Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение - RU2017119419A
Код документа: RU2017119419A
Формула
1. Соединение формулы (I-A)
в которой R1 выбран из водорода и C1-C5 алкила;
R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C1-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси- C1-C4 алкила, галогена, метилсульфанила, фенила,
причем фенил необязательно замещен галогеном
и
5-ти членного гетероарила,
R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкила, причем алкил необязательно замещен ди- C1-C4 алкиламино, C1-C4 алкенила, C1-C4 алкилового сложного эфира, причем C1-C4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями галоген, C3-C4 циклоалкилового сложного эфира, C3-C4 циклоалкила, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2, фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,
фенила,
причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,
или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, циано, бензилокси, метилсульфонила и фенила,
причем фенил необязательно замещен C1-C4 галоалкилом,
5-6-членного гетероциклил-C1-C4 алкила, причем 5-6-членный гетероциклильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила и оксо;
5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из
C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галоалкила, C1-C4 аминоалкила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, C1-C4 алкил-SO2-C1-C4 алкила и -CO-NH2,
или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,
причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген или метил, или фенилом, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкокси или галогеном,
или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из
сопряженного или мостикового C5-C12 би- или трициклоалкила,
C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкенила,
фенила,
причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, C1-C4-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди- C1-C4 алкиламина и циано,
фенил-C1-C4 алкила,
причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси и гидроксила,
причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила и гидроксила,
5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C3-C6 циклоалкилом или C1-C4 алкилом,
5-6-членного гетероциклоалкил-C1-C4 алкила,
причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом или оксо,
причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом,
5-6-членного гетероарил а, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила,
и
5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,
причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила,
причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;
-CO-R4, где
R4 выбран из группы C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно замещен 1 или 2 метилами, и C3-C6 циклоалкила;
-CO-N(R5R7), где
R5 выбран из водорода и C1-C4 алкила;
R7 выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-C1-C4 алкила, нафтила,
C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,
C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-C1-C4 алкила,
бензила, причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен C1-C4 алкилом;
бензил-C3-C6 циклоалкила,
имидазолил-C1-C4 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,
оксазолил-C1-C4 алкила, причем оксазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,
оксазолидинон-C1-C4 алкила,
пиридинил-C1-C4 алкила,
и
фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C1-C4 алкокси;
или
- N(R5R7), выбранного из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота, ноль или один кольцевой атом кислорода, и ноль или один кольцевой атом серы, и присоединены через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси C1-C4 алкила, оксо, гидроксила, галогена и C1-C4 алкила; или
- N(R5R7), выбранного из группы двух аннелированных, ароматических, частично насыщенных или насыщенных колец, каждое из которых является 5-7 членным и каждое содержит один или два кольцевых атомов азота и присоединены через кольцевой атом азота;
и
- N(R5R7), выбранного из бициклических азаспиросоединений, причем азаспиросоединения необязательно замещены оксо;
или
R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;
и его соли, сольваты и сольваты солей.
2. Соединение формулы (I-B)
в которой R1, R2, и R3 имеют значения, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I-A) по п. 1 или 2, в котором
R1 выбран из водорода и C1-C5 алкила;
R2 выбран из водорода, C1-C2 алкила, C3-C4 циклоалкила, C1-C2 галоалкила, карбоксила, C1-C2 алкилового сложного эфира, C1-C2 алкокси- C1-C2 алкила, галогена, метилсульфанила, фенила,
причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из фтора и хлора,
и 5-6-членного гетероарила;
R3 выбран из водорода, брома, хлора, циано, метила, причем метил необязательно замещен ди-C1-C4 алкиламино, этила, C1-C4 алкенила, C1-C4 алкилового сложного эфира, причем С1-С4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, С3-С4 циклоалкилового сложного эфира, С3-С4 циклоалкила, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2,
фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и фтора,
фенила,
причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, этокси и метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,
или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C2 алкила, С1-С2 фторалкила, C1-C2 фторалкокси и циано,
или причем фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из бензилокси, метилсульфонила и фенила,
причем фенил необязательно замещен С1-С2фторалкилом,
5-6-членного гетероциклил-C1-C2 алкила, причем 5-6-членный гетероциклильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C2 алкила и оксо;
5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из
C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, С1-С4 галоалкила, С1-С2 аминоалкила, C1-C2 алкилового сложного эфира, C1-C2 алкокси, C1-C2 галоалкокси, C1-C2 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, C1-C2 алкил-SO2-C1-C2 алкила и -CO-NH2,
или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,
причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями хлор, фтор или метил, или фенилом, причем фенил необязательно замещен C1-C2 алкокси, хлором или фтором,
мостикового би- или трициклоалкила
C3-C6 циклоалкил-C1-C2 алкила, C3-C6 циклоалкил-С1-С4 алкенила,
фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, хлора, фтора, C1-C2 фторалкила, C1-C2 алкокси, С1-С2 фторалкокси, C1-C2-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-С1-С2 алкиламино и циано,
фенил-C1-C2 алкила,
причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, C1-C2 алкила, С1-С2 фторалкила, C1-C2алкокси, С1-С2 фторалкокси и гидроксила,
причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С2 алкила и гидроксила,
5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С3-С5 циклоалкилом или С1-С3 алкилом,
5-6-членного гетероциклоалкил-C1-C2 алкила,
причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен С1-С2 алкилом или оксо,
причем С1-С2 алкильный фрагмент необязательно замещен С1-С2 алкилом,
5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С1-С3 алкила и C1-C2 фторалкила,
и
5-6-членного гетероарил-С1-С4 алкила,
причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C2 алкокси и С1-С2 алкила,
причем С1-С2 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;
CO-R4, где
R4 выбран из группы С1-С4 алкила, где С1-С4 алкил необязательно замещен 1 или 2 метильными заместителями, и С3-С6 циклоалкила;
и
CO-N(R5R7), где
R5 выбран из водорода и С1-С4 алкила;
R7 выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, С1-С2-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо- C1-C4 алкила, нафтила,
C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С2 алкила,
С3-С6 циклоалкил-C1-C2 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-C1-C2 алкила,
бензила, причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С2 алкила, причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен С1-С2 алкилом;
бензил-С3-С4 циклоалкила,
имидазолил-C1-C2 алкила, причем имидазолил-C1-C2 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C2 алкила,
оксазолил-C1-C2 алкила, причем оксазолил-C1-C2 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С2 алкила,
оксазолидинон-C1-C2 алкила,
пиридинил-С1-С2 алкила,
и
фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С2 алкила, галогена и С1-С2 алкокси;
или
- N(R5R7), выбранного из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота, ноль или один кольцевой атом кислорода, и ноль или один кольцевой атом серы, и присоединены через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С4 алкокси, С1-С2 алкокси С1-С2 алкила, оксо, гидроксила, галогена и С1-С3 алкила; или
- N(R5R7), выбранного из группы двух аннелированных, ароматических, частично насыщенных или насыщенных колец, каждое из которых является 5-7 членным и каждое содержит один или два кольцевых атомов азота и присоединено через кольцевой атом азота,
или
- N(R5R7), выбранного из азаспиро[2.5]окт-5-ила и окса-азаспиро[3.5]нон-1-ила, причем указанные азаспиросоединения необязательно замещены оксо;
или
R2 и R3 вместе образуют С5-С6 циклоалкильное кольцо; и его соли, сольваты и сольваты солей.
4. Соединение формулы (I-A) по п. 1 или 2, в котором
R1 выбран из водорода и С1-С5 алкила;
R2 выбран из водорода, метила, этила, трифторметила и метилсульфанила;
R3 выбран из С1-С4 алкилового сложного эфира, причем С1-С4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, С3-С4 циклоалкилового сложного эфира, С3-С4 циклоалкила,
5-ти членного гетероарила, причем 5-ти членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из
C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, С1-С4 галоалкила, С1-С2 аминоалкила, С1-С2 алкилового сложного эфира, С1-С2 алкокси, С1-С2 галоалкокси, С1-С2 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, С1-С2 алкил-SO2-С1-С2 алкила и -CO-NH2,
или причем 5-ти членный гетероарил необязательно замещен одним С3-С6 циклоалкильным заместителем,
причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями хлор, фтор или метил, или одним или двумя метильными заместителями, или фенилом, причем фенил необязательно замещен C1-C2 алкокси, хлором или фтором,
мостикового би- или трициклоалкила,
С3-С6 циклоалкил-C1-C2 алкила, С3-С6 циклоалкил-С1-С4 алкенила,
фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, хлора, фтора, С1-С2 фторалкила, С1-С2 алкокси, С1-С2фторалкокси, C1-C2-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-С1-С2 алкиламино и циано,
фенил-C1-C2 алкила,
причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С1-С2 алкила, С1-С2 фторалкила, С1-С2 алкокси, C1-C2 фторалкокси и гидроксила,
причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C2 алкила и гидроксила,
5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С3-С5 циклоалкилом или С1-С3 алкилом,
5-6-членного гетероциклоалкил-C1-C2 алкила,
причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен С1-С2 алкилом или оксо,
причем С1-С2 алкильный фрагмент необязательно замещен С1-С2 алкилом,
5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С1-С3 алкила и С1-С2 фторалкила,
и
5-6-членного гетероарил-С1-С4 алкила,
причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С2 алкокси и С1-С2 алкила,
причем С1-С2 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;
или
R2 и R3 вместе образуют C5-С6 циклоалкильное кольцо;
и его соли, сольваты и сольваты солей.
5. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 выбран из
1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы
, где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из
C1-С6 алкила, C2-С6 алкенила, С1-С4 фторалкила, С1-С2 фторалкокси, метокси-С1-С4 алкила, трет-бутокси-этила, C1-С2 алкилового сложного эфира, С3-С6 циклоалкила,
причем C3-С6 циклоалкил необязательно замещен хлором, фтором, метилом или фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси,
оксанила,
оксопирролидинилметила,
пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом или изопропилом,
пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом,
морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом,
тетрагидрофуранила,
фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из
С1-С4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино, диметиламино и циано,
и
бензила,
причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями фтор и одним заместителем метокси, или
причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метокси и гидроксила,
или фенильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, изопропилокси, трифторметокси и дифторметокси,
причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен гидроксилом, этилом, или одним или двумя метильными заместителями,
1,2-оксазолила, причем 1,2-оксазолил замещен фенилом, тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,
1,3-тиазолила,
причем 1,3-тиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С5 алкила, С1-С4 галоалкила, циклопропила и фенила,
причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,
или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен двумя заместителями, выбранными из метила, этила и изопропила, или причем указанный тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;
пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
6. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 выбран из 1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы
, где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из
метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гексила, трифторметила, трифторэтила, трифторбутила, метоксиметила, метоксипропила, метоксиизобутила, этилового сложного эфира, С3-С6 циклоалкила, бензила,
причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, изопропилокси, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси и дифторметокси, или
пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен хлором, фтором, метилом или трифторметилом,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
7. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой 1,2,4-оксадиазол-5-ил формулы
, где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен трет-бутилом,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
8. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метил;
R3 выбран из 1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы
, или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы
, где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из
метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, метоксиэтила, трет-бутоксиэтила, С3-С6 циклоалкила,
причем С3-С6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями,
циклобутила, бензила,
причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен заместителем, выбранным из фтора, хлора и гидроксила,
фенила,
причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила, фтора, хлора, метокси, трифторметила и трифторметокси,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
9. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 выбран из метилового сложного эфира, этилового сложного эфира, пропилового сложного эфира, изопропилового сложного эфира, причем этиловый сложный эфир и пропиловый сложный эфир необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями фтор, и циклобутилового сложного эфира,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
10. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метил;
R3 выбран из этилового сложного эфира, пропилового сложного эфира, изопропилового сложного эфира, трет-бутилового сложного эфира, причем этиловый сложный эфир и пропиловый сложный эфир необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями фтор, и циклобутилового сложного эфира,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
11. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой этиловый сложный эфир,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
12. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2,
в котором
R1 представляет собой водород;
R2 выбран из трифторметила, этила и метилсульфанила,
R3 выбран из С1-С4 алкилового сложного эфира, причем С1-С4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, и С3-С4 циклоалкилового сложного эфира,
и его соли, сольваты и сольваты солей.
13. Способ получения соединения формулы (IV)
в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11, где
[А] соединение формулы (II-А)
в которой R1 имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11, и R6представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой R2 и R3 каждый имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)
в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11,
или
[В] соединение формулы (II-В)
в которой R1 имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11, и R6представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой R2 и R3 каждый имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)
в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значение, как определено в любом из п.п. 1-11.
14. Способ получения соединения формулы (IX)
в которой R1, R2, и R6имеют значения, как определено выше, и R8 имеет значение как определено выше в качестве заместителя 1,2,4-оксадиазол-5-ила, где 1,2,4-оксадиазол-5-ил вместе с R8 образует R3, где
соединение формулы (VII)
подвергают реакции с амином в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, и необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IX).
15. Способ получения соединения формулы (XXI)
в которой R1, R2, R3, и R6 имеют значения, как определено выше, где соединение формулы (XXII)
подвергают реакции с 1-(галометил)-4-метоксибензолом в инертном растворителе и необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XXIII)
и затем соединение формулы (XXIII) подвергают реакции с соединением формулы (XXIV)
в инертном растворителе и в присутствии палладиевого катализатора, необязательно в присутствии лиганда, и необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XXI).
16. Способ получения соединения формулы (XXXIX)
в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше, и R14 выбран из С1-С4 алкила, причем С1-С4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С3-С4 циклоалкила и бензила, где
[А] соединение формулы (VII)
подвергают реакции с R14-2,2,2-трихлорэтанимидатом, в присутствии кислоты Льюиса, в инертном растворителе, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя, с получением соединения формулы (XXXIX),
или
[В] соединение формулы (VII) подвергают реакции на первой стадии в инертном растворителе, в присутствии карбодиимидазола в качестве дегидратирующего реагента и, в случае когда применяемым дегидратирующим реагентом является не карбодиимидазол, также в присутствии имидазола, необязательно в присутствии основания, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя, с получением соединения формулы (XXXVIII),
и затем соединение формулы (XXXVIII) подвергают реакции на второй стадии с R14OH, необязательно в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя, с получением соединения формулы (XXXIX),
где первая и вторая стадия [В] также могут проводиться в виде одной стадии, без выделения (XXXVIII).
17. Соединение общей формулы (VII)
в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.
18. Соединение общей формулы (XV)
в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.
19. Соединение общей формулы (XXXVIII)
в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.
20. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в любом из пп. 1 или 2, для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.
21. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п. 1 или 2, для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них по п. 20, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, состоящей из тяжелого менструального кровотечения, послеродового кровотечения, геморранического шока, геморранического цистита, желудочно-кишечного кровотечения, травмы, хирургического вмешательства, отоларингологического хирургического вмешательства, зубного хирургического вмешательства, ортопедического хирургического вмешательства, хирургического вмешательства в мочевыделительную систему, хирургического вмешательства в предстательную железу, гинекологического хирургического вмешательства, сердечнососудистого хирургического вмешательства, хирургического вмешательства в позвоночник, трансплантации печени или легкого, инсульта, заболеваний печени, наследственного ангионевротического отека, кровотечения из носа, и синовита и повреждения хряща после гемартроза.
22. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в любом из пп. 1-11 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.
23. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в любом из пп. 1-11, в комбинации с другим активным соединением, выбранным из группы, состоящей из фактора VIII, фактора IX, фактора VIIa, активированных концентратов протромбинового комплекса (аРСС) или концентратов протромбинового комплекса (РСС), ε-аминокапроновой кислоты, этамзилата, парааминобутилбензойной кислоты, транексамовой кислоты, десмопрессина, даназола, комбинированных пероральных контрацептивных средств (СОСР), прогестиновой внутриматочной системы, агонистов глюкокортикоидного рецептора, анальгезирующих средств, и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID).
24. Лекарственное средство по п. 22 или 23 для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.
25. Способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B), как определено в любом из пп. 1-11, или лекарственного средства, как определено в любом из пп. 22-24.
