Нуклеозидные ингибиторы i обратной транскриптазы,предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных вич - RU2005132632A
Код документа: RU2005132632A
Реферат
1. Соединение формулы I
где X1 выбирают из группы, включающей R5О, R5S(O)n, R5CH2, R5СН2О, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 и NR5R6;
X2 выбирают из группы, включающей орто-фенилен, 1,2-циклогексенилен, О, S, и NR7;
R1 и R2
(i), каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3 -С8циклоалкил, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано группы, или
(ii) вместе образуют -СН=СН-СН=СН-, или
(iii) вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероароматическое или гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей О, S и NH;
R3 и R4, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано;
R5 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пирролил, где указанный фенил, указанный нафтил, указанный пиридинил, указанный пиримидинил, указанный пиразинил и указанный пирролил необязательно включают от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, ацил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, нитро и циано;
R6 означает водород, C1-С6алкил или ацил;
R7 означает водород или C1-С6алкил, необязательно включающий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, тиол, алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил;
n равно целому числу от 0 до 2,
и их гидраты, сольваты, клатраты и кислотно-аддитивные соли, при условии, что если Х2 означает орто-фенилен, то R5 не означает незамещенный фенил.
2. Соединение по п.1, где Х1 означает OR5 или SR5, R3 означает водород или фтор, R4 выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор и метил, R5 означает необязательно замещенный фенил.
3. Соединение по п.2, где R1 означает метил, этил, трифторметил или галоген.
4. Соединение по п.3, где R5 означает монозамещенный фенил.
5. Соединение по п.3, где R5 означает 2,5-дизамещенный фенил.
6. Соединение по п.3, где R5 означает 3,5-дизамещенный фенил.
7. Соединение по п.3, где R5 означает 2,4-дизамещенный фенил.
8. Соединение по п.3, где R5 означает 2,6-дизамещенный фенил.
9. Соединение по п.1, где Х1 означает OR5 или SR5, R1 и R2 независимо означают водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано, R3 означает водород или фтор.
10. Соединение по п.9, где Х1 означает OR5, R1 означает метил, этил, трифторметил или галоген, R2 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил и этил, R3 означает водород или фтор, R5 означает необязательно замещенный фенил, а n равно целому числу от 0 до 2.
11. Соединение по п.10, где R5 означает монозамещенный фенил.
12. Соединение по п.11, где R5 означает монозамещенный фенил, а заместители выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио и C1-С6галогеналкокси.
13. Соединение по п.10, где R5 означает 2, 5-дизамещенный фенил.
14. Соединение по п.13, где R5 означает 2,5-дизамещенный фенил, а заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1 -С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио и C1-С6галогеналкокси.
15. Соединение по п.10, где R5 означает 3,5-дизамещенный фенил.
16. Соединение по п.15, где R5 означает 3,5-дизамещенный фенил, а заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио и C1 -С6галогеналкокси.
17. Соединение по п.10, где R5 означает 2,4-дизамещенный фенил.
18. Соединение по п.17, где R5 означает 2, 4-дизамещенный фенил, а заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6 алкокси, C1-С6алкилтио и C1-С6галогеналкокси.
19. Соединение по п.10, где R5 означает 2,6-дизамещенный фенил.
20. Соединение по п.19, где R5 означает 2,6-дизамещенный фенил, а заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио и C1-С6галогеналкокси.
21. Соединение по п.1, где Х1 означает OR5 или SR5, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор и метил, а R5 означает необязательно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пирролил.
22. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила, дигидропирана, дигидрофурана или фурана.
23. Соединение по п.22, где Х1 означает OR5 или SR5, R3 означает водород, R4 означает водород или фтор, R5 означает необязательно замещенный фенил.
24. Применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ или для профилактики инфекции ВИЧ, или лечения СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса
где Х1 выбирают из группы, включающей R5О, R5S(O)n, R5CH2, R5СН2O, R5CH2 S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 и NR5R6;
X2 выбирают из группы, включающей орто-фенилен, 1, 2-циклогексенилен, О, S, и NR7;
R1 и R2
(i), каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6 алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано, или
(ii) вместе образуют -СН=СН-СН=СН-, или
(iii) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероароматическое или гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей О, S и NH;
R3 и R4, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1 -С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано;
R5 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пирролил, где указанный фенил, указанный нафтил, указанный пиридинил, указанный пиримидинил, указанный пиразинил и указанный пирролил необязательно включают от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, ацил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, нитро и циано;
R6 означает водород, C1-С6алкил или ацил;
R7 означает водород или C1-С6алкил, необязательно включающий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, тиол, алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламино;
n равно целому числу от 0 до 2, и
и его гидратов, сольватов, клатратов и кислотно-аддитивных солей.
25. Применение по п.24, в котором Х1 означает OR5, R1 означает метил, этил, трифторметил или галоген, R2 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил и этил, R3 означает водород или фтор, R5 означает необязательно замещенный фенил.
26. Применение по п.24, которое, кроме того, включает совместное введение по крайней мере одного соединения, выбранного из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы CCR5 и ингибиторы вирусного слияния.
27. Применение по п.26, в котором ингибитор обратной транскриптазы выбирают из группы, включающей зидовудин, ламивудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, рескриптор, сустива, вирамун, эфавиренц, невирапин и делавирдин и/или ингибитор протеазы выбирают из группы, включающей саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир и лопинавир.
28. Применение по п.25 для ингибирования обратной транскриптазы ретровирусов, включающий введение соединения.
29. Применение по п.28, в котором организм хозяина инфицирован штаммом ВИЧ, который экспрессирует обратную транскриптазу, содержащую по крайней мере одну мутацию по сравнению с вирусом дикого типа.
30. Применение по п.24, в котором упомянутый штамм ВИЧ проявляет пониженную чувствительность к эфавиренцу, невирапину или делавирдину.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I
где Х1 выбирают из группы, включающей R5О, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 и NR5R6;
X2 выбирают из группы, включающей орто-фенилен, 1,2-циклогексенилен, О, S, и NR7;
R1 и R2
(i), каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1 -С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано, или
(ii) вместе образуют -СН=СН-СН=СН-, или
(iii) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероароматическое или гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей О, S и NH;
R3 и R4, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, нитро и циано;
R5 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пирролил, где указанный фенил, указанный нафтил, указанный пиридинил, указанный пиримидинил, указанный пиразинил и указанный пирролил включают от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, C1-С6галогеналкокси, C1-С6 галогеналкилтио, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоацил, ацил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, нитро и циано;
R6 означает водород, C1-С6алкил или ацил;
R7 означает водород или C1-С6алкил, необязательно включающий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, тиол, алкилтио, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламино; и
n равно целому числу от 0 до 2, и
и его гидратов, сольватов, клатратов и кислотно-аддитивных солей, при условии, что если Х2 означает орто-фенилен, то R5 не означает незамещенный фенил, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем упомянутое эффективное количество является достаточным для лечения заболеваний, опосредованных ВИЧ, включающего схему введения однократной или многократной доз, посредством ингибирования ВИЧ.
32. Способ получения гетероцикла формулы I, где Х1 означает OR5 или OCH2R5, и R5 означает необязательно замещенный арильный или гетероарильный остаток, Х2 означает О, S, или NR7, a R1-R4 и R7 имеют значения, указанные выше
причем способ включает следующие стадии:
(i) (a) конденсация арильного соединения формулы IIa, где Х4 означает водород, алкоксикарбонил или CN, с (А) арилбороновой кислотой или арилгалогенидом, или (В) с аралкилгалогенидом с получением простого эфира формулы IIb и, если Х4 означает водород,
(б) (А) бромирование метильной группы с использованием N-бромсукцинимида и (В) замещение бромида (X4 означает Br) в присутствии цианида натрия с получением соответствующего нитрила (X4 означает CN) и, необязательно, (С) гидролиз нитрила до алкоксикарбонила (X4 означает CO2алкил) или гидрохлорида O-алкилимидата (X4 означает C(=NH2+)OR Cl-),
(ii) (A) обработка соединения формулы IIb (X4 означает алкоксикарбонил) последовательно гидразингидратом с образованием ацилгидразида (IIb, Х4 означает CONHNH2) и (а) фосгеном или эквивалентом фосгена с получением оксадиазолона формулы I, где Х4 означает О, или (б) последовательно алкилизоцианатом (R7NCO) с получением диацилгидразона (IIb, Х4 означает C(=O)NHNHC(=O)NHR7), и основанием с получением триазолона I (X2 означает NR7), или
(В) обработка нитрила формулы IIb (X означает CN) последовательно (а) кислотой и спиртом с получением гидрохлорида O-алкилимидата (X4 означает C(=NH2+)OR Cl-), (б) O-метилтиокарбазином (NH2NHC(=S)OMe) с получением соединения IIb, где
Х4 означает метокситиадиазолин, соответствующий формуле (III), и (в) водным раствором кислоты с образованием соединения тиадиазолона формулы I, где Х2 означает S.
33. Способ по п.32, в котором упомянутый простой эфир образуется при конденсации арилбороновой кислоты и соединения IIa в присутствии соли меди (II).
34. Способ по п.32, в котором упомянутый простой эфир образуется при конденсации арилгалогенида и соединения IIa в присутствии соли меди (I).
35. Способ по п.32, в котором упомянутый простой эфир образуется при конденсации аралкилгалогенида, арилгалогенида или гетероарилгалогенида, где упомянутый арилгалогенид замещен электронодонорными группами, а упомянутый гетероарилгалогенид необязательно замещен элетроноакцепторными группами, и соединения IIa, при этом упомянутую конденсацию проводят в присутствии основания в качестве катализатора.
36. Способ по п.32, в котором X1 означает OCH2R5, а упомянутый простой эфир образуется при конденсации спирта и соединения IIa, причем упомянутую конденсацию проводят в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарил- или триалкилфосфина в качестве катализатора.
38. Способ по п.32, в котором упомянутый оксадиазолон получают при циклизации ацилгидразида с фосгеном.
39. Способ по п.32, в котором упомянутый оксадиазолон получают при циклизации ацилгидразида с карбонилдиимидазолом.
40. Способ по п.32, в котором упомянутый триазолон получают последовательной обработкой метилизоцианатом или этилизоцианатом и гидроксидом натрия, растворенным в метаноле.
41. Способ по п.32, в котором упомянутый тиадиазолон получают последовательной обработкой O-метиловым эфиром гидрозинкарботиокислоты и водной кислотой.
42. Соединение по любому из пп.1-23 для использования в качестве лекарственного средства.
