконец, у мышей in vivo соединения, имеющие хорошее сродство к рецепторам ХЦК А, оказывали антагонистическое действие на ингибирование опорожнения желудка, вызываемое подкожным введением ХЦК 8 S в соответствии с протоколом опыта, описанным в статье Life Sciences, 1986, 39, 1631-1638; определенная таким образом ДЕ₅₀ (доза с эффективностью 50%) строго меньше аналогичной величины для проглумида, известного антагониста гастрина.

Поскольку эти соединения являются малотоксичными, то они могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения физиологических нарушений, обусловленных гиперсекрецией этих пептидов или расстройством биологических гормональных систем, в которых они задействованы на уровне кишечной сферы или в центральной нервной системе в зависимости от их специфичности. Можно сослаться на обзор терапевтических применений антагонистов ХЦК и гастрина, опубликованный в "Рrоceedings of International Symposium on Gastrin and cholecyctokinin 7-11 сентября 1987 г. Ed. J. P. Bali, J. Martines Elsevier Science Pub. B. BV.

В частности, антагонисты ХЦК будут полезными при лечении кишечных дискинезий, таких как синдром раздраженной ободочной кишки, при лечении острых или хронических панкреатитов или при лечении панкреатических карцином (раковых опухолей), а также для регуляции аппетита или в комбинации с опиумсодержащими болеутоляющими средствами при лечении боли.

Что касается более селективных антагонистов гастринов, то они будут полезными при лечении или для предупреждения желудочных язв, при лечении синдрома Золлингера-Эллисона, при лечении гиперплазий клеток Gr пазухи (полости) или для больных, имеющих раковые опухоли пищевода, желудка или кишечника.

Среди антагонистов холецистокинина на уровне рецепторов А предпочитают соединения: 2-(2-карбоксиметил-2-индолил)-карбо-ниламино-4-фенил-5-ацетоксиэтилтиазол;
2-(2-индолил)-карбониламино-4-фенил-5-ацетоксиэтилазол.

Лекарственные средства по изобретению содержат по меньшей мере одно из соединений с формулой I или одну из его солей с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, в случае необходимости, в комбинации с обычными индифферентными веществами для создания фармацевтической формы, вводимой классическим способом оральным, парентеральным ректальным путем или через слизистую оболочку. Вводимые дозы зависят от природы и степени болезни, от соединения и от пути введения. Они будут обычно заключаться между 20 и 100 мг в день для взрослого человека оральным путем и от 3 до 10 мг при инъекции.

Фармацевтические композиции по изобретению для орального введения могут находиться в виде таблеток, пилюль, желатоновых капсул или гранул или еще в виде раствора, суспензии или геля. Для парентерального введения композиции по изобретению будут находиться в виде раствора, суспензии или эмульсии в жидком месте или в любом растворителе для инъекции, в случае необходимости, на водной основе, содержащем классические добавки для этого типа рецептуры.

Для местного введения на кожу или на слизистые оболочки композиции по изобретению будут находиться через кожу, тогда как для ректального введения они будут в виде свечей или ректальных капсул.

Ниже описываются примеры осуществления изобретения, а также способы получения некоторых промежуточных продуктов синтеза с формулами II и IV. Указанные температуры плавления (Т_пл) определялись в капилляре. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были зарегистрированы относительно тетраметилсилана.

Синтез А.

2-Аминотиазол, замещенный в положении 5 группой -(СН₂)_mX₁.

2-Амино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-бен- зилтиазол.

R₁= H; R_IV=

OCH₃; R_V= -CH
А) 1-(2, 4-Диметоксифенил)-3-фенилпропан-1-он получается в соответствии со статьей Е. Thomas et. al. J. Med. Chem. 1985, 28, 442-446 по реакции Фриделя-Крафтса.

В) 1-(2, 4-Диметоксифенил)-2-бром-3-фенилпропан-1-он получается в соответствии с классическими методами в результате бромирования бромом в растворителе, таком как дихлорметан или четыреххлористый углерод.

С) 2-Амино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-бензилтиазол.

К 10 г полученного перед этим бромсодержащего производного, растворенного в 100 мл 95%-ного этанола, прибавляют 4,35 г тиомочевины и нагревают реакционную смесь при температуре образования флегмы в течение 3 ч. Концентрируют под вакуумом и извлекают остаток в дихлорметане, затем промывают насыщенным раствором Na₂CO₃. Органическая фаза отделяется путем декантации, сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток кристаллизуется в 50 мл дихлорметана.

m 7, 10 г.

Т.пл. 202-203^оС.

Проводя синтезы, как указано выше, получают 2-аминотиазолы, описанные в таблице 1, приведенной ниже.

Синтез В.

2-Аминотиазол, замещенный в положении 5 группой -(CH₂)_m-CO₂X₁ или -(СН₂ )_m-CH₂OH.

А) 2-Амино-4-фенил-5-метоксикарбонилметилтиазол.

(II): R₁ H; R_IV -C₅H₆; R_V -CH₂-CO₂CH₃
Получается в соответствии со статьей E. Knott, J. Chem. Soc. 1945, 455.

В) 2-Амино-4-фенил-5-гидроксиэтилтиазол.

К суспензии, содержащей 2 г алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденного до 0^оС, прибавляют 5 г аминосодержащего сложного эфира, полученного перед этим, и нагревают реакционную смесь при температуре образования флегмы в течение 2 ч. Затем после охлаждения в ледяной бане прибавляют последовательно 2 мл воды, 1 мл концентрированного NaOH и 6 мл воды, потом перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Отделяют минеральный осадок путем фильтрования и концентрируют маточные растворы под вакуумом. Остаток извлекается в дихлорметане, промывается водой, затем органическая фаза последовательно декантируется, сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 100/3 (V:V).

Концентрирование чистых фракций дает 4 г ожидаемого спирта.

Т.пл. 121^оС.

Проводя синтезы, как указано выше, получают 2-аминотиазолы, описанные в табл.2, приведенной ниже.

Синтез С.

2-Аминотиазолы, замещенные в положении 5 группой -(СН₂)_m-O-C-X₁ или (СН₂)_m -S-X₁
2-Амино-5-(1-адамантил-1-карбонило-ксиэтил)-4-фенилтиазол.

R_I= H; R_IV= -C₆H₅; R_V= -(CH₂)₂-O-

А) 4-(1-Адамантилкарбонилокси)-1-фенил-1-бутан.

Получают в соответствии со статьей J.Org. Chem. 1977, 42, 8, 1286 цезиевую соль 1-адамантилкарбоновой кислоты, исходя из 12 г 1-адамантилкарбоновой кислоты, и 10,96 г карбоната цезия. Полученная смесь растворяется в 70 мл ДМФА, затем прибавляют 18 г 4-иод-1-фенилбутан-1-она и нагревают реакционную смесь при температуре образования флегмы в течение ночи. Выпаривают ДМФА под вакуумом, извлекают, остаток в 5%-ном растворе Na₂CO₃ и экстрагируют в CH₂Cl₂. Органическая фаза промывается водой, а затем сушится на Na₂SO₄. Концентрируют под вакуумом и хроматографируют остаток на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂.

Концентрирование чистых фракций дает 10 г ожидаемого соединения.

В) 2-Амино-5-(1-адамантил-1-карбонилоксиэтил)-4-фенил-тиазол.

Растворяют 10 г полученного перед этим соединения в 100 мл CCl₄. Прибавляют 4,9 г брома, растворенного в 50 мл CCl₄ и оставляют реакционную смесь при перемешивании в течение 30 мин. Промывают водой, декантируют органическую фазу, сушат ее на MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Остаток извлекается в 50 мл 95%-ного этанола. К раствору прибавляют 3,9 г тиомочевины и оставляют реакционную смесь на ночь при температуре окружающей среды. Концентрируют смесь под вакуумом, извлекают остаток в CH₂Cl₂, промывают при помощи 5%-ного раствора NaHCO₃, декантируют органическую фазу, сушат на MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекается в эфире и сушится.

m 6,8 г.

Т.пл. 167^оС.

Проводя синтезы, как указано выше, получают 2-аминотиазолы, описанные в табл.3, приведенной ниже.

Синтез D.

2-Аминотиазолы, замещенные в положении 5 группой -(СН₂)_mХ,
в которой Х представляет собой группу NX₁X₂, где X₁ X₂ ± H.

Получение 2-амино-5-аминоэтил-4-фенилтиазола.

(II): R₁ H; R_IV -C₆H₅; R_V -CH₂CH₂NH₂
А) 4-фталимидо-1-фенилбутан-1-он.

Нагревают 27,4 г 4-иод-1-фенилбутан-1-она и 27 г калиевого фталимида при температуре 120^оС в течение 24 часов в 100 мл ДМФА. Концентрируют ДМФА под вакуумом, а остаток последовательно промывается водой, 1 н.раствором NaOH и экстрагируется этилацетатом. Органические фазы декантируются, сушатся на MgSO₄, фильтруются и концентрируются под вакуумом.

m 11 г.

В) 2-Амино-5-фталимидоэтил-4-фенилтиазол.

Растворяют 9,6 г полученного перед этим соединения в 50 мл CCl₄ 80 мл CH₂Cl₂. К раствору прибавляют по капле раствор, содержащий 5,6 г брома в 30 мл CCl₄. Реакционная смесь промывается водой, органические фазы сушатся на MgSO₄, фильтруются и концентрируются под вакуумом. Остаток извлекается в 70 мл этанола, затем прибавляют 4,5 г тиомочевины и оставляют реакционную смесь на ночь при температуре окружающей среды.

Смесь охлаждается, бромгидрат отделяется путем фильтрования, промывается этанолом, затем интенсивно перемешивается в смеси 5%-ный Na₂CO₃/этиловый эфир. Отфильтровывают кристаллы.

m 8 г.

Т.пл. 209^оС.

С) 2-Амино-5-аминоэтил-4-фенилтиазол.

Обрабатывают 8 г полученного перед продукта посредством 1,5 г гидрата гидразина, растворенного в 100 мл абсолютного этанола. Реакционная смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение ночи, затем последовательно концентрируют этанол под вакуумом, извлекают остаток в воде, подкисляют путем добавления концентрированной HCl до значения рН 1, отделяют фталазиндион путем фильтрования, подщелачивают охлажденную в ледяной бане водную фазу путем прибавления концентрированного NaOH до значения рН 9, отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат в сушильном шкафу.

m 3,7 г.

Т.пл. 136-137^оС.

Синтез Е.

2-Аминотиазолы, замещенные в положении 5 группой -(СН₂)_mХ, в которой Х представляет собой группу -NX₁X₂,
где Х₁ Н и Х₂ -СО-СН₃.

2-Амино-5-(2-ацетиламино-1-этил)-4-фе- нилтиазол.

(II): R₁ H; R_IV -C₆H₅;
R_v CH₃CONH(CH₂)₂
Обрабатывают 1 г полученного согласно синтезу Д 2-аминотиазола, растворенного в 60 мл ТГФ в присутствии 0,7 мл триэтиламина, посредством 0,44 мл уксусного ангидрида, растворенного в 20 мл ТГФ. Реакционная смесь оставляется при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрируется под вакуумом. Остаток промывается при помощи 5%-ного раствора NaHCO₃, осадок отделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат.

m 1,12 г
Т.пл. 208-209^оС.

Исходя из полученного согласно синтезу Д 2-аминотиазола и проводя синтезы согласно синтезу Е, получают промежуточные соединения, описанные в табл. 4, приведенной ниже.

Синтез F.

2-Амино-4, 5-дигидро-[5,4-d]-тиазоло(-)1-бензоксэпин II

А) 4-Бром-4-2Н-3, 4-дигидро-(1)-бензоксэпин-5-он получают в соответствии со статьей G.Fontaine, P.Maite, C.R.Acad, Sci, 1964, 258, 4583.

В) 2-Амино-4,5-дигидро-[5,4-d]-тиазоло-(1)-бензоксэпин
К 0,027 моль бромсодержащего производного, растворенного в 100 мл этанола, прибавляют 2,05 г тиомочевины.

Смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение 3 ч. Этанол выпаривается, остаток извлекается водным раствором карбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, сушат органическую фазу на Na₂SO₄ и выпаривают досуха. Получают 2,4 г кристаллов белого цвета.

Т.пл. 216^оС.

Синтез G.

2-Аминотиазолы, замещенные в положении 5 группой -(СН₂)_m-Х, в которой m 0, а Х представляет собой алкоксигруппу С₁-С₅, галоген
Реакционная схема
Стадия 1:

в соответствии со статьей J.Org. Chem. 1977, 42 (4), 754.

Стадия 2:

в соответствии со статьей Synthesis, 1983, 203.

Стадия 3:

H₃ в соответствии со статьей J. Chem. Soc. Perkin, 1, 1981, 2435.

2-Амино-5-метокси-4-фенилтиазол.

(II): R₁ H; R_IV -C₆H_5; R_V -OCH₃
Растворяют 15,65 г 2-бром-2-метокси-1-фенилэтанола и 5,52 г тиомочевины в 70 мл метанола. Реакционная смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение ночи, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в 10% -ном водном растворе Na₂CO₃, экстрагируют при помощи CH₂Cl₂, отделяют органическую фазу, которая последовательно сушится на Na₂SO₄, фильтруется и концентрируется под вакуумом. Остаток перекристаллизовывается из изопропилового эфира.

m 7,5 г
Т.пл. 96^оС.

Синтез Н.

Получение индолкарбоновых кислот:
А) 1-Трет-бутилоксикарбонилметилиндол-2-карбоновая кислота
а) Индол-2-карбоксилат бензила.

Вводят 5 г N,N'-карбонилдиимидазола в раствор, содержащий 5 г индол-2 карбоновой кислоты в 50 мл безводного тетрагидрофурана; после перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды прибавляют 3,7 г бензилового спирта и нагревают реакционную смесь до температуры образования ее флегмы; последняя поддерживается в течение 8 ч перед тем, как удалить растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяется в этилацетате, а органическая фаза промывается 1 н. водным раствором NaOH, затем сушится перед выпариванием растворителя.

Остаток желтого цвета перекристаллизовывается в изопропаноле.

Т.пл. 136^оС.

Выход 85%
в) 1-Трет-бутилоксикарбонилметилиндол-2-карбоксилат-бензила.

К раствору, содержащему индол-2-карбоксилат бензила (0,072 моль; 18,18 г) в 200 мл диметилформамида, прибавляют в атмосфере азота порциями гидрид натрия (0,075 моль; 2,25 г), находящийся в жидком масле с концентрацией 80% при температуре, заключенной между 0 и 5^о С. Дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 ч. Затем прибавляют по капле при 10^оС 14 г (0,072 моль) бромацетата трет-бутила. Реакционная смесь оставляется на 3 ч при температуре окружающей среды. Выпаривают диметилформамид, затем последовательно извлекают в воде, экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают досуха. В результате кристаллизации остатка в диизопропиловом эфире получают 23,8 г кристаллов белого цвета.

Т.пл. 95^оС.

с) 2-Трет-бутоксикарбонилметилиндол-2-карбоновая кислота.

Полученный перед этим сложный эфир (0,065 моль; 23,8 г) растворяется в смеси, состоящей из 400 мл этанола и 100 мл диметилформамида. Прибавляют 1 г палладия, нанесенного на активированный уголь с содержанием 5% и гидрируют под атмосферным давлением при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 30 мин поглощается теоретически рассчитанный объем водорода. Отфильтровывают на тальке катализатор, выпаривают досуха растворители. Получают кристаллический остаток, который промывают диизопропиловым эфиром. Получают 15,3 г кристаллов белого цвета.

Т.пл. 177^оС.

В) 1-Ацетилиндол-2-карбоновая кислота.

Смесь, состоящая из индол-2-карбоновой кислоты (0,06 моль; 10 г), триэтиламина (0,15 моль; 21,25 г), уксусного ангидрида (0,075 моль; 7,5 г) и 4-диметиламинопиридина (0,006 моль; 0,8 г) в метиленхлориде, перемешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем реакционная смесь приливается к водному буферному раствору со значением рН 2.

Образовавшийся осадок отфильтровывается, потом сушится в сушильном шкафу под вакуумом. Фаза на основе метиленхлорида декантируется, сушится на сульфате натрия и выпаривается на 3/4. Осаждается вторая партия 1-ацетилиндол-2-карбоновой кислоты. Обе партии объединяются, что дает 9,4 г кристаллов бежевого цвета.

Т.пл.168^оС.

С) 1-Бензилоксикарбониламиноиндол-2-карбоновая кислота.

Растворяют 8 г индола-2-карбоновой кислоты в 120 мл дихлорметана, затем прибавляют 10 г триэтиламина и 1 г диметиламинопиридина.

Реакционная смесь перемешивается, затем охлаждается до 0-5^оС. Прибавляют по капле 8,5 г бензилоксикарбонилхлорида при температуре менее 5^о С. Смесь оставляется при перемешивании на ночь, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в 500 мл этилацетата, затем фильтруется. Маточные растворы концентрируются под вакуумом и извлекаются в 50 мл дихлорметана. Фильтруют и концентрируют маточные растворы под вакуумом.

m 2,4 г жидкого масла.

ЯМР(ДМО): 2Н при 5,38 (с, СН₂-С₆Н₅); 10Н между 7,0 и 8,0 (м, Н ароматич. ).

Д) 1-Трет-бутилоксикарбонилиндол-2-карбоновая кислота.

Вводят по капле 30 мл раствора, содержащего 6 г дикарбоната дитрет-бутила в 30 мл смеси, состоящей из 4 г индол-2-карбоновой кислоты, 4 мл триэтиламина и 0,4 г 4-диметиламинопиридина в ацетонитриле. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды и удаления образовавшегося осадка ацетонитрил удаляется путем перегонки, а остаток растворяется в метиленхлориде. Органическая фаза промывается водой, сушится и концентрируется досуха.

Т.пл. 117^оС
Выход 66%
П р и м е р 1. 2-(Индолил-2-карбониламино)-4-(2,4-диметоксифенил)-5-бензилтиа- зол

R_IV OCH₃
Растворяют 1,96 г 2-амино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-бензилтиазола, полученного перед этим согласно синтезу А, 1,22 г 1-ацетилиндол-2-карбоновой кислоты, 0,85 г триэтиламина и 2,95 г БОФ в 20 мл ди метилформамида.

Pеакционная смесь перемешивается в течение 24 ч при температуре окружающей среды, затем приливается к буферному раствору со значением рН 2. Осадок желтого цвета отделяется путем фильтрования, промывается водой и растворяется в этилацетате. Раствор промывается последовательно буферным раствором со значением рН 2, водой, 5%-ным раствором NaHCO₃ и водой, затем сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/этилацетат 98/2 (V/V).

Концентрирование фракций чистого продукта дает остаток, который обрабатывается при перемешивании в течение 24 ч при помощи 3 г Na₂CO₃ в 80 мл метанола. Метанол концентрируется под вакуумом, а остаток извлекается в смеси вода/эфир. Осадок белого цвета отделяется путем фильтрования и промывается в эфире.

m 0,97 г
Т.пл. 201-202^оС.

Тем же самым способом получают соединения по изобретению, описанные в табл.6, приведенной ниже.

П р и м е р 7. 2-(1-Трет-бутоксикарбонилоксиметил-2-индолил)-карбонил-амино-4-фенил- 5-гидроксиэтилтиазол. (I): R_V= -(CH₂ )₂-OH; R_IV= -C₆H₅; R_I=H; Z

Растворяют 2 г аминоспирта, полученного перед этим (согласно синтезу В, табл. 2), 2,75 г 1-трет-бутоксикарбонилиндол-2-карбоновой кислоты, 1,4 г триэтиламина и 4,9 г БОФ в 15 мл диметилформамида. После выдерживания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционная смесь приливается к фосфатному буферному раствору со значением рН 2. Осадок отделяется путем фильтрования, промывается водой и растворяется в этилацетате. Раствор последовательно промывается при помощи 5%-ного водного раствора NaHCO₃, отделяется путем декантации, органическая фаза сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом.

Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 100/0,5 (V/V).

Продукт, элюированный первым, соответствует диацилированному соединению (0- и N-ацилирование, Т.пл. 70^оС). Ожидаемый продукт элюируется вторым.

m 1,2 г.

Т.пл. 180-181^оС.

П р и м е р 8. 2-(1-Трет-бутоксикарбонилметил-2-индолил)- карбониламино-4-фенил-5-ацетоксиэтилтиазол. (I): R_I= H; Z

-C₆H₅
R_V CH₃-COO-(CH₂)₂-
Растворяют 0,30 г полученного перед этим продукта в 5 мл пиридина с образованием суспензии.

Прибавляют 1,2 мл уксусного ангидрида и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь приливается к сульфатному буферному раствору со значением рН 2, и осадок отделяется путем фильтрования, промывается водой, затем извлекается в дихлорметане. Раствор последовательно промывается при помощи 5%-ного раствора NaHCO₃, отделяется путем декантации, органическая фаза сушится на MgSO₄, фильтруется и концентрируется под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/этилацетат-98/2 (V/V).

m 0,16 г.

ЯМР (ДМСО): 9Н при 1,48 (с, трет-

O₂C); 3Н при 2,00 (с, СН₃СО₂); 2Н при 3,24 (т, J 7 Гц, СН₂ тиазола); 2Н при 4,30 (т, J 7 Гц, СН₂ОА с); 2Н при 5, 40 (с, С СО₂-трет-Bu); 10Н между 7,2 и 7,9 (м, Н ароматич.); 1Н при 12,8 (с, N CO).

П р и м е р 9. 2-(1-Карбоксилметил-2-индолил)-карбониламино-4-фенил-5-ацеток-сиэтилтиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= -C₆H₅
R_V СН₃-СОО-(СН₂)_2-
Растворяют 0,15 г полученного перед этим соединения в 2 мл анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты.

Смесь оставляется в течение 45 мин при температуре окружающей среды, затем концентрируется под вакуумом. Полученный остаток промывается смесью, состоящей из гексана и диэтилового эфира (50/50), затем сушится.

m 0,14 г.

Т.пл. 117-218^оС.

П р и м е р 10. 2-(1-Ацетил-2-индолил)-карбониламино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил мети (I): R_I= H; Z

; R_IV= OCH₃
R_V CH₃CH₂-OCO-CH₂.

Растворяют 1,5 г 2-амино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-этокси-карбонилметилтиазо- ла, 1 г ацетилиндол-2-карбоновой кислоты, 0,7 мл триэтиламина и 2,39 г БОФ в 15 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в этилацетате, а раствор последовательно промывается буферным раствором со значением рН 2, 5%-ным раствором NaHCO₃ и водой, затем органическая фаза сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/этилацетат-100/2,5 (V/V).

m 1,2 г
Т.пл. 130-135^оС.

П р и м е р 11. 2-(2-Индолил)-карбониламино-5-этоксикарбонил-4-фенил-тиазол. (I): R

H R_IV= -C₆H₅
Проводя синтез в соответствии с описанным перед этим примером 10, получают соединение 2-(1-ацетил-2-индолил)-карбонил-амино-4-фенил-5-этоксикарбонилтиа-зол (1,5 г), которое растворяют в 100 мл этанола в присутствии 0,6 г Na₂CO₃. Смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 48 ч, затем концентрируется под вакуумом. Остаток превращается в порошок в воде, потом в минимальном количестве дихлорметана, отфильтровывается и сушится.

m 1,1 г
Т.пл. 248^оС.

П р и м е р 12. 2-(2-Индолил)-карбониламино-4-(2,4-диметоксифенил)-5-карбокси-метилтиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= OCH₃
R_V -CH₂-COOH.

Растворяют 0,5 г 2-(1-ацетил-2-индолил)-5-карбониламино-4-(2, 4-диметоксифе- нил)-5-этоксикарбонилметилтиазола, полученного перед этим в соответствии с примером 10, в 10 мл 95%-ного этанола, затем прибавляют 1,5 мл 2 н. NaOH. Реакционная смесь перемешивается в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в буферном растворе со значением рН 2, осадок отделяется путем фильтрования, промывается водой, отфильтровывается, затем споласкивается эфиром.

m 0, 28 г
Т.пл. 284^оС.

Проводя синтезы в соответствии с приведенными примерами 7-12, получают соединения, описанные в табл.7.

П р и м е р 31. 2-(2-Индолил-)карбониламино-4-фенил-5-[2-(1-пирролидино-кар- бонил)-1- этил]-тиазол. (I):

R_IV= C₆H₅;
Прибавляют 0,5 г сложного эфира, описанного в примере 14, 5 мл пирролидина, перемешивают смесь в течение ночи при температуре окружающей среды, затем приливают к буферному раствору со значением рН 2. Осадок отделяется путем фильтрования, затем растворяется в этилацетате. Раствор промывается буферным раствором со значением рН 2, затем водой, органическая фаза отделяется путем декантации, сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом.

m 0,48 г.

Т.пл. 179^оС.

Проводя синтезы в соответствии с приведенным выше примером 10, получают соединения 32-51, описанные в табл.8.

П р и м е р 52. 2-(2-Индолил)-карбониламино-4-фенил-5-фениламинокарбонилокси- этилтиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= C₆H₅; R_V= (CH₂)₂-OCO-NH
А) 2-(1-Ацетил-2-индолил)-карбониламино-5-фенил-5-фениламинокарбонилокси- этилтиазол.

Перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды 0,7 г спирта, полученного в соответствии с примером 16, и 0,2 мл фенилизоцианата в 5 мл дихлорметана. Образовавшийся осадок отделяется путем фильтрования, затем очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/этилцетат 95/5 (V/V).

m 0,52 г.

Т.пл. 156^оС.

В) Соединение 52.

Растворяют 0,5 г полученного перед этим соединения в 30 мл этанола и 5 мл воды, затем прибавляют 0,21 г Na₂CO₃
Реакционная смесь перемешивается в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в этилацетате и промывается последовательно раствором Na₂CO₃и водой. Органическая фаза отделяется путем декантации и концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в эфире.

m 0,4 г
Т._пл. 249^оС.

П р и м е р 53. 2-(2-Индолил)-карбониламино-4, 5-дигидро-[5,4-d] 1Н-тиазолбензоксэпин. (I): R_I= H; Z

R_V и R_IV CH₂)₂-
В 30 мл диметилформамида смешивают 1 г полученного перед этим (синтез ± ) тиазола 2,6 г БОФ, 0,93 г 1-ацетилиндол-2-карбоновой кислоты и 0,46 г триэтиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 ч при температуре окружающей среды. Выпаривают диметилформамид, извлекают остаток в этилацетате и промывают водой. Органическая фаза сушится на сульфате натрия и выпаривается. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 100/0,5 (V/V). Получают 0,9 г пенообразного вещества желтого цвета, которое растворяют в дихлорметане с добавкой этанола (100 мл). Прибавляют 10 мл 2 н. NAOH и перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания органических растворителей извлекают остаток этилацетатом и промывают буферным раствором со значением рН 2. Сушат органическую фазу на MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Получают кристаллы желтого цвета, которые затем промываются дихлорметаном, потом этанолом.

m 0,45 г
Т.пл. > 260^оС.

П р и м е р 54. 2-(2-Индолил)-карбониламино-4-фенил-5-(1-пиперидинил)-тиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= -C₆H₅; R_V= -N
А) 2-Амино-4-фенил-5-(1-пиперидинил)-тиазол.

Нагревают при температуре образования флегмы в течение 48 ч смесь, состоящую из 1 г 2-амино-4-фенил-5-бромтиазол и 1,7 г пиперидина в 25 мл абсолютного этанола. Этанол концентрируется под вакуумом, а остаток извлекается в 50 мл воды и 10 мл 30%-ного NaOH. Экстрагируют этилацетатом, сушат органическую фазу на Na₂SO₄ и фильтруют. Концентрируют под вакуумом и перекристаллизовывают остаток в изопропиловом эфире.

m 0,41 г.

Т.пл. 135-137^оС.

В) Соединение 54.

Растворяют 0,4 г полученного перед этим продукта в 50 мл дихлорметана. Прибавляют последовательно 0,33 г 1-ацетил-индол-2-карбоновой кислоты, 0,82 г БOФ и 0,19 г триэтиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Прибавляют 25 мл воды и отделяют органическую фазу путем декантации, сушат на Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекается в 50 мл абсолютного этанола, прибавляют 10 мл 2,5 н. NaOH и перемешивают смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрируют под вакуумом извлекают остаток в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантации, сушат на Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывается из этилацетата.

m 0,26 г
Т.пл. > 260^оС.

Проводя синтез в соответствии с примером 54, получают соединения 55 и 56, описанные в табл.9.

П р и м е р 57. 2-(2-Индолил)-карбониламино-5-бром-4-фенилтиазол.

(I): R_I= H; Z

R_IV = -C₆H₅; R_V= Br
Растворяют 3,9 г (0,015 моль) 2-амино-5-бромтиазола в 60 мл дихлорметана.

Прибавляют 3,26 г 1-ацетилиндол-2-карбоновой кислоты, 8,1 г БОФ, 1,85 г триэтиламина, перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 8 дней, затем прибавляют 100 мл водного буферного раствора со значением рН 2, декантируют, сушат органическую фазу на Na₂SO₄, концентрируют под вакуумом. Извлекают остаток в 100 мл метанола, затем прибавляют 5 г Na₂ CO₃. Перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, концентрируют под вакуумом на холоду, извлекают посредством 100 мл водного буферного раствора со значением рН 2, экстрагируют этилацетатом и сушат на Na₂SO₄ органическую фазу. Фильтруют и концентрируют под вакуумом. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂. После удаления головных примесей элюируют ожидаемый продукт, который перекристаллизовывают (после выпаривания растворителя) из смеси СH₂Cl₂ -/диизопропиловый эфир.

m 2,8 г.

Т.пл. 224-226^оС.

П р и м е р 58. 2-(2-Индолил)-карбониламино-5-метокси-4-фенилтиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= -C₆ H₅; R_V= -OCH₃
Растворяют 3,15 г 2-амино-5-метокси-4-фенилтиазола в 60 мл CH₂Cl₂. Прибавляют 3,26 г 1-ацетилиндол-2-карбоновой кислоты, 8,12 г БОФ и 1,86 г триэтиламина, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение одной недели. Прибавляют 50 мл воды, декантируют органическую фазу, сушат на Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекается в 100 мл метанола, прибавляют 10 г К₂ СO₃ и перемешивают смесь в течение ночи при температуре окружающей среды. Концентрируют под вакуумом, извлекают остаток в воде, отделяют образовавшийся осадок путем фильтрования и промывают его в CH₂Cl₂.

m 1,7 г.

Т.пл. > 260^оС.

Проводя синтезы в соответствии с приведенным выше примером, получают соединения 59-61, описанные в табл.10.

П р и м е р 62. 2-(2-Индолил)-карбониламино-5-гидрокси-5-фенилтиазол. (I): R_I= H; Z

R_IV= -C₆H₅; R_V= -OH
Растворяют 0,58 г тиазола, полученного в соответствии с примером 58, в 100 мл CH₂Cl₂. Прибавляют при температуре окружающей среды 4,98 мл 2М раствора трибромида бора в CH₂Cl₂ и оставляют реакционную смесь при перемешивании в течение 24 ч. Снова прибавляют 4,98 мл BBr₃, оставляют смесь в течение 5 дней при температуре окружающей среды и прибавляют последний раз 4,98 мл BBr₃, оставляя реакционную смесь в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Эта смесь затем доводится до значения рH 5-6 путем прибавления 4 н. раствора NaOH, затем экстрагируют органическую фазу 2 раза по 50 мл 4 н. NaOH. Нейтрализуют водную фазу, прибавляя 2 н. раствор HCl. Экстрагируют в CH₂Cl₂, сушат органические фазы на Na₂ SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают остаток, который кристаллизуется.

m 0,5 г.

Т.пл. 237-239^оС.

Реферат

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, ингибирующих связывание холецистокинина с рецепторами. Сущность изобретения: продукт 1: гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов ф-лы I с соответствующими значениями радикалов. Получение соединений I ведут реакцией соединения II с функциональным производным кислоты ф-лы Z COOH, либо ацилированием соединения ф-лы III соединением ф-лы IV. Предложены новые промежуточные соединения ф-лы V и VI. Структура соединений ф-лы I, II, III, IV, V и VI; представлены в тексте описания. 5 с. и 2 з. п. ф-лы.

Формула