Энантиоселективный способ получения производных хинолина - RU2007102228A

Реферат

1. Способ получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов, включающий взаимодействие 5-(α -галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-(оксизамещенного)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем хиральный агент характеризуется формулой I или II

где

М означает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni,

L означает С₆-С₂₄арил или С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток, в любом случае необязательно связанный с полимером,

Х означает водород или галоген,

R¹ означает C₁-С₁₀алифатический, С₃-С₁₀циклоалифатический, С₃-С₁₀циклоалифатический(С₁-С₁₀)алифатический, С₆ -С₂₄арил или С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток или 4-12-членную гетероциклическую группу, которая в каждом случае необязательно связана с полимером, а

R² и R³ означают фенил,

или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексан или циклопентан.

2. Способ по п.1, в котором хиральный агент характеризуется формулой I или II, где М означает рутений,

L означает изопропилметилбензол, бензол, гексаметилбензол или мезитилен,

Х означает водород или галоген,

R¹ означает фенил, 2-, или 3-, или 4-пиридил, 4'-хлор-4-феноксифенил, 4-феноксифенил, 5-диметиламино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4-нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-, 3- или 4-гидроксифенил, толил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, моно-, ди- или трис-трифторметилфенил, хризенил, периленил или пиранил, и

R² и R³ оба означают фенил.

3. Способ по п.1, в котором хиральный агент означает агент на основе рутения, а восстанавливающий агент выбирают из группы, включающей 2-пропанол, 3-пентанол и муравьиную кислоту.

4. Способ по п.1, в котором хиральный агент означает RuCl[(1S,2S)-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен).

5. Способ по п.1, в котором температуру поддерживают в интервале от -10 до 80°С, предпочтительно от 0 до 50°С.

6. Способ по п.1, в котором 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он означает 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он.

7. Способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, который включает следующие стадии:

(1) взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем хиральный агент характеризуется формулой I или II, как определено выше,

(2) обработка 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она основанием в присутствии растворителя с образованием 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III

где R означает защитную группу,

(3) взаимодействие 8-замещенного окси-5-оксиранил-(1Н)-((R)-хинолин-2-она формулы III, где R имеет значение, как определено выше, с 2-амино-(5-6-диэтил)инданом с образованием реакционной смеси, содержащей соединения формул IV, V и VI

где R означает защитную группу,

(4) обработка реакционной смеси, полученной на стадии (3), кислотой в присутствии растворителя с образованием соответствующей соли,

(5) выделение и кристаллизация соли формулы VII

где R означает защитную группу, а А^- означает анион,

(6) удаление защитной группы в составе соли формулы VII в присутствии растворителя с образованием соли формулы VIII

где А^-означает анион, и

(7) обработка соли формулы VIII кислотой в присутствии растворителя с образованием соли 5-[(R)-2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы IX

где Х^-означает анион.

8. Способ по п.7, в котором в качестве восстанавливающего агента используют муравьиную кислоту.

9. Способ по п.7, в котором основанием, использованным на стадии (2), является этоксид, гидроксид натрия, фосфат калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия или их смеси.

10. Способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, который включает следующие стадии:

(a) взаимодействие

(1) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(2) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с образованием 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она, и обработка in-situ 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, или

(3) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она,

(b) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (а), с соединением формулы R-Q в присутствии основания и растворителя с образованием 5-ацетил-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу, a Q означает уходящую группу,

(c) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с образованием 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она,

(d) взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем указанный хиральный агент характеризуется формулами I или II, как определено выше,

(e) обработка 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она основанием в присутствии растворителя с образованием 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III

где R означает защитную группу,

(f) взаимодействие 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III, где R имеет значение, как определено выше, с 2-амино-(5,6-диэтил)инданом с образованием реакционной смеси, содержащей соединения формул IV, V и VI

где R означает защитную группу,

(g) обработка реакционной смеси, полученной на стадии (f), кислотой в присутствии растворителя с образованием соответствующей соли,

(h) выделение и кристаллизация соли формулы VII

где R означает защитную группу, а А^- означает анион,

(i) удаление защитной группы в составе соли формулы VII в присутствии растворителя с образованием соли формулы VIII

где А^- означает анион, и

(j) обработка соли формулы VIII кислотой в присутствии растворителя с образованием соли 5-[(R)-2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы IX

где X^- означает анион.