Трехъядерные соединения и их применение в медицине - RU2017131875A
Код документа: RU2017131875A
Формула
1. Соединение, имеющее Формулу (I), или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство,
где
X является N, СН или
;
кольцо D является пятичленным гетероароматическим кольцом или пятичленным гетероциклом;
L является связью, -(CR3R4)f-, -(CR3R4)f-O-, -(CR3R4)f-NH-или -(CR3R4)f-S(=O)t-;
R является конденсированным трициклилом или конденсированным гетеротрициклилом, где R опционально замещается одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8;
каждый R1 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, алкил, галоалкил, галоалкокси, циклоалкил, гетероциклил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкокси, арил или гетероарил;
R2 представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, алкил, галоалкил, галоалкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, гидроксиалкил, гетероциклил, алкиламино или алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-4 алкил, F, Cl, Br, I или С1-4 галоалкил;
каждый R8 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, нитро, амино, аминоалкил, алкиламино, алкил, гидроксиалкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, алкенил, алкинил, арил, галогензамещенный арил, арилалкил, оксо(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -О-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, циано, гетероциклил или гетероарил; или два R8, вместе с тем же атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют циклоалкил или гетероциклил; или два R8, вместе со смежными атомами С, к которым они крепятся, независимо и опционально формируют циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; где R8 независимо и опционально замещается одним или несколькими R19;
каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий, алкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил;
каждый R16 независимо представляет собой Н, дейтерий, гидрокси, амино, алкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или -NR17R18;
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой Н, дейтерий, алкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил; или R17 и R18, вместе с атомом N, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют гетероциклил или гетероарил;
каждый L1 независимо является связью, -С(=O)-, C1-6алкилен, С2-6 алкенилен или С2-6 алкинилен;
каждый L2 независимо является С1-6 алкилен, С2-6 алкенилен или С2-6 алкинилен;
каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен;
n является 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый f независимо является 0,1 или 2;
каждый t независимо является 0,1, или 2;
где каждый упомянутый гидрокси, амино, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галоалкил, алкиламино, алкокси, алкоксиалкил, циклоалкилокси, галоалкокси, гетероциклил, арил, гетероарил, галогензамещенный арил, арилалкил, С1-4 галоалкил, С1-6 алкилен, С2-6 алкенилен, С2-6 алкинилен и С1-4 алкилен из R1, R2, R3, R4, R8, R15, R16, R17, R18, L1, L2 и L3независимо и опционально замещается одним или несколькими R9; и
каждый из R9 и R19 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, циано, оксо(=O), гидрокси, алкил, алкиламино, амино, арил, гетероциклил, гетероарил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси или галоалкил.
2. Соединение по п. 1, где
каждый R1 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, С1-6 алкил, С1-6 галоалкил, C1-6 галоалкокси, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкиламино, С1-6 алкокси, С6-10 арил или С1-9 гетероарил;
R2 представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, C1-6 алкил, С1-6 галоалкил, С1-6 галоалкокси, С1-6 алкокси-C1-6-алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 гидроксиалкил, С2-9 гетероциклил, С1-6 алкиламино или С1-6 алкокси; и
где каждый упомянутый гидрокси, амино, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С1-6 галоалкил, С1-6 алкиламино, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкокси, С1-6 гидроксиалкил, С1-6 алкокси-C1-6-алкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил и С1-9 гетероарил из R1 и R2 независимо и опционально замещается одним или несколькими R9; или
каждый R1 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, C1-3 алкил, C1-3 галоалкил, C1-3 галоалкокси, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, C1-3 алкиламино, C1-3 алкокси, С6-10 арил или С1-9 гетероарил;
R2 представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, C1-3 алкил, C1-3 галоалкил, C1-3 галоалкокси, C1-3 алкокси- C1-3-алкил, С3-6 циклоалкил, C1-3 гидроксиалкил, С2-9 гетероциклил, C1-3 алкиламино или C1-3 алкокси; и
где каждый упомянутый гидрокси, амино, C1-3 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С3-6 циклоалкил, C1-3 галоалкил, C1-3 алкиламино, C1-3 алкокси, C1-3 галоалкокси, C1-3 гидроксиалкил, C1-3 алкокси-C1-3-алкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил и С1-9 гетероарил из R1 и R2 независимо и опционально замещается одним или несколькими R9.
3. Соединение по п. 1, где
каждый R8 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, нитро, амино, С1-6 аминоалкил, С1-6 алкиламино, С1-6 алкил, С1-4 гидроксиалкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, С1-6 галоалкокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкокси, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С6-10 арил, галогензамещенный С6-10 арил, С6-10 арил- С1-6-алкил, оксо (=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, циано, С2-9 гетероциклил или C1-9 гетероарил; или два R8, вместе с тем же атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил или С2-9 гетероциклил; или два R8, вместе со смежными атомами С, к которым они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил или С1-9 гетероарил; где R8 независимо и опционально замещается одним или несколькими R19;
каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-6 алкил, С1-6 аминоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил или С6-10 арил;
каждый R16 независимо представляет собой Н, дейтерий, гидрокси, амино, С1-6 алкил, С1-6 аминоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил или -NR17R18;
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-6 алкил, С1-6 аминоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил или С6-10 арил; или R17 и R18, вместе с атомом N, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С2-9 гетероциклил или С1-9 гетероарил;
где каждый упомянутый гидрокси, амино, С1-6 алкил, С1-4 гидроксиалкил, С1-6 аминоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С1-6 галоалкил, С1-6 алкиламино, С1-6 алкокси, С3-6 циклоалкокси, С1-6 галоалкокси, галогензамещенный С6-10 арил, С6-10 арил- С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил или С1-9 гетероарил из R8, R15, R16, R17 и R18 независимо и опционально замещается одним или несколькими R9; и
каждый из R9 и R19 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, циано, оксо(=O), гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкиламино, амино, С6-10 арил, С2-9 гетероциклил, С1-9 гетероарил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С1-6алкокси или С1-6 галоалкил.
4. Соединение по п. 1, где
5. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (II) или Формулу (IV) или Формулу (V) его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство,
где
кольцо D является пятичленным гетероароматическим кольцом;
Е1 и Е4 каждый независимо является С или N;
Е2 и Е3 каждый независимо С, СН, N, NH, О или S; и
R20 и R21 каждый независимо является Н, С1-2 алкил, С1-2 галоалкил; или R20 и R21, вместе с атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил.
6. Соединение по п. 1, где R является:
где каждая фракция, представленная R, независимо и опционально замещается одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8;
каждый из Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, Т11, Т12, Т13 и Т14 независимо является СН,
или N;
Y1 является связью, -О-, -S(=O)t-, -NR5-, -NR5-C(=O)-, -C(=O)-NR5-, -S(=O)t- NR5-, -NR5-S(=O)t-, -(CR6R7)y или -C(=O)-;
каждый из Y2 и Y3 независимо является связью, -О-, -S(=O)t-, -NR5-, -CR6R7-, -(CR6R7)y- или -С(=O)- или Y2 связывается с Y3 для формирования -CR6=CR7-;
где CR6R7 из -(CR6R7)y- независимо и опционально замещается -О-, -S(=O)t- или -NR5-;
у является 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R5 независимо представляет собой Н, дейтерий, алкил, аминоалкил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, галогензамещенный арил или арилалкил; и
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкил, алкиламино, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галоалкил, арил, галогензамещенный арил или арилалкил;
или R6 и R7, вместе с атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют циклоалкил или гетероциклил.
7. Соединение по п. 6, где
каждый R5 независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-6 алкил, С1-6 аминоалкил, С1-6 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил, галогензамещенный С6-10 арил или С6-10 арил- С1-6-алкил; и
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, С1-6 гидроксиалкил, С1-6 алкил, С1-6 алкиламино, С1-6 аминоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-6 циклоалкил, С1-6 галоалкил, С6-10 арил, галогензамещенный С6-10 арил или С6-10 арил- С1-6 С1-6-алкил; или R6 и R7, вместе с атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил или С2-9 гетероциклил; или
каждый R5 независимо представляет собой Н, дейтерий, C1-3 алкил, C1-3 аминоалкил, C1-3 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-6 гетероциклил, фенил или бензил; и
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, C1-3 алкил, С1-4 гидроксиалкил, C1-3 алкиламино, C1-3 аминоалкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С3-6 циклоалкил, C1-3 галоалкил, фенил или бензил; или R6 и R7, вместе с атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил или С2-6 гетероциклил.
8. Соединение по п. 1, где R представляет собой:
где каждая фракция, представленная R, независимо и опционально замещается одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8.
9. Соединение по п. 1, где R представляет собой:
где каждая фракция, представленная R, независимо и опционально замещается одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8.
10. Соединение по п. 1, где
каждый R8 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, нитро, амино, C1-3 аминоалкил, C1-3 алкиламино, C1-3 алкил, С1-4 гидроксиалкил, C1-3 алкокси, C1-3 галоалкил, C1-3 галоалкокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилокси, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С6-10 арил, галогензамещенный С6-10 арил, С6-10 арил-С1-4-алкил, оксо (=O), -C(=O)OR15, -S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=O)NH-C1-4 алкилен -S(=O)2OR15, -C(=O)NH-C1-4 алкилен -C(=O)OR15, циано, триазолил или тетразолил; или два R8, вместе с тем же атомом С, к которому они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил или С2-9 гетероциклил; или два R8, вместе со смежными атомами С, к которым они крепятся, независимо и опционально формируют С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил или С1-9 гетероарил; где каждый R8 опционально и независимо замещается одним или несколькими R19;
каждый R15 представляет собой Н, дейтерий, С1-4 алкил, С1-4 аминоалкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 гетероциклил или С6-10 арил;
каждый R16 представляет собой Н, дейтерий, гидрокси, амино, С1-4 алкил, С1-4 аминоалкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-6 гетероциклил, С6-10 арил или -NR17R18; и
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-4 алкил, С1-4 аминоалкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, C1-3 галоалкил, С3-6 циклоалкил, С2-6 гетероциклил или С6-10 арил.
11. Соединение по п. 1, где
каждый R1 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, метил, этил, n-пропил, изопропил, t-бутил, диметиламино, дифторметил, трифторметил, терт-бутилокси, дифторметилокси, трифторметилокси, циклопропил, оксиранил, фенил, нафтил, оксазолил,
пиразолил или тиазолил; и
каждый R2 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, амино, нитро, циано, метил, этил, n-пропил, изопропил, t-бутил, диметиламино, дифторметил, трифторметил, терт-бутилокси, дифторметилокси, трифторметилокси, метоксиметил, изопропоксиметил, терт-бутоксиметил, циклопропил, циклобутил, оксиранил или пирролидинил.
12. Соединение по п. 1, где
каждый R8 независимо представляет собой Н, дейтерий, F, Cl, Br, I, гидрокси, нитро, амино, оксо (=O), C1-3 алкил, C1-3 галоалкил, -СООН, -C(=O)O-C1-4 алкил, -C(=O)NHS(=O)2- С1-4 алкил, -С(=O)NHS(=O)-2-фенил, -C(=O)NH-C1-4 алкилен- S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-4 алкилен-С(=O) ОН, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-2 алкил, -C(=O)NH2, -С(=O)N(СН3)2, циано, триазолил или тетразолил.
13. Соединение по п. 1, имеющее одну из следующих структур или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство:
14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-13, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разбавитель, адъювант, среда или их комбинация.
15. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в профилактике, лечении, контроле или уменьшении заболевания, опосредованного FXR у пациента.
16. Соединение для применения по п. 15, где заболевание, опосредованное FXR, представляет собой сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание, заболевание, связанное с дислипидемией, ожирением, метаболическим синдромом, гиперпролиферативное заболевание, фиброз, воспалительное заболевание или заболевание, связанное с печенью и желчным пузырем.
17. Соединение для применения по п. 16, где сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание включает атеросклероз, острый инфаркт миокарда, вено-окклюзионную болезнь, портальную гипертензию, легочную гипертензию, сердечную недостаточность, окклюзионную болезнь периферических артерий (PAOD), сексуальную дисфункцию, инсульт или тромбоз;
причем ожирение и метаболический синдром включают резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, повышенный уровень жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, Х-синдром, осложнения на фоне диабета, атеросклероз, гипертонию, острую анемию, нейтропению, дислипидемию, диабет типа II, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию или объединенные расстройства на фоне диабета и аномально высокий ИМТ;
причем гиперпролиферативное заболевание включает гепатоцеллюлярную карциному, аденоматозный полипоз, рак толстого кишечника, рак молочной железы, мембранный рак, рак пищевода Барретта и другие формы заболевания желудочно-кишечного тракта или опухоли печени;
причем фиброз, воспалительное заболевание и болезнь, связанная с печенью и желчным пузырем, включают неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), холестаз, фиброз печени, первичный желчный цирроз печени (РВС), первичный склерозирующий холангит (PSC), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), муковисцедоз, медикаментозное повреждение желчного протока, желчные камни, цирроз печени, гепатит В, жировую болезнь, алкогольный цирроз печени, непроходимость желчных путей, холелитиаз, колит, желтуху у новорожденных, профилактику болезней рибофлавином или чрезмерное развитие интестинальной микрофлоры.
18. Фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в профилактике, лечении, контроле или уменьшении заболевания, опосредованного FXR, у пациента.
19. Фармацевтическая композиция для применения по п. 18, где заболевание, опосредованное FXR, представляет собой сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание, заболевание, связанное с дислипидемией, ожирением, метаболическим синдромом, гиперпролиферативное заболевание, фиброз, воспалительное заболевание или заболевание, связанное с печенью и желчным пузырем.
20. Фармацевтическая композиция для применения по п. 19, где сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание включает атеросклероз, острый инфаркт миокарда, вено-окклюзионную болезнь, портальную гипертензию, легочную гипертензию, сердечную недостаточность, окклюзионную болезнь периферических артерий (PAOD), сексуальную дисфункцию, инсульт или тромбоз;
причем ожирение и метаболический синдром включают резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, повышенный уровень жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, Х-синдром, осложнения на фоне диабета, атеросклероз, гипертонию, острую анемию, нейтропению, дислипидемию, диабет типа II, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию или объединенные расстройства на фоне диабета и аномально высокий ИМТ;
причем гиперпролиферативное заболевание включает гепатоцеллюлярную карциному, аденоматозный полипоз, рак толстого кишечника, рак молочной железы, мембранный рак, рак пищевода Барретта и другие формы заболевания желудочно-кишечного тракта или опухоли печени;
причем фиброз, воспалительное заболевание и заболевание, связанное с печенью и желчным пузырем, включают неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), холестаз, фиброз печени, первичный желчный цирроз печени (РВС), первичный склерозирующий холангит (PSC), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), муковисцидоз, медикаментозное повреждение желчного протока, желчные камни, цирроз печени, гепатит В, жировую болезнь, алкогольный цирроз печени, непроходимость желчных путей, холелитиаз, колит, желтуху у новорожденных, профилактику болезней рибофлавином или чрезмерное развитие интестинальной микрофлоры.
