Способ получения производных 1-замещенного бензодиазепина - SU404254A3

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают большей активностью , чем известные.

Описывается способ получения производных 1-замеш;енного бензодиазепина общей формулы

где R - алкоксирадикал или циклоалкилрадикал Сз-е; X и Y каждый означает галоид , п - целое число от 1 до 3, или их солей, заключающийся в том, что 1-незамещенное производное бензодиазепипа общей формулы

Н

где X и Y имеют приведенные выше значения ,

подвергают взаимодействию с реакционноспособным эфиром соединения обш,ей формулы

(3)

Ни-СпН п-К

15

где R и п имеют приведенные выше значения .

Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами .

В соединениях, описываемых формулой (1), в понятие галоида включают атомы хлора, брома, фтора и иода. Примерами алкоксигруппы Ci-4 являются метокси-, ЭТОКСИ-, я-пропокСИ- , изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси- и

7per-бутокси-группы, a примерами циклоалкильной группы Сз-6 являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил , диметилциклопропил и т. п. Группа СцНап представляет собой имеющую прямую или разветвленную день алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода и включает, например, метилен, этилен, 1-метилэтнлен, 2-метилэтилен и триметилен. Примерами реакционноспособных эфиров служат эфиры галоидоводородных кислот - хлориды, бромиды и иодиды - и эфиры сульфокислот - метаисульфонат , «-толуолсульфоиат, |3-нафталннсульфонат и трихлорметансульфонат. Реакция может быть осуществлена при взаимодействии соединения, описываемого формулой (2), с реакиионноспособным эфиром соединения , описываемого формулой (3), в присутствии щелочного агента или в условиях контакта соединения, описываемого формулой (2), с щелочным агентом для образования соли металла с последующим контактированием полученной соли металла с реакционноспособным эфиром соединения, описывае.мого формулой (3). Примерами таких щелочных агентов служат гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид лития; гидраты окисей щелочных металлов, такие как гидрат окиси калия; амиды щелочных металлов , такие как амид натрия, калия или лития; алкилщелочные металлы, такие как бутиллитий; фенил-щелочные металлы, такие как фениллитий; алкоголята щелочных металлов , такие как метилат натрия, этилат иатрия , трет, бутилат калия и т. п.

Реакция как правило может быть осуществлена в среде органического растворителя или смеси растворителей. К числу нодходящих растворителей относятся: бензол, толуол, ксилол , диметилформамид, диметилацетамид, днфениловый эфир, диглим, диметилсульфоксйд, метилэтилкетон, N-метилпирролидон и другие или смеси этих растворителей. Реакция может быть осуществлена при температуре в интервале между комиатной температурой и температурой кипения применяемого растворителя .

По предлагаемому способу получают, например , следующие бензодиазепнны:

1 - (Р - этоксиэтил) - 5 - (о-фторфеиил) - 7хлор-1 ,3-дигидро - 2 - Н-1,4-бензодиазепии-2-ои;

1 - (р - этоксиэтнл) - 5 - (о - хлорфенил) - 7хлор - 1,3 - дигидро - 2 - Н - 1,4 - бензодиазепин2-он;

1 - (Р - этоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил) - 7бром - 1,3 - дигидро - 2 - Н - 1,4 - бензодиазении2 - он;

1 - (Р - метоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) - 7хлор-1 ,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин2-он;

1 - (Р - метоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил) - 7хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин2-он;

1 - (р-изонропоксиэтил) - 5- (о-фторфенил)7-хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 -он;

1 - (Р - Н - пропоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) 7-хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - беизодиазеПИП - 2 - он и другие.

Полученные бепзодиазепиновые производные формулы (1) образуют соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляиая, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, лимонная, камфоросульфокислота , этансульфокислота, аскорбиновая , молочная кислота и т. п.

Пример 1. К раствору 5 г 5-(о-фторфенил )-7-хлЬр-1,3-дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазеиин-2-она в 15 мл диметилформамида прибавляют 1,2 г метилата натрия. Смесь перемещивают при 50-60°С в течение 20 мин и охлаждают . К смеси прибавляют по каплям раствор 4,6 г бромистого р-этоксиэтила в 10 мл безводного толуола с температурой ниже 20°С. Смесь пер.мещивают при 80-85°С в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объединяют, нромывают насыщенным водным растворам хлористого натрия и сущат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют при

пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют ла нейтральной окиси алюминия, элюируя бензолом для получения сиропа, кристаллизуемого из метанола . Перекристаллизация из изопропаиола дает 1-(р-этоксиэтил)-5-(о-фторфенил) - 7 - хлор1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в виде бесцветных прнзм, плавящихся нри 98-100°С. Гидрохлорид, иолученный обычным образом с эфирным хлористым водородом, перекристаллизовывают из изопропаиола-эфира и получают бесцветные иглы, плавящиеся при 201 - 203°С (с разложением). Аналогично получают следующие пропзводные бензодиазепииа: 1 - (Р - метоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил)1 ,3-дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он;

1 - (Р - этоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) - 7хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин2-он; 1- (Р-ЭТОКСИЭТИЛ) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он;

1- (Р-ЭТОКСИЭТИЛ) -5- (п-хлорфенил) -7-хлор-1,3дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он;

1-(р-этоксиэтил) - 5-(o-фтopфeнил)-7-бpoмl ,3-дигидpo-2П-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн;

1- (р-метоксиэтил) -5- (о - фторфенил) - 7-хлор1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(р-метоксиэтил)-5-(о -хлорфенил)- 7-хлор1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-(р-изопропоксиэтил) - 5-(о-фторфенил)-7хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(Р - Н - пропоксиэтил)-5-(о - фторфенил)-7хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он;

1-(р-изобутоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил)-7 .лор-1,3-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (р-я-бутоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил)