Способ получения пеницилламина - SU508207A3

Описание

Изобретение относится к усовершенство ванию способа получения пеницилламина. Известен способ получения пенициллами на, согласно которому путем взаимодействия изомасляного альдегида с серой и аммиаком получают 2-«зопропил-5,5 диметил тиазолин- Д . Его при помощи цианистого водорода переводят в 2-изопропил 5,5-диметил-тиазолидин-4-карбонитрид . Нитри при исключении влияния кислорода гидроли- зуют при 7О-1ОО С до гидрохлорида 2-изопропил-5 ,5-диметил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты и посредством гидроаити- ческого разложения переводят в гидрохлорид пеницилламина. Недостатком этого способа является то что гидролиз нитрила до карбоновой кислоты дает не очень высокие выходы. ПО этому способу пешщилламин получают низкого качества. Предлагаемый способ предусматривает ступенчатый гидролиз тиазолидин-4-карбонитрилов до тиаэолидин-4-карбоновых кисло1 и осуществляет ;я с очень хорошим выходом . С целью повышения качества и выхода пеницилламина тиазолидинН1-карбонитрил вначале при О-8О переводят в соль тиазо- лидин-4-«арбамида и при 8О-150 в соль тиазолидин-4-карбоновой кислоты, Для образования тиазолинов- А смесь предпочтительно стехиометрических количеств альдегида и серы нагревают с избыточным количеством аммиака при необходимости в присутствии амина до 5О-10О С. Образовавшуюся при взаимодействии воду удаляют азеотропной отгонкой. Улетучивающийся альдегид снова вводят в реакционную смесь. Тиазолидин- Д может быть получен из реакционной смеси в чистом виде путем перегонки при пониженном давлении и без доступа воздуха. В качестве альдегидов применяют, алифатические альдегиды, разветвленные j С -углеродного атома. В частности, изомасляный альдегид приводит к получению пеницилламина , оС -метилмасляный альдегид - к получению гомопеницилламина. Вместо элементарной серы можно использовать соединения , которые в условиях реакции отшепПяют серу, например полисульфиды или соединения типа 7 |енилг7-влкил мино- 8 ио ,2г3.4,5,6-4ексатиокана. Также сснгласно пройессу предпочтительно применяют газообразный аммиак. Вместо него может применяться раствор Диверса (NH. N Og « гйНз). В Качестве аминов могут 1феиму щественно использоваться вторгчные и тре тичные амины, в частности несмешиваюшиеся с водой, температура кипения которых составляет 4О-150 С, в частности триалкиламины , например триэтиламин, или гетероциклические амины, наприм пиридин . На 1 моль альдегида применяют Oil0 ,5 моля амина Выделяющуюся в результате реакции воду отгоняют в виде азеотропа с бензолом; могут примениться также циклогексан, хлороформ или альдегид. Для образования тиазояидйн-4-«арбонитрйлов тиазолины - Д обрабатывают избыточным или предпочтительно стехиометрическим количеством цианистого водорода . В частности, для этой цеди тиазолины Д смешивают с органическим растворителем , преимущественно со спиртами предельного характера например метиловым спиртом, npocTbiMH , например ди- этиловым э4и1ром, алифатическими или ароматическими углеводорЬдами, например легким бензином ИЛИ галогенированными углеводородами, например четыреххлористы углеродом. Смесь вначале смешивают при температуре ниже с иианйстым водсфодом и затем по/шергак т взаимодействию при комнатной температуре. Из этой реакционной смеси осаждают тиазолидин-4-карбонитрилы следующим образом: либо смесь охлаждают до низкой температуры, в частности до температуры ниже -ЗО С, либо из смеси с помощью инертного газа или при пониженном давлении удаляют растворители и избыточный цианистый водород . Подученные нитрши 1 могут непосредственно использоваться для дальнейшей переработки до карбоновых кислот. Если это необходимо, они могут (посредством переосажденнй из углеводородов) быть очищены. ЕСЛИ получение нитрилов осущест вляют в спиртах в качестве растворителей, то реакционная смесь может непосредствен но подаваться на гидролиз; стадия осаждения нитрилов в этом случае отпадает. Установлено, что для перевода тиазолидин-4-карбонитрилов в соли тиазолидин-4чседбонамидоБ применяют температуру SOSO С и/или для перевода солей тиазолидин -4нкарбонамидрв в соли тиааолидин 4-карбоновых кислот и соли аммония применяют водные растворы хлористоводородных кисло с содержанием хлористого водородл 10 :15 вес.%. 5О-8О С гищропиз нитрилов до кар- / бонамидов протекает в сравнительно корот кое время с очень хорошим выходом, а благодаря использованию хлористоводородной кислоты указанных концентраций при гидролизе кс бонамидов до кар боновых кислот данная реакция также проходит с высоким выходом. ТиазолидиН-4-карбонитрилы гидролизуют до тиазолидин -ларбоновых кислот в две стадии. аимодействие осуществляют в присутетвйи (в расчете на нитрилы) по меньшей мере стехиометрических количеств воды при применении минеральных кислот. Этими кислотами являются, в частности, серная и галогенводородная кислоты или их смеси. Г едпочтительной является хлористоводородная кислота. Гид|м лиэ приводит на первой стадии к получению солей минеральных кислот тиазолидин-4-карбонамидов . Оч осуществляется предпочтительно в присутствии органических растворителей, в частности в спиртах , например в метаноле, при 0-50 С, а к началу превращения, в частности, при ОС. Во второй стадии соль тиазолидин-4-карбрнамида переводят в соль тиазолиднн -карбоновой кислоты. С этой целью карбонамйд после удаления использованного на первой стадии растворителя нагревают в минералысых кислотах до С. В одном из предпочтительных вариантов осуществления способа при использовании хлористоводородной кислоты тиазолидин- -карбонитрил либо взмучивают в концентрированной хлористоводородной кислоте, либо растворяют в низшем спирте, в частности метаноле., В смеси при взмучивании гидролиз нитрила протекает при перемешивании и комнат- ной температуре. На 1 моль нитрила используют по меньшей мере примерно 2ОО мл, предпочтительно 4ОО-1ООО мл, концентрированной хлористоводородной кислоты. В растворе тиазолидин-4-карбонамида в низшем спирте гидролиз осуществляют при О . а дальнейший гидролиз протекает при температуре 5О С. В расчете на нитрил предпочтительно присутствует практически стехиометрическое количество воды в результате обработки газообразным хлористым водородом. На 1 моль нитрила применяют 1аримерно 10О-10ОО мл спирта. Осажденные гидрохлориды тиазолиДиН«4 -карбонамида (в необходимости путем упаривания досуха) отфильтровывают, промывают растворителем, предпочтительно ацетоном, причем на 1 моль используют, по крайней мере, 20О мл растворителя, предпочтительно мл. Образовавщиеся гидрохлориды тивзопидин- -карбонами да обрабатывают в хлорис товодородной кислоте при 100 С с аелью дальнейшего гидролиза до гидрохлсфидов тиааолидин карбоновой кислоты. Целесообразно смесь нагревать до кипения с а ратным холодильником, так чтойл иметь температуру порядка 105 С. Хлористоводородную кислоту выбирают таким образом чтобы она содержала 1О-15 вес,% хлористого водорода, а на 1 моль карбояамйда ее количество составляло 30D-3OOO мл, в частности 1ООО-2ООО мл. Осаждающиеся в результате гидролиза тиазолидин-4-карбонитрила или карбоиамида минеральнокислые реакционнь1е смеси содержат тиазолидин-4-карбоновыв кислоты , связанные в виде солей минеральных кислот, и соли аммония. Для раздепения данной смеси и перевода солей тиазолидин --4 карбоновых кислот в пенициллбмин тре буется отделение солей аммония, кеЙТраяи зацйя минеральных кислот и гидрол ическое разложение кольцевого соединения с помощью перегонки с водяным паром. Эти стадии способа осуществляют различным путем и в различной последовательности. 1)Реакционную смесь смешивают непосредственно с веществами щелочного характера , например карбонатами, гидрокарбо натами или гидроокисями щелочных металлов , предпочтительно с едким натром, в тшсом количестве, что соли тйазолкдин-4-карбоновых кислот переводятся в свободн тиазолидин- -карбоновые кислоты. Добавляют столько воды, чтобы соли аммония и прочие соли растворялись, однако тиазолидин-4-карбоновые кислоты остаются нерастБоренными . Последние отфильтровывают и подвергакгг перегонке с водяным паром. 2)Реакиионную смесь, предпочтитеГЕЬНо при пониженном давлении, переводят в сухое состояние. Данный способ оказывается пригодным, поскольку при этом MHHepjlJTbiEbie кислоты,содержащиеся в реакаионной смеси, не являются причиной разложения карбоновых кислот. Сттособ применяется, в частности, в том случае, если хлористый водород присутствует в виде минеральной кислоты. Остаток смешивают с безводным 1ШЗШИМ спиртом, имеющим вплоть до пяти углеродных атомов, предпочтительно с н-бутанолом , и тийзолияян- -карбоновые кислоты, содержаишеся в Биде солей, обыч ны,л образом, иапри.мор путем нагревания в прнсутст1}ил кислых веществ, например серной кпи хлорнстойодородьгой кислоты, переводят г, слол.::;ы& эфцры тнаэолиднгт-4--карбомовой кислоты. Образующуюся смесь, в которой сложные эфиры присутствую в виде солей, нейтрализуют веществами щелочного xapdKTepa, например йминами,-ацетатами , карбонатами, Гидрокарбонатами или гидроокисями щелочных металлов, предпочтительно едким натром, до свободных сложных эфиров. Последние экстрагируют орга- . ническими растворителями, например углеводородами , галогенированными углеводородами или простыми аирами, перегоняют при пониженном давлении и подвергают перегонке с водяным паром в присутствии миперальных кислот. 3)Переведенную в сухое состояние согласно пункту 2 реакционную смесь подвергают перегонке с водяным паром. Остаток упаривают досуха и либо экстрагируют спиртом , например Метанолом или этанолом, либо пердпочтительно жидким смешивающимся с водой карбонильным соединением, в частности ацетоном. При применении карбонильного соедпнения остаток экстрагируют в горячем состоянии, в случае необходимости после кипячения остатка в карбонильном соединении, и экстракт после упариэания карбонильного.соединения кипятят с водой. 4)Переведенную в сухое состояние согласно пункту 2 .реакционную смесь кипятят в жидком смешивающемся с водой карбонильном ссеаннении, в частности в ацетоне. После охлаждения производят фильтрование; отфильтрованное твердое вещество по выбору обрабатывают следующим образом: либо экстрагируют в горячем состоянии карбонильным соединением, пердпочтительно ацетоном , и экстра.кт перегоняют с водяным паром, либо вначале перегоняют с водяным паром, а затем обрабатывают аналогично пункту 3, либо непосредственно экстрагируют безводным спиртом, например метанолом или этанолом, и экстракт перегоняют с водяным паром. Перегонку с водяным паром осуществляют при кеобхо,а1-гмости в присутствии небольших количеств минербшьных кислот, предпочтительно хлористого водорода. Для экстракции используют аппарат Сокслета. Осаждающийся в виде соли связанный хлористым водородом или другими кислотами пеницнлламин переводят обычным способом например кчосредством обработки раствором едкой щелочи или гнярокарбоната кли при помощи ионообменнмкоз, в свободные кислоты . В случае технологических процессов, в которь х образуется или существует пеницилла . нлк его соль, может иметь мес- то замена воздуха ка инертный газ, например азот. Расщепление рацемата осуществ7 ляют по известному способу, например по бруци е-методу. В отличие от описанного способа, соли тиазолидин -карбонамидов, полученные вначале гидролизом ти аэол и дин «t-карбони рилов, могут в обход стадии образования тиаэолидин-4-карбоновых кислот быть непосредственно переведены в соли пеницилламин-амида посредством перегонки с водяным паром. Эти соединения с целью осуществления реакции образования солей пеницилламина подвергают гидролиз минеральными кислотами аналогично тому, как это имеет место при переводе тиазолидин -карбонамидов в тийзолидин {арбоновые кислоты, однако реакция должна осуществляться в атмосфере инертног газа, например азота, ГТ р и м е р 1. Смесь из 1442 г (20 молей) свежеперегнанного изомасляно го альдегида, который не содержит тримерного изомасляного альдегида, 101 г {1 моль) триэтиламина и 320 г (Ю моле серы , обрабатыйают газообразным аммиако Смесь выдерживают при температуре кипения в течение 7 час и производят азеотропную отгонку. За это время yдf;ляют 400 мл воды. Перегоняют при пониженном давлении в верхней части колонны и из ..смеси получают 1247 г 2- зопропил-5,5-диметил-тиазолин- Д , что соответствует выходу 79%. В сосуде, снабженном обратным холодильником и охлажденном до -15 . обрабатывают смесь из 1573 г (10 молей) 2-изопропил-5,5-диметил-тиазолин- 1ООО мл метанола в течение 2 час газообразным цианистым водородом в количестве ЗОО г (11 молей). Температура реакционной смеси 5 С. По окончании про пускания цианистого водорода смесь остав ляют стоять без охлаждения в течение 4 час. После этого метанол и избыточный цианистый водород отгоняют при пониженном давлении., Полученный сырой нитрил медленно при охлаждении смешивают с 400О мл концен трированной хлористоводородной кислоты. Эту смесь оставляют стоять при перемешивании в течение двух дней при комнатной температуре, затем в течение двух дней кипятят с обратным холодильником (1О5 с) и упаривают досуха. Остаток смешивают с 2ООО мл ацетона, кипятят в течение короткого времени, охлаждают и фильтр ют. Полученное окрашенное в желтый цвет твердое, вешество содержит, цомимо 285 хлорида аммония, 1265 г гидрохлорида 2-изопропил-5,5-ДИметил-тиазолидин-4чсарбоновой кислоты, что соответствует

8 выходу 53% в пересчете на использованный тиазолин. 59 г полученного твердого вещества (содержание гидрохлорида карбоновой кислоты 0,2 моля) растворяют в 10О мл горячей воды и туда вводят горячий раствор 10,6 г карбоната натрия в 20 мл воды . При этом выпадает в осадок свободная 2 Ч1зопропи л -5 5 -д иметил ти азол и дин -4 - карбоновая кислота. Кипячением с водой удаляют еще прилипший остаток неорганических солей. Карбоновая кислота имеет 181-183 С (разложение). Выход составляет 36,5 г (90% в пересчете на исполь- зованный гидрохлорид 2ннзопропил-5,5-диметил-т иазолидин ц-карбоновой кислоты ). 40,6 г (0,2 моля) 2-413опропил-5.5-диметил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты подвергают в атмосфере азота перегонке с водяным паром до тех пор, пока не произойдет отгонка изомасляного альдегида . Остаток после перегонки упаривают досуха в атмосфере азота при пониженном давлении и затем сушат над пятиокисью фосфора. Получают 28,6 г (96%) чистого d,-t -пеницилламина в пересчете на тиазолидин-4-карбоноБую кислоту, ц , еницилламин имеет т. пл. 2О1-2О2с (разложение). Пример 2. Способ рсушесТЕ41яют согласно примеру 1, однако 59 г полученного при гидролизе нитрила вешества (0,2 моля гидрЪхлорида 2-изопропил-5,5-Диметил-тиазолидинМ -карбоновой кислоты) смешивают с 50О мл безводного н-чтропанола, 5 г концентрированной серной кислоты и 5О мл бензола. Смесь в течение 2 час выдерживают при температуре кипения. Воду, которая образуется , удаляют непрерывно в виде азеотропной смеси, Реакционну1р смесь после удаления «спирта смешивают с раствором карбоната натрия с целью нейтрализации до тех пор, пока она окрашивает его в синий цвет, и затем экстрагируют эфиром (3 х X 100мл). Экстракт сушат при помощи хлористого кальция. Затем из ь-его после удаления растворителя отгоняют сложный эфир при пониженном давлении. Получают 30,4 гн-пропилового эфира 2- 13опропил-5,5-ДИметил-тйазолидин-4-карбоновой кислоты, который при давлении 0,1 торр имеет т. кип. &3 С. .Выход составляет 62% в пересчете на использованный гидрохлорид тиазолидин-4 -карбоновой кисл ты. 49 г (0,2 моля) сложного эфира смешивают с 1ОО мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 300 мл воды, и смесь подвергают перегонке в атмосфере азота с водяным napohi до отгонки изомасляного альдегида, Оста ток после перегонки упаривают досуха.ь атмосфере азота при пониженном давлении и затем сушат над пятиокисью фосфора. Выход составил 35 г (f , -t -лбницилламив -гидрохлорида, что соответствует выходу 94% в пересчете на использованный слож ,ный э4мр тиазолидин-4-карбоновой кислоты Пример 3. Способ осуществляют согласно примеру 1, однако 59 г полученного при гидролизе нитрила вещества (0/2 моля гидрохлорида 2-язопропил-5, тил--ТИазОлидин-4-карбонрвой кислоты) пог лощают в 100 мл безводного метанола при нагревании. После охлаждения оставшийся нерастворенным хлорид аммония (9;8 г) отфильтровывают/Раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают ацетоном. Получают 44 г гидрохлорида 2 -изопропил-5,5-ди метил-та азол идин сарбоновой кислоты с содержанием хлорида аммония 0,4%. Вь1ход чистого гидрохлорид карбоновой кислоты составляет 92% от гидрохлорида к арбоновой кислоты, использованного с чистым веществом. 48 г (0,2 моля) гидрохлорида 2 -изопропил-5 ,5-тиазолидин-4 Карбоновой кислоты подвергают перегонке в атмосфере азота с водяным паром до полной отгонки изомасляного альдегида. Остаток после перегонки упаривают при пониженном давлении досуха. Получают 35,4 г твердого ве щества, которое состоит на 99,5% из гидро хлорида (f , i -пеницилламина и на 0,5% из хлорида аммония, что соответствует вь1 ходу 95% Б пересчете на гидрохлорид d,- -пеницилламиа-4-карбоновой кислоты.) Приме р 4. Способ осуществляют согласно примеру 1, однако сырой нитрил растворяют в,50ОО мл Метанола. Раствор после добавления ЗОО мл концентриро1ванной хлористоводородной кислоты обрабатывают в течение трех дней газообразным хлористым водородом. Температуру в ходе первых 6 час поддерживают на уровне 5 С В дальнейшем ходе с помощью охлаждения. без охлажреакции температуру регулируют дения на уровне 35-45 С. Осажденный гидрохлорид тиазолидин-4-карбонамида отфильтровывают , фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток промывают 2ООО мл ацетона. В целом получено 2125 гидрохлорида 2 -изопропил-5,5-диметил-тиазолидин 4-карбонамида что соответствует выходу 89% в пересчете на использованный тиазолин. Температура плавления гидрохлорида тиазолидин-4-карбонамида составляет 24О-242 С (разложение). 2154 г (8,9 моля) гидрохлоридав2-изопропил-5 ,5-диметил-4--карбонаМида растворяют в смеем 1ООО мл воды с 3000 мл концентрированной хлористоводородной КИСЛОТЫ и этот раствор кипятятс обратным |Холодильником в течение 40 час при 105 С. Значительная часть продукта реакции выпадает в осадок при охлаждении раствора. Раствор отфил тровь вают, на фильтрата после упаривания досуха получают остальное , загрязненное количество продукта. Эти количества очищают и прокрывают 3000 мл ацетон/. Обесцвеченное в«шество содер жиг , помимо 45О г хлорида аммония. 2015 г i гидрохлорида-2-изопропил-5.5-диметил - -4-«ТиазолиШ1Н -карбоновоД кислоты, что соответствует выходу 84% в пересчете на 2- зопропил-5,5-диметил-тиазолин- Д с т. пл. 211-213 С (разложение). Дальнейшую офаботку осуществляют по способу, описанному в примере 1. п р и м е р 5. 92,1 г (0,5 моля) 2-изопропил-5 ,5-диметил тиазолидин 4нкарбонитрила перемешивают с 96 г концентрированной серной кислоты. После этого прикапывают остальные РЗ г кончентрированной серной кислоты, которые были разбавлеСмесь перемешивают вначале ны 18 г воды. 12 час при 15 С и затем в тев течение чение следующих 4 час при 6О С. Реакционную смесь затем выливают на лед, нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают досуха. В остатке получают 59 г 2 изопропил-5 .5-диметил-тиазолидин-4-карбонамида , что соответствует выходу 59% в пересчете на использованный нитрил. Т. пл. карбонамида 86-87°С. Пример 6. 47,8 г (0,2 моля) полученного согласно примеру 4 гидрохлориды 2-изопропил--5,5-диметил-тиазолидин-4карбонамида растворяют в 50О мл воды, подвергают перегонке с водяным паром в атмосфере азота до тех пор, пока больше не отгоняется изомасляный альдегид. Остаток упаривают досуха в атмосфер :j азота при пониженном давлении и затем экстрагируют 100 мл метанола. Добавляют ЮО мл эфира и осаждают гидрохлорид пеницилламни -амид. Выход продукта 35,8 г (97% в пересчете ра использованный гидрохлорид тиазолидин-карбонамида ). Гидрохлорид пеницкламин-амида имеет т. пл. 233-235 С (разожение ). 18,5 г (О,1 моля) Гидрохлорида пениилламин-амида вносят в ЮО мл конценрированной хлористоводородной кислоты. ту смесь кипятят в течение 4О час с об-атным холодильником, затем охлаждают и ереводят в сухое состояние при пониженом давлении. Все операции выполня5от в тмосфере азота. Получают смесь из l.e г хлориде аммония и 16.1 г гидрохлорида пенишЕЛламина, Выход гидрохлорида пеяионп ламина 87% в пересчете на гидрохлорид пе ницилламнн амида. Для отделения хлорида аммония от гидрохлорида пеницилл амина вещество экстрагируют этанолом. ri р н Mt-e р 7. 23.9 г (0,1 моля) гидрохлорида карбонамида, полученного гидролизом 2«зонропил-5,5нзиметил-тиазопидИН ; |нкврбонитрила в присутствии хлористого водорода, подвергают дальнейшему гидролизу путем перегонки с водяным паром. После отгонки 6л дистиллята, остаток упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный гидрохлорйд иеницилламин-амида поглощают в 50 мл концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты и 1ОО мл воды и кипятят эту смесь & течение 4 час. После этого при пониженном давлении упаривают смесь досуха. Сх:таток кипятят в 10О мл ацетона, удаляют ацетон и затем кипятят в течение получаса с ЮОмл воды. После этого при пониженном давлении упаривают досуха, причем в осадок выпадает смесь из гидрохлоряда пеницилл амина и хлорида аммония. Эт смесь Обрабатывают 100 мл безводного этанола. Оставшийся при этом н астворенным хлорид аммония отфильтровывают. Фил трат доводят триэтиламином, растворенным в этаноле, до рН 5-6. Вскоре осаждается пеницилламин. йлход пеницилламина составил 13,0 г в пересчете на использованный гидрохлорид карбонамида. Пениципламин имеет т, пл 212 С. Пример 8. 2 13опропил-5,5-диметил-тиазолидин-4-карбонитрил , полученный из 787 г (5 молей) 2-«зопропил-5,5-диметнл-тиазолина- Ли 438 г (1О молей} цианистого водорода обычным способом, обрабатывают 2ООО мл метанола. Этот раствор смешивают с 15О мл концентрированной соляной кислоты и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Температура раствора, которая составляет вначале 15 С, повышается при этом за короткое примерно до 65 С, так что раствор время закипает. Хлористый водород подают в течение 2 час, после чего раствор оставляют стоять Б течение 5 час при перемешивании. Гидрохлорйд 2-изопропил 5,5-диметил-тиазолидин-4-карбонамид осаждается при этом в виде кристаллов, которые фильтруют и про . мывают ацетоном. Из маточного раствора после упаривания получают некоторое количе ство гидрохлорида карбонамида. Последний также промывают ацетоном. Общий выход гидрохлорида карбонак.ида составляет 1О35 ( 90% в пересчете на использованный тиазолии ). Гидрохлорид карбонамида имеет т. пл. 24О-242 С (разложение). 239 г (1 моль) из полученного гидрог-i 2 эопрога1л 5,5-диметил-тиазолидин 4-к бойамиаа обрабатвают смесью из 5ОО мл концентрированной соляной кислоты и 100О мя воды. Раствор в течение 4 час кипятят (примерно 1О5 С), затем охлаждают и )Т1ариваюТ при пониженном давлении досуха. Продукт содержит 214 г (89% от теоретического) гидрохлорида 2-изопропил-515 - диметил- тиазолидин - карбоновой кислоты в пересчете на использованный гидрохлорид карбонамида. И продукте при исследовании ИК-спектроскопией присутствие гидрохлорида карбонамида больше не обнаружено . Дальнейшая переработка в пеницилламин осуществляется обычным путем. Пример 9. Карбонитрил 2 «зопропил-5 ,5-диметил-тиазолидин-4-карбонитрила , полученный обычным путем из 787 г (5 молей) 2нязопропил-5,5-диметил-тиазоаина- Д и 438 г (Ю молей) дианис- , того , обрабатывают в 20ОО мл метанола . Этот раствор смешивают с 15Омл концентрированной соляной кислоты и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Температура раствора, которая вначале составляет 15 С, повышается при этом за короткое время примерно до 65 С, так что раствор закипает. Подачу хлористого водорода осуществляют в течение 2 час. После этого раствор оставляют стоять в течение 5 час при перемешивании. При этом происходит осаждение гидрохлорида 2-изопропил-5 .5-Диметил-тиазолидик-4-карбонамида в кристаллическом состоянии. Затем его фильтруют и промывают ацетоном. Из маточного раствора после упаривания получают еще некоторое количество гидрохлорида карбонамида. оспепня также промывают ацетоном. Общий выход гидрохлорида карбонамида Составляет 1035 г (QG% в пересчете ма использованный тиазопин). Пщрохлорид карбонамида имеет т. пл. 240-242 С (разложение). 214 г (0,9 моля) гидрохлорида 2-изопропил-5 .5-диметил-тиазолидин-4-карбонамида растворяют в смеси из 1ОО мл воды и ЗОО мл концентрированной хлористо- водородной кислоты и этот раствор в течение 4О час кипятят (1О5 С) с обратным холодильником. Раствор охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают. Из фильтрата после упаривания досуха при пониженном давлении получают остальное загрязненное количество продукта. Указаниые части объединяют и промывают ЗОО мл ацетона . Обесцвеченное вещество содержит помимо 45 г хлорида ак моння 201 г (93% от теоретического) гидрохлорида 2«аопро пил, 5« аиметил тиазолидин- -карбоновой кислоты в пересчете на использованный гидрохлорид карбон ида. Вещество имеет т, пл, 211-213 С (р азложение), Дальн шая переработка в пениииплакатн осуществляется о&1чным путем. П р. и м о р Ю. 2-йэопропйЛ-515-Ди метил тйазапидин-4-карббнитрил, подученмый путем йа 787 г (5 моЛбй) 2-«эопропил-3,5;-шгметил-тйаэойина Л и 438 г (10 молей) аиайис1ч 1го водорода, обрабатывают 2500 мл метанола. Растйор после добавления 150 мл кони€нтрировви- |ной хлористоводородной кислоп 1 обрабатым вают в течение трех дней газообразным хлористым водородом. Температуру в хояе первых 6 час поддерживают на уровне 5 С при охлаждении; в ходе дальнейшей реакции температуру устанавливаю 35-45 G, Осажденный гидрохлс ид тиазолидин- 4-карбсжамида отфильтровывают, фильтрат упа ривают досуха при пониженном давлении. СХгтаток промывают ЮОО мл ацетона. В целом получают 1063 г (89%) п дрохлорида 2 «зопропил-5,5-диметил-гиаэолвдяя-и4 карбонамнда в пересчете на ис- . пользованный тиазолин. Гидрохлорид карбонамида имеет т. пл. 240-242 С (разложение ). 239 г (1 моль) из полученного гидрохлорнда 2-ч1зопролилг-5,5 дяметил-тивзолидинН карбонамнда обраЗатывшот смесью аз 5ОО мл кониентрнроваиноб соляной кислоты а 1ООО мл , раствор в течение 4 час примерно при IDS С, за тем охлаждают и уваривают досуха при пониженном давлении. Продукт 214 ( 89%) гйдрохлоридв 2-иаопропил-5,5-дйметнл««тиазол|1Дин-4-карбон жой кислоты в пересчете на используемый г} дрохл(н)а карбонамида. В проаукте 8 результ-ате исследований ИК- спектроскопией присутствие гидрохлорида карбонамйда больше не I ,, . . . обнаружено, Дальнейшую переработку в пе- , нйййлламин осушвстэляют о&лчным офазом. Формула а а обр тени я 1. Способ получения пвю(а1{ллб№4мяа путем вааимодебствия альдегидов, раоветвлениых у Л -углвройиого атоме, о серой а аммйаком до тйазолшшк- Д , лв ревода тйаэолидин- А о помошью безводного iwaнйстого водороде в тйваояидин-й Карг ййГрил , гндрблнэе интркла 1 оояи чнаэоямдин-4-карбоново11 кислоты, М1ЭдеАеш смеси и отделения солей аммонив и ги олитического рвзложенив тиазод1йдин 4 -к бон(}вой кислоты с пооледукдаим Шйдвменйвм целевого продукта йэвесчным йнособом, о т л и ч а ю щ и и с f тем что, с аельк) увеличения выхода и чястоты ивлевого itpoдукта , тиазолйдинН врбояитрил гидролй- ауют при ©эдействнй мннерапыат кислот нри 0-80 С в соль TMiB wiffimH- i-ieapeoMH- ;да и затем при 8O-1SO Са соль тиазолидин цкарбоновой кислой. 2.Способ во п, 1, о т я в ч а ю и и с я тем, что в качестве минераль ной кислоты применяют 1сомцбнтрнрова нную соляную кислоту. 3.Способ по йп. 1 и 2. о т л и ч и - г ю ш и и с я тем, чт© ё качеств© минераль ной кислоты примеявют газообразный хло- i ристый водород в водном спирте. 4. Способ по ЯП. 1-3, отличают и и с я Тем, что в качестве минеральной кислоты применяются вода1ые раствоf j хЛоржстойоДородной кислоты с содержанием 10-15 бес.% хлористого водорода. Приоритеты по прнж1акам: ,. ОЗ.07.7О - гидролйа тиазолидин-4-карбшитрила проводят йрй . 11.05.71 - гвя -элвй Тиазолндин-4-карбамида проводят при 80-150°С. . Г :

Реферат

Формула