Макроциклические лактамы и их фармацевтические применения - RU2006119504A

Реферат

Соединение формулы

в которой R₁ представляет собой CH(R_e)C(=O)N(R_a)R_b или (CH₂)_kN(R_c)R_d, где k обозначает 0,1 или 2;

R_a и R_b независимо представляют собой водород или необязательно замещенный (С_1-8)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_3-7)циклоалкил(С_1-4)алкил, арил, арил(С_1-4)алкил, гетероарил или гетероарил(С_1-4)алкил, R_c и R_d независимо представляют собой водород или необязательно замещенный (C_1-8)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_3-7)циклоалкил(С_1-4)алкил, арил, арил(С_1-4)алкил, гетероарил, гетероарил(С_1-4)алкил, хроман-4-ил, изохроман-4-ил, тиохроман-4-ил, изотиохроман-4-ил, 1,1-диоксо-1лямбда*6*-тиохроман-4-ил, 2, 2-диоксо-2лямбда*6*-изотиохроман-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил, 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1лямбда*6*-бензо[е][1, 2]тиазин-4-ил, 2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2лямбда*6*-бензо[с][1,2]тиазин-4-ил, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-1Н-1лямбда*6*-бензо[с][1,2]оксатин-4-ил, 2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2лямбда*6*-бензо[е][1, 2]оксатин-4-ил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил или 1,3,4,5-тетрагидробензо[с]оксепин-5-ил, или R_a и R_b, или R_c и R_d, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил или пиперазинил; и

R_e представляет собой необязательно замещенный (С_1-8)алкил, (С_1-4)алкокси(С_1-4)алкил, (С_3-7)циклоалкил или (С_3-7)циклоалкил-(С_1-4)алкил;

R₂ представляет собой водород или (С_1-4)алкил;

R₃ представляет собой водород, (С_1-6)алкил или необязательно замещенный (С_1-6)алкилОС(=O)NH, (С_3-7 )циклоалкилОС(=O)NH, (С_3-7)диклоалкил-(С_1-4)алкилОС(=O)NH, арил(С_1-4)алкилОС(=O)NH, гетероарил-(С_1-4)алкилОС(=O)NH, (С_1-4)алкилС(=O)NH, (С_3-7)циклоалкилС(=O)NH, арилС(=O)NH, арил(С_1-4)алкилС(=O)NH, гетероарилС(=O)NH или гетероарил(С_1-4)алкилС(=O)NH;

U представляет собой связь, CF₂, CF₂CF₂, CHF, CHFCHF, циклопроп-1,2-илен, (С_1-3)алкиленокси, (С_1-8)алкилен, NR_g или ароматическое или гетероароматическое кольцо, которое необязательно замещено галогеном, (С_1-4)алкокси, гидрокси или (С_1-4)алкилом, где Z и V находятся в орто- или мета-положении друг к другу, где R_g представляет собой водород, (C_1-8)алкил или (С_3-7)циклоалкил;

V представляет собой СН=СН, циклопроп-1,2-илен, СН₂СН(ОН), СН(ОН)СН₂ или CR_hR_h CR_hR_h, где каждый R_h независимо представляет собой водород, фтор или (С_1-4)алкил;

W представляет собой (С_1-6)алкилен, О, S, S(=O)₂, C(=O), С(=O)O, ОС(=O), N(R_f)C(=O), C(=O)NRили NR_f, где R_f представляет собой водород или (С_1-4)алкил;

Х представляет собой необязательно замещенный (С_1-4)алканилилиден, (С_1-4)алкилен, (С_3-7)циклоалкилен, пиперидиндиил, пирролидиндиил, бензотиазол-4,6-диил, бензоксазол-4, 6-диил, 1Н-бензотриазол-4,6-диил, имидазо[1,2-а]пиридин-6,8-диил, бензо[1,2,5]оксадиазол-4,6-диил, бензо[1,2,5]тиадиазол-4,6-диил, 1Н-индол-5,7-диил, 1Н-индол-4,6-диил, 1Н-бензимидазол-4,6-диил или 1Н-индазол-1,6-диил или необязательно замещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, где Y и C(=O)NR₂ находятся в мета-положении друг к другу;

Y представляет собой связь. О, S(=O)₂, S(=O)₂NR_g, N(R_g)S(=O)₂, NR_g, C(R_g)OH, C(=O)NR_g, N(R_g)C(=O), C(=O)N(R_g) или ON(R_g)C(=O), где R_g представляет собой водород, (С_1-8)алкил или (С_3-7)циклоалкил;

Z представляет собой О, СН₂, CF₂, CHF, циклопроп-1,2-илен или связь; и

n имеет значение от 0 до 5, причем число кольцевых атомов в макроциклическом кольце составляет 14, 15, 16 или 17, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

2. Способ получения соединения по п.1 формулы I, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий стадии циклизации метатезисом соединения формулы

в которой R₁, R₂, R₃, U, W, X, Y, Z и n являются такими, как определено в формуле I, в присутствии катализатора, например комплекса с рутением, вольфрамом или молибденом, необязательно с последующим восстановлением, 15 окислением или получением производных из полученной углерод-углеродной двойной связи, и выделением полученного таким образом соединения формулы I в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

3. Соединение по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для применения в качестве фармацевтического средства.

4. Соединение по п.1, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для применения при лечении неврологических или васкулярных нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве активного инредиента и фармацевтический носитель или разбавитель.

6. Применение соединения по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве фармацевтического средства для лечения неврологических или васкулярных нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.

7. Применение соединения по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли при изготовлении лекарственного средства для лечения неврологических или васкулярных нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида.

8. Способ лечения неврологических или васкулярных нарушений, связанных с выработкой и/или агрегацией бета-амилоида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

9. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли и второе лекарственное вещество, для одновременного или последовательного введения.