Новые трициклические соединени , их применение в медицине, способы их получени и содержащие их фармацевтические композиции - RU2001125923A
Код документа: RU2001125923A
Реферат
1. Соединение формулы (I)
его производные, его аналоги, его таутомерные формы, его стереоизомеры, его полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты,
где R1, R2, R3и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N представляет собой 5-6 членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил, или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
Y представляет собой, кислород или NR10, где R10 представляет собой водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкильные группы; R8 и R10 вместе образуют 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота;
n=1-4; m=0 или 1.
2. Соединение по п.1, в котором заместители на R1-R4 выбраны из галогена, гидрокси, нитро или незамещенных или замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, алкоксикарбонила, алкиламино, алкилтио, тиоалкильных групп, карбоновой кислоты или ее производных или сульфокислоты или ее производных.
3. Соединение по пп.1 и 2, в котором циклическая структура А представляет собой фенильное или пиридильное кольца.
4. Соединение по пп. с 1-3, в котором Ar представляет собой незамещенные или замещенные двухвалентные группы, такие как фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофурил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, инденил, дигидробензофурил, дигидробензопиранил или пиразолил.
5. Соединение по п.4, в котором заместители на группе, представленной как Ar выбраны из линейного или разветвленного необязательно галогенированного (C1-С6)алкила, необязательно галогенированного (C1-С3)алкокси, галогена, ацила, амино, ациламино, тио, карбоновой кислоты или сульфокислот или их производных.
6. Соединение по пп. с 1-5, в котором, когда m=0, Ar представляет собой двухвалентные бензофуранильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, индолильную, индолинильную, дигидробензофурильную или дигидробензопиранильную группы.
7. Соединение по пп. с 1-6, в котором когда m=1, Ar представляет собой двухвалентные группы, такие как фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, инденил, дигидробензофурил, бензопиранил, дигидробензопиранил или пиразолил группы.
8. Соединение по п.1, у которого фармацевтически приемлемая соль представляет собой Li, Na, К, Mg, лизиновую, аргининовую, гуанидиновую, диэтаноламиновую, холиновую, аммонийную, замещенные аммонийные соли или алюминиевые соли.
9. Соединение по п.1, которое выбрано из таких соединений как:
этил (E/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил (Е)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил (Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил (Е/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеноат;
этил (Е)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеыоат;
этил (Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеноат;
этил (E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил (Е)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил (Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
(±) метил 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+) метил 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-) метил 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±) метил 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(+) метил 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(-) метил 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(±) метил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+) метил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-) метил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±) этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-идроксипропаноат;
(+) этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(-) этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(±) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(+) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(-) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(±) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(+) этил 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(-) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил-2-гексилоксипропаноат;
(±) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(+) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(-) этил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(±) метил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(+) метил-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(-) метил 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропаноат;
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(± ) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[-4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилосипропановая кислота и ее соли;
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид и
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид.
10. Соединение по пп.1-9, которое выбрано из солей:
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропионовая кислота;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилокси-пропионовой кислоты;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(±) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидрокси-пропионовая кислота;
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(+) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидрокси-пропионовой кислоты,
Li, Na, К, Mg, лизина, аргинин, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенных солей аммония или солей алюминия
(-) 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидрокси-пропионовой кислоты.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I)
как оно определено в пп. с 1 по 10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксиципиент или сольват.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (1), как оно определено в пп. с 1 по 10, и ингибиторы HMG СоА редуктазы, фибраты, никотиновую кислоту, холестерамин, колестипол или пробукол или их комбинации, а также фармацевтически приемлемый носитель, эксиципиент или сольват.
13. Фармацевтическая композиция по пп.11 и 12, в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.
14. Фармацевтическая композиция по пп.11 и 12 для лечения или профилактики таких заболеваний, которые включают диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и других сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническую дистрофию, панкриатит, атеросклероз, ксантому или рак.
15. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патофизиологический механизм, включающий введение соединения формулы (I), как оно определено в пп. с 1 по 10 или фармацевтической композиции по п.11, пациенту, нуждающемуся в этом.
16. Способ лечения по п.15, отличающийся тем, что заболеванием является такое заболевание как диабет типа II, пониженная толерантность к глюкозе, дислипидемия, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные средства и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
17. Способ по п.15 для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, который включает введение агониста РРАРα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11, пациенту, нуждающемуся в этом.
18. Способ снижения в плазме крови содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестирина, LDL, VLDL, свободных жирных кислот, включающий введение соединения формулы (I), как оно определено в пп. с 1 по 10 или фармацевтической композиции по п.11, пациенту, нуждающемуся в этом.
19. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патофизиологический механизм, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.12.
20. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патофизиологический механизм, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено в пп. с 1 по 10 или фармацевтической композиции по п.11 и ингибиторов HMG СоА редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты, холестерамина, колестипола или пробукола или их комбинации в течение периода, при которых они действуют синергетически.
21. Способ по пп.19 и 20, отличающийся тем, что заболеваниями являются такие заболевания, которые включают диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и других сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
22. Способ по п.19 для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, агониста РРАРα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.12.
23. Способ по п.20 для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, агониста РРАРα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестерамином, колестиполом или пробуколом или их комбинации в течение периода, при котором они действуют синергетически.
24. Способ снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестирина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.12.
25. Способ снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестирина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот, который включает введение соединения формулы (I) по любому из пп. с 1 по 10 или фармацевтической композиции по п.11 в комбинации/сопровождении с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестерамином, колестиполом или пробуколом или их комбинации в течение периода, при котором они действуют синергетически, пациенту, нуждающемуся в этом.
26. Способ получения соединения формулы (III)
его производных, его аналогов, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов,
где R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
n=1-4;
m=0 или 1,
который включает:
а) взаимодействие соединения формулы (IIIa)
где все символы имеют значения, приведенные выше,
с соединением формулы (IIIb)
где R7 и R8 имеют значения, определенные выше, исключая атом водорода и R11 может быть (C1-C6) алкильной группой,
с получением соединения формулы (III), как оно определено выше, или
b) взаимодействие соединения формулы (IIIa)
где все символы имеют значения, определенные выше,
с реагентами Виттига, или
с) взаимодействие соединения формулы (IIIa)
где все символы имеют значения, определенные выше,
с соединением формулы (IIIc)
где R6 представляет собой атом водорода и R7 и R8определены выше,
с получением соединения формулы (III), или
d) взамодействие соединения формулы (IIIe)
где L1 является уходящей группой и все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (IIId)
где значения R7, R8 и Ar определены выше,
с получением соединения формулы (III), где все символы имеют значения, как определено выше, или
е) взаимодействие соединения общей формулы (IIIg)
где все символы имеют значения, определенные выше,
с соединением общей формулы (IIIf)
где все символы имеют определенные выше значения;
L1является уходящей группой,
с получением соединения формулы (III), определенного выше; или
f) взаимодействие соединения общей формулы (IIIh)
где все символы имеют значения, приведенные выше,
с соединением формулы (IIId)
где все символы имеют значения, приведенные выше,
с соединением формулы (III), определенным выше; или
g) взаимодействие соединения формулы (IIIi)
где все символы приведены выше, с соединением формулы (IIIj)
где R7=R8 и они имеют значения, как они определены выше, исключая водород,
с получением соединения формулы (III), и при желании превращение соединений формулы (III), полученных по любому из способов, описанных выше, в фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты.
27. Способ получения соединения формулы (I)
его производных, его аналогов, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов,
где R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
Y представляет собой, кислород;
n=1-4;
m=0 или 1,
включающий:
а) восстановление соединения формулы (III)
которое представляет собой соединение формулы (I),
где R5 и R6 представляют собой связь;
Y является атомом кислорода и все символы определены выше,
с получением соединения общей формулы (I), где R5 и R6 каждый представляет собой водород и все символы определены выше, или
b) взаимодействие соединения формулы (Ia)
где все символы определены выше;
R8 имеет значения, определенные выше;
L3 является уходящей группой,
со спиртом общей формулы (Ib)
где R7 представляет собой незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, ариоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп,
для получения соединения формулы (I), в которой все символы определены выше, или
с) взаимодействие соединения (IIIe)
где L1 является уходящей группой и все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (Ic)
где все символы имеют значения, как определено выше,
с получением соединения формулы (I), где все символы имеют значения, как определено выше, или
d) взаимодействие соединения общей формулы (IIIh)
где все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (Ic)
где все символы имеют значения, как определено выше,
с получением соединения формулы (I), определенным выше, или
е) взаимодействие соединения формулы (Id)
которое представляет собой соединение формулы (I),
где R7представляет собой атом водорода и где все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (Ie)
где R7 представляет собой незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильной группы;
Hal представляет собой атом галогена,
с получением соединения формулы (I) где все символы имеют значения, как определено выше, или
f) взаимодействие соединения формулы (IIIa)
где все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (IIIc)
где R6 представляет собой водород;
R7, R8 имеют значения, определенные выше,
с соединения формулы (I) где все символы имеют значения, как определено выше, или
g) взаимодействие соединения общей формулы (IIIg)
где все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением общей формулы (If)
где L1 представляет собой уходящую группу и все другие символы имеют значения, как определено выше,
с соединения формулы (I), где все символы имеют значения, как определено выше, или
h) превращение соединения формулы (Ig)
где все символы имеют значения, как определено выше,
в соединение формулы (I), где все символы имеют значения, как определено выше, или
i) взаимодействие соединения формулы (Ih)
где R8 имеет значения, определенные выше, исключая водород и все символы имеют значения, как определено выше,
с соединением формулы (Ib)
где R7 представляет собой незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкиламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильной группы,
с получением соединения формулы (I), где все символы имеют значения, как определено выше, и при желании превращение соединений формулы (I), полученных любым из описанных выше процессов, в фармацевтические приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты.
28. Способ получения соединения формулы (I)
его производных, его аналогов, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов,
где R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9 представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
Y представляет собой NR10, где R10 представляет собой водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкильные группы;
R8 и R10 вместе образуют 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота;
n=1-4;
m=0 или 1,
который включает взаимодействие соединения формулы (I), где все символы имеют значения, определенные выше, и Y представляет собой кислород с соответствующими аминами формулы NHR8R10, где R8 и R10 имеют значения, как они определены выше и при необходимости превращение соединений формулы (I), полученных выше, в фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
29. Соединение формулы (III)
его производных, его аналогов, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов,
где R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 образует связь вместе с R6;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
n=1-4;
m=0 или 1,
полученное согласно способу по пп.26.
30. Соединение формулы (I)
его производные, его аналоги, его таутомерные формы, его стереоизомеры, его полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты,
где R1, R2, R3и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
Y представляет собой, кислород;
n=1-4;
m=0 или 1,
полученное согласно способу по п.27.
31. Соединение формулы (I)
его производные, его аналоги, его таутомерные формы, его стереоизомеры, его полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты,
где R1, R2, R3и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсированное с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
X представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
Y представляет собой NR10, где R10представляет собой водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкильные группы;
R8 и R10 вместе образуют 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота;
n=1-4;
m=0 или 1, полученное согласно способу по п.28.
32. Промежуточное соединение формулы (If)
где Ar представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одинарную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп;
n=1-4;
m=0 или 1;
L1 является уходящей группой.
33. Способ получения соединения формулы (If), описанного в п.32, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы (Ic)
где R5, R6, R7, R8 и Ar определены в п.32,
с соединением формулы (Ii):
где L1 и L2 являются одинаковыми или разными и представляют собой уходящую группу или L2 может также представлять собой гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, которая в дальнейшем превращается в уходящую группу; n=1-4, или
b) взаимодействие соединения формулы (Ij)
где L1 представляет собой уходящую группу и все символы определены ранее,
с соединением формулы (IIIb)
где R11 является низшей алкильной группой;
R7 и R8 имеют значения, определенные в п.32, с получением соединения формулы (IIIf)
где все символы определены выше;
L1 является уходящей группой,
которое затем восстанавливают с получением соединения (If)
34. Промежуточное соединение формулы (Ig)
где R1, R2, R3 и R4 является одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкоксиалкил, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты или ее производных или сульфокислоты или ее производных;
кольцо А, сконденсировано с кольцом, содержащим Х и N, представляющим собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит одну или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9 представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонильные группы;
Ar представляет собой представляет собой незамещенную или замещенную двухвалентную одну иди конденсированную ароматическую или гетероциклическую группу;
R5 представляет собой атом водорода, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6образует связь вместе с R5;
R7 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильной группы;
n=1-4;
m=0 или 1.
35. Способ получения соединения формулы (Ig), определенного в п.34, где R5 и R6 представляет собой водород, который включает
а) взаимодействие соединения формулы (IIIa)
где все символы имеют значения, как определено в п.34,
с соединением формулы (Ik)
где R7 представляет собой незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, аридаминокарбонила, ацила, гетеропиклила, гетероарила или гетероаралкила;
Hal представляет собой атом галогена,
с получением соединения формулы (II)
все символы определены выше,
b) взаимодействие соединения формулы (II) со спиртом формулы R7OH, где R7 представляет собой незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, аридоксикарбонида, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацида, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкила с получением соединения формулы (Im)
где все символы имеют значения, как определено
с) взаимодействие соединения формулы (Im), полученного выше, где все символы имеют значения, как они определены выше, с триалкилсилилцианидом с получением соединения формулы (Ig), где все символы имеют значения, как они определены выше.
36. Промежуточное соединение формулы (Ih)
где R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или незамещенные или замещенные группы, выбранные из алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновая кислота или ее производные или сульфокислота или ее производные;
кольцо А, сконденсировано с кольцом, содержащим Х и N, представляет собой 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или атомов азота, которые необязательно замещены; кольцо А является насыщенным или содержит одну или более двойных связей или является ароматическим остатком;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9, где R9 представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил группы;
Ar представляет собой незамещенные или замещенные двухвалентные одну или сконденсированную с ароматической или гетероциклической группой;
R5 представляет собой атом водорода, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил или незамещенную или замещенную аралкильную группу или образует связь вместе с соседней группой R6;
R6 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил или незамещенный или замещенный аралкил или R6образует связь вместе с R5;
R8 представляет собой водород или незамещенные или замещенные группы выбранные из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклил, гетероарила или гетероаралкильной группы;
n=1-4;
m=0 или 1.
37. Способ получения соединения формулы (Ih), как оно определено в п.36, который включает
а) взаимодействие соединения формулы (IIIe)
где L1 является уходящей группой и все символы имеют значения, как они определены выше,
с соединением формулы (Io)
где R6 представляет собой водород и все символы имеют значения, как они определены выше,
с получением соединения формулы (In)
где все символы имеют значения, как они определены выше и
b) взаимодействие соединения формулы (In) полученного выше, с подходящим диазотирующим агентом.
38. Лекарственное средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину представляет собой основополагающий патофизиологический механизм, включающее эффективное количество соединения формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11.
39. Лекарственное средство согласно пункта 38, отличающийся тем, что заболевания представляют собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и других сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные средства и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
40. Лекарственное средство согласно п.38 для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, которое содержит эффективное количество агониста РРАРα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11.
41. Лекарственное средство для снижения в плазме крови содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот в плазме, включающее эффективное количество соединения формулы (I), по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11.
42. Лекарственное средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патофизиологический механизм, включающее фармацевтическую композицию по п.12.
43. Лекарственное средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патофизиологический механизм, включающее эффективное количество соединения формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 и ингибиторы HMG СоА редуктазы, фибраты, никотиновую кислоту, холестерамин, колестипол или пробукол или их комбинацию, в течение такого периода, чтобы действовать синергетически.
44. Лекарственное средство согласно пп.42 и 43, отличающееся тем, что заболевания представляют собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
45. Лекарственное средство согласно п.42 для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, которое содержит эффективное количество агониста PPAPα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.12.
46. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с синдромом X, который включает введение эффективного количества агониста РРАРα и/или РРАРγ формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 и ингибиторов HMG СоА редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты, холестерамина, колестипола или пробукола или их комбинации, в течение такого периода, чтобы действовать синергетически.
47. Лекарственное средство для снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот, включающее эффективное количество фармацевтической композиции по п.12.
48. Лекарственное средство для снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерола, LDL, VLDL и свободных жирных кислот в плазме, содержащее эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 в комбинации/сопровождении с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестерамином, колестиполом или пробуколом или их комбинацию, в течение такого периода, чтобы действовать синергетически, в отношении пациента, нуждающегося в этом.
49. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеролемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину, или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
50. Применение согласно п.49, отличающийся тем, что заболевания представляют собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
51. Применение соединения формулы (I) по пп. с 1 по 10 или фармацевтической композиции по п.11 для снижения в плазме крови содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
52. Применение соединения формулы (I) по п.12 для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
53. Применение соединения формулы (I) по пп. с 1-10 или фармацевтической композиции по п.11 и ингибиторов HMG СоА редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты, холестерамина, колестипола или пробукола или их комбинации, в течение такого периода, при котором они действуют синергетически, для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеролемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
54. Применение соединения формулы (I), по пп.52 и 53, отличающийся тем, что заболевания представляют собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и других сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
55. Применение соединения формулы (I) по п.12 для снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
56. Применение соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 в комбинации/сопровождении с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестерамином, колестиполом или пробуколом или их комбинации, в течение такого периода, при котором они действуют синергетически, вместе со снижением содержания в крови глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
57. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтическая композиция по п.11 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеролемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
58. Применение согласно п.57, отличающееся тем, что заболевание представляет собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
59. Применение соединения формулы (I) по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11, для получения лекарственного средства для снижения в плазме содержания глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
60. Применение соединения формулы (I) по п.12 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеролемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
61. Применение соединения формулы (I), по пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 и ингибиторов HMG СоА редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты, холестерамина, колестипола или пробукола или их комбинации, в течение такого периода, при котором они действуют синергетически, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипидемии, холестеролемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, толерантности к глюкозе, невосприимчивости к лептину, невосприимчивости к инсулину или заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину имеет основополагающий патологический механизм.
62. Применение соединения формулы (I) по пп.60 и 61, при котором заболевание представляет собой диабет типа II, пониженную толерантность к глюкозе, дислипидемию, расстройства, связанные с синдромом X, такие как гипертензия, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевание коронарных артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд определенных почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатию, нефропатию, расстройства, связанные с активацией эндотелиальных клеток, псориаз, поликистозный овариальный синдром (PCOS), слабоумие, воспалительные агенты и диабетические осложнения, остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, миотоническая дистрофия, панкриатит, атеросклероз, ксантома или рак.
63. Применение соединения формулы (I) по п.12 для получения лекарственного средства для снижения содержания в плазме глюкозы, триглицеридов, общего количества холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
64. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11 для получения лекарственного средства в комбинации/сопровождении с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестерамином, колестиполом или пробуколом или их комбинации, в течение такого периода, при котором они действуют синергетически вместе со снижением содержания в плазме глюкозы триглицеридов, общего холестерина, LDL, VLDL и свободных жирных кислот.
