Способ получения оксипроизводных 4,6-диаминo-1,2-дигидро-1,3,5-триазина - SU368752A3

1

Изобретение относится к получению новых производных 1,3,5-триазина, обладак щих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогами.

Известен способ получения оксипроизводных 4,6-диамино-1,2-дигидро-1,3,5-тр-иазина общей формулы

NH, Г 11

уНгСО-Их К HjC СН,

где Y - водород, алкил, галоид- или карбалкокснзаМещениые фенил, нафтил, антрацил, фенантрил, пиренил, хинолил, или его солей при взаимодействии 4,6-диамино-1,2-дигидро-2, 2-/чиметил-1-окси-1,3,5-триазина с соединением общей формулы YCH2Z, где Y имеет вышеуказанные значения, Z - хлор, бром, йод, в среде инертного растворителя или разбавителя с выделением продуктов известным способом.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения оксипроизводных 4,6-диами|НО-1,2-дигидро-1,3,5-триазина общей формулы

НгК N NH

VY

Ej R(,

фенил или циклогексил, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами хлора; двухвалентная группа, содержащая 2-6 атомов углерода;

водород, метил, этил,

тся в том, что 4,6-диамино-1,2-дигилриаз11н общей формулы

R.,N N NH

Г г

Y-Nx.N R R

где Rs и Ri имеют выщеуказанные значения; Y - оксигруппа или ее реакционноспособное производное, .например группа -ОМ, где М - ион натрия, калия, лития, или сульфокислотное производное, обрабатывают соединением общей формулы RiRgZ, где Ri и R2 имеют выщеуказанные значения, Z - хлор, бром, йод, в среде разбавителя или раствори3

теля, такого, как диметилсульфоксид, днметилформамид , этанол, в присутств.ии канденсирующего агента с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли, отдельных таутомеров, изомеров , онтических антинодов или их смеси. Эти соединения могут быть представлены следующими формулами:

Н

,

HoN N NH

™ N NH

YT

Y Y

.,R20-N.,.

или

X

Къ .

Т{, Rb

Патентуемые соединения удобнее получать не в виде свободных оснований, которые недостаточно стабильны нри хранении, а в виде кислых солей с различными кислотами, нричем при синтезе фармацевтических препаратов иадо выбирать кислоты с ннзкой токсичиостыо , напр.имер соляную и бромистоводородную .

добавляют 3,0 г 3-(3,4-дихлорфенил)-пропилбромида . Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и осторожно нагревают до получения прозрачного раствора , который после фильтрования упаривают досуха в вакууме. Остаток суспендируют в ацетоне, фильтруют, осадок на фильтре промывают небольшим количеством свежего ацетона и сушат до постоянного веса. Получают 3,2 г твердого белого вещества, т. пл. 190- 193°С, которое промывают -водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 1,7 г гидробромида 4,6-диами«о-1,2-дигидро-2,2-ди4

Кроме того, могут быть использованы соли других кислот, выбор которых зависит от токсичности, вкуса формы (таблетки, гранулы , норощки), скорости выведения из организма и введения в организм препдрата, например , они могут быть приготовлены в виде пикратов, сахаратов, ацетатов, кислых малеинатов , кислых фталатов, сукцинатов, фосфатов , ге-нитробензоатов, стеаратов, памоатов,

циклогексилсульфаматов, цитратов, тартратов, глюконатов, солей миндальной и N-ацетиламиноуксусной кислоты.

Стабильные соли образуются обычно при экв-имолярном соотнощении между триазином

и монооснований кислотой. В случае полиосновных кислот требуется избыток триазина. Пример 1. Раствор 1,93 г 4,6-диамино-1,2дигидро-2 ,2-диметил- Ьокси-1, 3,5-триазин-гидрохлорида в 25 мл метанола обрабатывают

раствором 0,7 г гидроокиси калия в 15 мл метанола, кипятят 20 мин с обратным холодильником , удаляют растворитель в вакууме, суспендируют остаток в диметилформамиде и

метил-1 - З - (3,4-дИХлорфенилпропилокси)1 ,3,б-триази.на, т. пл. 203°С.

Пример 2. 7-(Циклогексил)-гексан-1-ол обрабатывают смесью 48%-ной бромистоводородной кислоты и серной кислоты (28:3 по объему), кннятят 6 час с обратным холодильником , охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт пормывают последовательно водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния, профильтрованный раствор упаривают досуха и перегоняют маелянистый остаток в вакууме (1 мм). Фракция с т. кип. 112-114°С представляет собой 6-(ц 1клогекс11л)-гексилбром1 д; 1,48-10. 7,5 г полученного бромида обрабатывают основанием, выделенным из гидрохлорнда 4,6-днампно-1,2-дигидро - 2,2-диметил-1 - окси1 ,3,5-триазина (5,8 г) под действием 2,1 г гидроокиси калия, как в примере 1. Получают 5,0 г гидробромида 4,6-диамино-1,2-дпгидро2 ,2-диметил-1- 6-(циклогексил) - гексилокси 1 ,3,5-триазина, т. нл. 203°С. Примеры 3-29. Аналогично примеру 2 получают соединения, перечисленные в таблице . Пример 30. 1 г 4,6-диамино-1,2-дигидро2 ,2 - диметил - 1 - 3-(3,4-дихлорфенилпропилокси )-1,3,5-триазина нагревают 5 мин на паровой бане с 10 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида, избыток уксусного ангидрида удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, к раствору прибавляют петролейный эфир (т. кип. 40-60°С) до помутнения и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Кристаллический осадок отделяют и получают 0,5 г диацетильного производного , т. пл. 125°С. Т. пл. не изменяется после перекристаллизации из смеси этилацетат - и петролейный эфир (т. кип. 40-60°С). 1 г 4,5-диамино - 1,2-дигидродиметпл-1- 3 (3,4-дихлорфенилпропилокси - 1,3,5-триазина, 5 мл триэтиламина и 10 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида перемешивают 70 час при комнатной температуре, выливают в лед, перемешивают 1 час .и экстрагируют этилацетатом . Органический слой тш.ательно промы:вают водой, сушат над безводным сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролей«ым эфиром (т. кип. 40-60°С). Выход тетраацетильного продукта 0,4 г. Т. пл. 84°С. После второй перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир т. нл. 85°С. 2 г 4,6-диамино-1,2-диметил-1 - 3-(3,4-дихлорф:нилпропилокси )-1,3,5-триазнна и 10 г ашпдрпда бензойной кислоты нагревают 30 на паровой бане, охлаждают, обрабатывают диэтпловым эфиром, белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дпэтиловым эфиром п cynjaT до постоянного веса. Т. пл. дибензампда 128- 130°С. Предмет изобретения Способ получения оксипроизводных 4,б-диамино-1 ,2-дип1Дро-1,3,5-триазина общей формулы N NH2 Г 1| R, где RI - фенил или циклогексил, которые могут быть замен1ены одним или нескольким атомами хлора; R2 - двухвалентная группа, содержанитя 2-б атомов углерода; Ra п R.) - водород, метил, этил, отличающийся тем, что 4,б-диам П 0-1,2-д11гпдро-1 ,3,5-триазпп обш,ей формулы , Y-N.N где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения; Y - оксигрунпа или ее реакционноспособное производное, например группа -ОМ, в которой М - ион лития, натрия, калия, или сульфокислотное производное, обрабатывают соединением общей формулы RiRoZ, где Z - хлор, бром, йод; RI и RO имеют вышеуказанные значения, с последуюи;им выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли, смеси изомеров или рацематов илн в виде их отдельных нредставителей , или в виде К-ацпльных ироизвод1п 1Х.