Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей - SU1431679A3
Код документа: SU1431679A3
Описание
см
1I 431 6792
Изобретение относится к области по- том (30 мл) и сушат,получая 19,04 г лучения гетероциклических соединений, неочищенных кристаллов, Неочи1 енные 9 частности производных 1,3-оксазо- кристаллы подвергают перекристалли- лидин-2-она общей формулы 1 зации из воды (70 мл), получая
16,73 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%). Т.пл.
А VcH-.CHo-CH, (ШхЪ J7A-1764. (разлагается). W -.12,0 OY -- (концентрация 1,00, в метаноле), ИК - 3560. 3450,
О
г
|где R-C,,C9 прямой или разветвлен- ный алкил;
JO спектр, КВг, Од, см
2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, ,1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.
X
с водород , галоид, C,-aлкил или С,-С,-ал- коксил, . п - 4-6,,
или их кислотно-аддитивным солям, обладающг-гн свойствами селективных блокаторов глутаг-шновой кислоты.
Целью изобретения является создание ка основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример U (4S, 5R) 4-(2-Ме- тилпролил)-5-фенил-3-(3-пиперидино- пропи.п)1 53 Оксазолидин-2-он, фумара
Смесь (4S 5К)-4-(2-Метилпропил)- 5 фенил--1,3-оксазолйдин-2-она (10,97 г, 50 ммоль), гидрохлорида 1-(3-зи1Орпропил) пиперидина (12,38 г 62,5 ммоль)S безводного порошка карбоната калкя (17г28 г, 65.,2 ммоль) э безводного порошка карбоната калия (17,28 г., 125 ммоль) и 130 мл метил- Этилкетона.нагревают и кипятят с об- |ратным холодильником при перемешива- Иии в течение 24 ч„ После, завершения взаимодействия реакционную смесь о шаждают и нерастворивиееся вещество удаляют посредством фильтрации. Нерастворившееся вещество промьшают кетилэтилкетаном. Промьшочную жидкость и фильтрат объединяют и концен рируют при пони кенном давлении. Остаток растворяют в мл толуола. То- луольный раствор трижды промьтаают водой (70 мл) и толуол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл этанола,, после чего добавляют фумаровую кислоту (5,80 г, 50 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают чтобы растворить фумаровую кислоту. Раствору дают отсто яться в течение ночи при комнатной температуре. ВьшавЕГие в осадок кристаллы собирают, посредством фильтра- 1Ши, трз-ккды промывают этиловым спирJ7A-1764 . (разлагается). W -.12,0 (концентрация 1,00, в метаноле), ИК - 3560. 3450,
0
0
JO спектр, КВг, Од, см
2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, ,1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.
П р и м е р 2. По методике при5 мера 1 ,получаьэт вещества, приведенные в табл.2.
Примерз, (4S, 5R)-4-(2-Me- тилпропил)5-фенил-3(3-пиперидинопро- пил)-1эЗ-оксазолидин-2-он, метансуль- фона.
Смесь (4S, 5К)-4-(2-метилпропил)- 5-фенил-1,3-оксазолкдин-2-рна (10,97 г 50 ммоль), хлоргидрата 3-пиперидино5 пропил-п-толуолсульфоната (25,04 г, 75 ммоль), порошкообразного безводнот го карбоната калия (20,73 г, 150 ммоль) и метилзтилкетона (200 мл) перемептвают и кипятят 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимую часть отфильтровьтают. Для удаления растворителя фильтра испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (200 мл). После трехкратного промьюания 2н. НС1 (100 мл) раствор смешивают с 2а. NaOH (100 мл), после чего 30 мин перемешивают . Органический слой отделяют и промывают насьш1ениьш раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель испаряют. К раствору добавляют ме- тансульфоновую кислоту (4,8 г, 50- ммоль) , после чего перемешивают при комнатной температуре. Получен5 кый осадок собирают фильтрованием, промывают раствором этанола с этил- ацетатом (1;20,217 мл), затем этил- ацетатом (17 мл) и высушивают с получением указанного соединения (16,83 г) в виде бесцветньк кристаллов (выход 76%), Т.пл, 129-13 °С.
Исследование фармакологической активности соединения общей формулы .
Эффективность соединения общей формулы I определяют по блокирующему . действию в отношении глутаминовой Кислоты, по релаксирующему действию на ммчцы спинного мозга (понижение
5
0
0
5
ригидности и высвобождающее действие на образцах анемичной децеребрацион- ной ригидности) и по уровням токсичности . Для сравнения используют следующие соединения
Гидрохлорид толуперизона.
Гидрохлорид (4RS, 58К)-4-метил-5- фенил-3-(2-пиперидиноэтил)-1,3-окса- ЗОЛИДИН-2-ОН,
(4RS, 5К8)-4-Метил-5-фенил-3-(2- пиперидиноэтил)-,3-оксазолидин-2-он, гидрохлорид.
(4RS, 58К)-4-Метил-5-фенил-3-(3- пирролидиноэтил)-1,3-ок сазолидин-2-он гидрохлррид.
Гидрохлорид (4RS, 5Н8)-А-метил-5- фенил-3-(2-пирролидиноэтил)-1,3-окса- ЗОЛИДИН-2-ОН.
Толупериэон 274-диметил-З-пипе- ридинпропиофенолхлоргидрат
йНз-{о)- -сн-сн2-мГЛ-Нсе о снз
Опыт 1.
Действие на. aнeмичнy o децеребра- ционнук ригидность.
Образец анемичной децеребрационной ригидности приготовляют в соответствии с методикой Фукуды и coTpj а именно 35 самок крыс Вистара (вес тела от 270 до 350 г) держат на спине и под эфирным наркозом разрезают им шеи. После того, как трахеи ,и общие сонные артерии открываются, в трахеи вставляют канюли, а затем на билатре- альные общие сонные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают . После этого обнажают затылочную кость, сквозь которую просверли вают круглое отверстие чтобы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает -выходить из анестезированного состояния, ее- передние конечности становятся ригидными. Измерения проводят посредством записи злектромиографического (ЭМГ) отклика от мышцы передней конечности (М.triceps I orachii) крысы в ригид- ном состоянии. Импульсы ИМГ преобразуют в интегрированные за каждые 10 с величины и записывают на самописце в виде гистограммы.
Влияние каждого испытуемого ве- щества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту ступень вычисляют сначала с помощью определени
-
площади части с уменьшенным импульсом ЭМГ на гистограмме по истечении 10 мин после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доз& 3 мг/кг) через бедренную вену и затем по следующему уравнению:
Степень подавления (О) 100 а/А, где а - уменьшенная площадь импульса ЭМГ в результате введения испытуемого соединения;
А - площадь импульса ЭМГ, когда не вводят никакого испытуемого соединения (контроль).
Результаты представлены ниже Степень подавления,%, для соединений по примерам:
112,0
219,8
318,0
421,2
537,7
614,9
764,8
35 50
30
40
8
8
10
14
17
25
27
29
Срав нительные соединения
1
2
3
4
5
12,0 12,0 18,7
10,2
93,0
10,9
8.4
9,9
4,8 3,6
2,2 1,0 3,0
Опыт 2.
Блокирующее действие в отношении глутаминовой кислоты в нейромышечных соединениях рака.
Следуют методу, описанному Ишидой и сотр. и Шинозаки с сотр. т.е. в качестве материалов для этого опыта используют обнаженную мышцу первых ходильных ног рака. Нейромьшзечный образец выдерживают в бане, с помощью которой физиологический раствор, / ммоль: NaCl 195; CaClj 18; KCl 6,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5) 10, глюкоза 11 - для использования в опыте с раком подвергают перфузии при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. В центральную
U3
часть мыиечного волокна вставляют стеклянные микроэлектроды, каждый из которых заполнен 3 М раствором хлористого калия, для того, чтобы записывать внутриклаточные изменения потенциала мембраны ыьшечной клетки,
Блокирукядее действие каждого испытуемого вещестза в отношении глута- шновой кислоты оценивают как степень подавления деполяризации, которая вы- аьшается применением ванны из ы. -глу- таикновой кислоты (моль/л Ю ) при пятиминутной предварительной обработке
раствором ксиыгуемого соединения, Результаты представлены в табл,1, Опыт 3, Острая токсичность, используя 10 сам цов мыши otoL N в соответствии с методом вверх и вниз определяют уровень острой токсичности каждого кспытуемого соединения . Некоторые из них растворяют в физиологическом солебом растворе и вводят через хвостовую вену. Результаты представлены ниже. Дозы, вызывающие 50% смертности при внутривенном введении, LDjg (мг/кг) в,в., для соединений tic примерам:
1 29,7
2J8,8
355,5
569sO 730,4
ОЗА, 6
1375,1
53-,2 40,1 34,9 39,8 66,1 53,6
рмула изобретения
Способ получения производных IjS- оксазолидин-2-она общей формулы I
Оу -СН2- CH2--N(CH2)n О
где R-Cj-Cg-прямой или разветвленный алкил;
X - водород, галовд, С,-С -алкил или С -С -алкоксил;
п 4-6,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединения общей формулы II
R
где R и X имеют указанные значения-, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Z - CHj-CH.
где Z - атом галоида, тозилокси или мезилоксигруппа;
п имеет указанные значения, в присутствии карбоната калия или натрия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Реферат
Изобретение касается производ- ньк 1,3-оксазолидин-2-она, в частности получения сс5единений общей форлы 0-С(0)-К- (CH2) ( --LR - где R - С т, -Cg-H- или из-о-алкил; X - Н, атом галоида, С -С -алкил или С -С -алкоксил; п 4-6, или их кис-- лотно-адцитивных солей, являющихся селективными блокаторами глутамино- вой кислоты. Цель - создание новых активньпс веществ указанного класса, Их синтез ведут из незамещенного по N - 1,3-оксазолидинона-2, который обрабатывают соединением ф-лы Z-(CH,,), -N где п имеет указанные значения Z - галоид то- зилэкси- или мезилоксигруппа, в присутствии или . Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно- аддитивной соли. Новые вещества оказывают действие на анемичную децег ребрационную регидность со степенью подавления 10-93%, а также блокирующее действие в отношении глутамино- вой кислоты в нейромышечных соединениях рака со степенью подавления 53- 92%. Токсичность LDjp 18,8 - 75,1 мг/кго 2 табл. (У) 4; со (3
Формула
