Макроциклические соединения и композиции, полезные в качестве ингибиторов васе - RU2007130798A
Код документа: RU2007130798A
Реферат
1. Соединение формулы
в которой R1 обозначает (CH2)kN(Ra)Rb, в которой
k равно 0, 1 или 2; и/или
Ra и Rb независимо обозначают водород или необязательно замещенную (C1-С8)алкильную, (С3-С7)циклоалкильную, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкильную, арильную, арил(С1-С4)алкильную, гетероарильную, гетероарил-(С1-С4)алкильную, хроман-4-ильную, изохроман-4-ильную, тиохроман-4-ильную, изотиохроман-4-ильную, 1,1-диоксо-1лямбда*6*-тиохроман-4-ильную, 2,2-диоксо-2 лямбда*6*-изотиохроман-4-ильную, 1,2,3,4-тетрагидрохинол-4-ильную, 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ильную, 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ильную, 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1лямбда*6*-бензо[е][1,2]тиазин-4-ильную, 2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2 лямбда*6*-бензо[с] [1,2]тиазин-4-ильную, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-1Н-1лямбда*6*-бензо[с][1,2] оксатиин-4-ильную, 2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2 лямбда*6*-бензо[е][1,2]оксатиин-4-ильную, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ильную или 1,3,4,5-тетрагидробензо[с]оксепин-5-ильную группу или
Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную пирролидинильную, 1-пиперидинильную, 4-морфолинильную или пиперазинильную группу;
R3 обозначает водород или (С1-С4)алкил;
или
V1 обозначает водород и
V2 обозначает гидроксигруппу или
V1 и V2 совместно обозначают оксогруппу;
X1 обозначает (С1-С8)алкилен;
Х2 обозначает (С1-С8)алкилен, О, S, C(=O), С(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R2)-(C1-С8)алкиленоксигруппу, своей карбонильной группой присоединенную к Y и атомом кислорода своей алкиленоксигруппы присоединенную к Ar, N(R2)C(=O), C(=O)N(R2) или N(R2), в которой R2 обозначает водород или (С1-С4)алкил;
Y обозначает (С1-С10)алкилен, (С1-С8)алкиленокси(С1-С6)алкилен, (C1-С10)алкенилен или (С1-С8)алкениленокси(С1-С6)алкилен;
Ar обозначает фенилен, необязательно независимо моно-, ди- или тризамещенный гидроксигруппой или галогеном, к которому X1 и Х2 присоединены в мета- или пара-положении друг к другу; и/или Z обозначает С(=O),
АА обозначает остаток природной или не являющейся природной альфа-аминокислоты, присоединенный через атом кислорода своего аминного фрагмента к Z и присоединенный через карбонильную группу своего кислотного фрагмента к атому азота аминного фрагмента, содержащему R3 (гидроксигруппа карбоксильного фрагмента альфа-аминокислоты заменена на аминный фрагмент, содержащий R3), и
n равно 0 или 1 или
Z обозначает S(=O)2,
АА обозначает необязательно замещенную 1,2-этиленкарбонильную группу (полученную из природной или не являющейся природной альфа-аминокислоты путем замены альфа-аминокислотного фрагмента метиленовой группой и путем удаления гидроксигруппы карбоксильного фрагмента альфа-аминокислоты), присоединенную через метиленовую группу в бета-положении своей карбонильной группы к Z и присоединенную через свою карбонильную группу к атому азота аминного фрагмента, содержащему R3, и
n равно 1,
количество кольцевых атомов, содержащихся в макроциклическом кольце, равно 14, 15, 16, 17 или 18,
в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой.
2. Способ для получения соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой, включающий стадии а) для получения соединения формулы I, в которой Z обозначает С(=O), циклизации с образованием амида соединения формулы
в которой R1, R3, V1, V2, X1, X2, Y, Ar, AA и n являются такими, как определено для формулы I, или
b) для получения соединения формулы I, в которой Z обозначает S(O=)2 и Y обозначает (С1-С10)алкенилен или (С1-С8)алкениленокси(С1-С6)алкилен, циклизации путем метатезиса соединения формулы
в которой R1, R3, V1, V2, X1, Х2, Ar и AA являются такими, как определено для формулы I, и L1 и L2 являются фрагментами, выбранными так, чтобы фрагмент L1CH=CHL2 соответствовал Y, определенному для формулы I, или
c) для получения соединения формулы I, в которой Z обозначает S(=O)2 и Y обозначает (С1-С10)-алкилен или (С1-С8)алкиленокси(С1-С6)алкилен, гидрирования соединения формулы I, в которой Z обозначает S(=O)2 и Y обозначает (С1-С10)алкенилен или (С1-С8)алкениленокси(С1-С6)алкилен, или
d) для получения соединения формулы I, в которой R1 обозначает N(Ra)Rb, V1 обозначает водород и V2 обозначает гидроксигруппу, взаимодействие соединения формулы
в которой R3, X1, X2, Y, Z, Ar, АА и n являются такими, как определено для формулы I, с соединением формулы HN(Ra)Rb (V), в которой Ra и Rb являются такими, как определено для формулы I,
в каждом случае необязательно с последующим восстановлением, окислением или функционализацией полученного соединения и/или отщеплением необязательно содержащихся защитных групп и извлечением получаемого таким образом соединения формулы I в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой.
3. Соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.
4. Соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для применения для лечения неврологических или сосудистых нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.
5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой в качестве активного ингредиента и фармацевтический носитель или разбавитель.
6. Применение соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических или сосудистых нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.
7. Применение соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических или сосудистых нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.
8. Способ лечения неврологических или сосудистых нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
9. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой и второе лекарственное вещество, предназначенная для одновременного или последовательного введения.
