Способ получения рацемического или оптически активного 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидро-2н-1, 4-бензодиазепин-2-она - SU942594A3

Описание

значения, чем алканоильная группа с I- атомами углерода ; R. - незамещенный фенил или замещенный галоидом. Способ заключается в том, что ра цемическое или оптически активное производное 1 ,ЗЛ.5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-она общей формулы где R,R и R. имеют указанные зна чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ЛрС(Ml где RJ имеет указанные значения; X - галоид или алкоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта или аммонолизом, когда R3 галоидкарбонильная группа, и выделением целевого продукта. При этом, процесс осущестфяют в присутствии акцептора кислоты. Если в соединении общей формулы (III) X обозначает галоид, то реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии акцептора кислоты для т го, чтобы обеспечить быструю и полную реакцию. В качестве акцептора кислоты может быть использовано, например, неорганическое основание такое как окись металла, лучше окис щелочноземельного металла (например окись магния), бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия , карбонат щелочного металла, та кой как карбонат калия, или третичное органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин и др. Количество акцептора кислоты аге та можно варьировать в широких пределах , однако используют, по крайне мере, в количестве, необходимом дл связывания кислоты, образующейся при реакции. Реакция проводится в органическом растворителе, инертном относительно данной химической реак ции. В зависимости от растворяющей способности исходных веществ, эта органическая жидкость может служить либо растворителем, либо суспендирующим агентом. Из этих органических, жидкостей должны быть упомянуты, например , галоидированные углеводороды (хлороформ, четыреххлористый углерод, метилен хлористый, 1,2-дихлорэтан , трихлорэтилен и другие), ароматические углеводороды (бензол или толуол), кроме того ацетон, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид ,диметилсульфоксид и др. . Температура реакции может варьировать в широких пределах, например, между О и 180°С, но реакцию предпочитается проводить при комнатной температуре. Время реакции варьируют в зависимости от исходных веществ, растворителя и температуры , и оно составляет 1-12 ч, предпочтительно 3-6 ч. Реакционная смесь может быть обработана различными методами, в зависимости от природы исходных веществ , конечного продукта и растворителя . Ее можно обработать, например, удалением солей фильтрованием и упариванием фильтрата досуха и т.д. Чистота полученных веществ определялась тонкослойной хроматографией. Структура продуктов подтверждалась данными ИК- или ЯМР-спектроскопии, или масс-спектрометрии. Пример 1. 1-Метил- -этоксикарбонил-5-фенил-7 хлор-1 ,3,,5 тетрагидро-2Н-1 , +-бензодиазепин-2-он. 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина прибавляют к раствору 5,73 г (0,02 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор 1 ,3,,5-тетрагидро-2Н-1 .{-бензодиазепин-2-она в 30 мл хлороформа, а затем прибавляют раствор 2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа при перемешивании при комнатной температуре. После 3 ч перемешивания к реакционной смеси Прибавляют 1, мл (0,01 моль) триэтиламина и раствор 1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, а затем упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 6, 7 г (92,5) кристаллического 1-мети л- 4-этоксикарбонил- 5- фенил- 7-хлор1 ,3,,5 тетрагидро-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-она , т.пл. 173-17 С. Вычислено,%: С 63,6; Н 5,3; N 7,8 C.gH. НайденоД: С 63,5; Н 5,5; N 7,9 Аналогично получают следующие соединения. Пример 2. -Этоксикарбони -5-фенил-7-нитро-1,3,,5-тетрагидр -2Н-1 , -бензодиазепин-2-он. Выход 75%, т.пл. 130-132С (пос перекристаллизации из этанола). Вычислено,: С 60,8; Н k,8; N 11, ,, Найдено : С 60,9; Н 5,3; N 11, Пример 3. 1-Метил- -трет-бутоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тетрагидро-2Н-1,-бензоди азепин-2-он. Выход 90, т.пл. 177-178°С (из этанола). Вычислено,: С б5,2; Н 6,0; C HjjOjNj Ce НайденоД: С 65,2; Н 6,2; N 6,9. Пример 4. «-трет-Бутоксикарбонил-5-фенил-7 нитро-1 ,3,,5 -тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-он . Выход 65,2%, т.пл. 138-139 0 (и этанола). Вычислено,%: С 62,7; Н 5,5; : N 11, 0С21 2i 05-N,, Найдено,.: С 63,2; Н 5,8; N 10, Пример 5- Т-Метил-+М-хло бензилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор 1 , 3 ,,5 тетрагидро-2Н-1 ,4-бензоди азепин-2-он. Выход 82,3%, т.пл. 153-15 С ( из этанола). Вычислено,%: С 63,3; Н 4,4; N 6 С24Н2о05М2 СС Найдено,%: С 63,3; Н 5,0; N 6, Пример 6. -И-Хлорбензилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1 ,3, -тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-он , Выход 67,8%, т.пл. 203-205С (из этанола). Вычислено,;: С 61,2; Н i,0; N 9 C2, се Найдено,;«: С 61 ,5; Н i+J; N 9J Приме р.. 7. Т-Метил- -менти оксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, -тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиа епин-2-он . 0,2 г окиси магния и 1,21 г (0,0055 моль) ментилоксикарбонилхл рида прибавляют к раствору 1,3 г (0,005 моль) 1-метил-5-фенил-7 хлор.-1 ,3,,5-тетрагидро-2Н-1 , -бензодиазепин-2-она в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают в течение всей ночи. На следующий день к смеси добавляют активированный уголь, суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этилацетата, раствор встряхивают 3 раза по 5 мл с . 0,1 Н. соляной, кислоты, органический слой промывают водой до нейтральной реакции, затем высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают , а фильтрат упаривают. Остаток смешивают с гексаном и нерастворимую часть отфильтровывают. Получают 0,82 г 1-метил- -метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3, ,5-тетрагидро-2Н- 1, 4-бензодиазепин-2-она, плавящегося при Il -1+Л,5С. Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Аналогично получают следующие соединения. Пример 8. 1-Метил-4-ментилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро- 1 ,3 ,, 5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он . Реакцию проводят в абсолютном тетрагидрофуране. Выход 39%, т.пл. 206-207°С (из этанола). Пример 9- -Ментилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3,,5-тетрагидро-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-Сп . Реакцию проводят в ацетоне. Выход 57%, т.пл. 220-222°С,. Пример 10. 1-Метил- -аминоацетил-5-фенил-7-хлор-1 ,3, ,5-тетраГИДРО-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он. 2,8 г (13, ммоль) бензилоксикарбонилглицина суспендируют в 27 мл сухого эфира и к суспензии при 0°С добавляют частями 3 г (15 ммоль) пятихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а после этого к полученному раствору по каплям прибавляют раствор 2,86 г (10 ммоль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5-тетрагидро-2Н-1, А-бензодиазепин-2-она в 15 мл сухого тетрагидрофурана , содержащего 9 мл триэтиламина . Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 6 ч и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в -100 мл хлоре7 форма, хлороформный раствор промывают водой 3 раза по 50 мл, 50 мл раствора бикарбоната натрия один ра и снова водой, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток заливают эфиром и вещество затвердевает. Получают i,28 г (90%) 1 -метил- -{N-бензилокси-карбониламиноацетил )-5 фвнил-7 хлор-1,.5 -тетрагидро-2Н-1 , -бензодиазепин-2-она , т.пл. 158-1бО°С. ВычисленоД: С 65,2; Н 5,1; N 8, С2бН2404М%Се Найдено,%: С 65,5; Н ,9; N 8,921 мл раствора 5 н. бромистоводо родной кислоты в ледяной уксусной кислоте смешивают с t,2f г(8,9 ммол указанного вещества и смесь перемешивают при комнатной температуре в чение 0,5 ч. После этого к раствору прибавляют сухой эфир (60 мл), при этом выделяется бромгидрат продукта Отфильтрованное вещество растворяют в 10 мл воды и раствор подщелачиваю ( рИ 8) концентрированным раствором аммиака. Полученные кристаллы отфильтровывают , промывают холодной водой, высушивают и перекристаллизовывают из 6 мл бензола. Получают 2,+4 г (79,6%) 1-метил-4-амино-ацетил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тфтрагид РО-2Н-1 , -бензЬдиазепин-2-она, т.пл. 158-1бО С. Вычислено,%: С 62,8; Н 5,3; N 12,25. ,, Найдено,%: С б2,8; Н 5.3; N 12,3 Пример 11. 1-Метил-А-хлорацетил-5-фенил-7 хл9Р 1,3,,5 тетра ГИДРО-2Н-1 , 4-бензодиазепин-2-он. 3 г окиси магния добавляют к раствору 2,87 г (0,01 моль) 1-метил -5 Фенил-7-хлор- 1,3,4,5 тетрагидро-2Н-1 , -бензодиазепин-2-она в 30 мл хлороформа .и к энергично перемешиваемой смеси прибавляют раствор 1,2 мл (0,018 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 20 мл хлороформа. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре соль магния отфильтровывают , промывают 20 мл хлороформа и фильтрат упаривают досуха в вакууме . Остаток кристаллизуют из ацетона . Получают 2,68 г (81,4%) 1-метил-4-хлорацетил-5 Фенил-7 хлор-1 ,3,4,5 тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она , т.пл. 197-200 С. Вычислено, I: С 59,75; Н 4,4; N 7,65. Q eHieOcLNifНайдено ,;g: С 59,7; Н 3,9; N 7, 7.Аналогично получают следующие оединения. Пример 12. 1-Метил-+-ацетил5-фенил-7-хлор-1 ,3, ,5-тетрагидро2Н-1 , -бензодиазепин-2-она. Выход 7,5%, т.пл. 201-203С (из этанола). Вычислено,%: С б5,7; Н 5,2; N 8,5 С йЧитОг гСС Найдено,,: С б5, Н 5,2; N 8,5Пример 13. -Ацетил-5-феил-7 нитро-1 ,3 ,5 тeтpaгидpo-2H1 ,Ц-бензодиазепин-2-он. Выход 98, т.пл. 258-2бОС (из цетонитрила). Вычислено,%: С б2,7; Н 4,6; 12, 95 7 H... Найдено,: С 62,6; Н 4,7; Н 12,75. П р и м е р Н. 1-Метил-4-феилачетил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5тетрагидро-2Н-1 ,-бензодиазепин2-он . Выход 9,7%, т.пл. 228-231 0 (из танола). Вычислено,%: С 71,25; Н 5,2; 6,9. С2.4Н Найдено,: С 71,25; Н 5, N 6,9. 15. 1-Метил -4-(оПример хлорбензоил) -5-фенил-7-хлор-1,3, +, 5етрагидро-2И-1 ,А-бензодиазепин-2он . Выход 88%, т.пл. 250-253 С (из цетонитрила). Вычислено,%: С ,95; Н А,3; 6,6. Ci,,j.Ce Найдено,%: С ,95; Н 3,7; N 6,5. Пример 16. 1-Метил-4-(К лорбензоил ) -5-фенил-7-хлор-1,3, 4,5етрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин2-он . Выход 96,5%, т.пл. 238-2 40 0 (из етонитрила). С ,95; Н i4,3; Вычислено,: 6, ,3,Ce , Найдено, С 64,74; Н 4,3; N 6,7. Пример 17. 1-Метил- -формил5-фенил-7-хлор- 1 ,3,4,5-тетрагидро2Н-1 , -бензодиазепин-2-он. К раствору 1, г (5 моль) 1-метил5-фенил- 7-хлор- 1 ,3 ,4,5-тетрагидро2Н-1 ,4-бензодиазёпин-2-она в 5 мл лopбe feoлa прибавляют 6 мл этилформиата и рекационную смесь кипятят в течение 3 Ч; После этого раствори тель упаривают в вакууме и маслянис тый остаток переводят, в твердое состояние обработкой его 20 Ал сухого эфира. Получают 108 г (68,6) 1-метил-«-формил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,t, 5 -тетрагидро-2Н-1 , «-бензодиазепин-2-она , т.пл. 1б7-1б9С. Температур плавления не изменяется после - пере кристаллизации из эVaнoлa. ВычисленоД: С (,8, Н ,8; N 8, Cl7 5-02. НайденоД: С 63,0; Н 5,9; N 8,9. Аналогично получают следующие со динения. Пример 18. 4-Формия-5 Фени -7-нитро-1,3,,5 тетрагидро-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-он . Выход 90,7, т.пл. 258-261 С (из ацетона). Вычислено,: С 61,7; Н k,2; N 13,5. Н 3 Найдено,%: С 62, 0; Н «4,2; N 13,3 Пример 19. -Формил-5 Фени -7-амино- t ,3,,5 Тетрагидро-2Н-} ,-бензодиазепин-2-он . Выход 67,5%, т.пл. 239-24l°C (из 95%-ного этанола). Вычислено,: С 68,31; Н 5, 37; N 1,9«C gH 5-0-2 .3 Найдено, С 63,0.0; Н ,95; N 1«,б5. Следующие соединения получают аналогично описанному в примере 11. Пример 20. Т-Метил- -акрил оил- 5-фенил- 7- хлор-1 ,3, , 5 тетрагид РО-2Н-1 , -бензодиазепин-2-он. Выход 85,2%, т.пл. 1б9-171°С (из этанола). Вычислено,;|: С 66,96; Н 5,03; N 8,22. Найдено,%: С 67,26; Е 5,09; N 8,. Пример 21. -Акрилоил-5-фенил-7-нитро-1 ,3,,6-тетрагидро-2Н-1 ,-бензодиазепин-2-он. Выход 72,6%, т.пл. 225-227 с (из этанола). Вычислено,%: С 6,09; Е , 48; N 12,Н. Найдено,%: С б ,25; Н it,65; N 12,32. Пример 22. Ц-Циклопентиларбонил-5-фенил-7-нитро-1 ,3,, 5етрагидро-2Н-1 ,|-бензодиазепин2-он . Выход 80,0%, т.пл. 2 8-251 С (из талона). Вычислено,%: С 66,48; Н 5,58; 11 ,08. CjlHl-I N Найдено,%: С 66,50; Н 5,22; 10,8А. Пример 23. 1-Метил- -циклоентилкарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, -тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин2-он . Выход 80,0%, т.пл. 229-232 С (с разл.). Вычислено,%: С 69,01; Н 6,06; 7,32. C2.,Ce Найдено,%: С 68,68; Н 5,75; 7,30, Пример 2. Т-Метил- -цикогексилкарбонил-5 Фенил-7-хлор1 ,3,4,5fтетрагидро-2Н-1, 4-бензоиазепин-2-он . Выход 74,7%, т.пл. 189-191 С (из танола). Вычислено,%: С 69,60; Н 6,25; N7,06. СагН2502.%сг Найдено,%: С 70,00; Н 6,20; N 7,18. Пример 25. 4-Циклогексиларбонил-5 Фенил-7-хлор-1 ,3,4,5 тетрагидро-2Н-1, 4-бензодиазепин2-он . Выход 70,0%, т.пл. 181-183 С (из этанола). Вычислено,%: С 69,01; Н 6,06; N 7,32, Ca,i..N2.Ce Найдено,%: С 69,35; Н 5,85; N 7,04. Пример 2б. 4-Хлоркарбонил-5 фенил-7-хлор-1 ,3,4,5 тетрагидро-2Н-1 , 4-бензодиазепин-2-он. 0,84 г сухого твердого бикарбоната натрия добавляют к суспензии 1,36 г (5 ммоль) 5-фенил-7-хлорi ,3,, 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 60 мл абсолютного Гензола и к смеси при. 10-15 С прибавляют по каплям 15 мл 10%-ного раствора фосгена в бензоле. Смесь перемешивают при 10-15 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Неоргани 1еские соли отфильтровывают и промывают 50 мл ацетона. Органическую часть упаривают и сухой остаток перекристаллиз вывают из бензола. Получают 1 ,08 г (6,5%) «-хлоркарбонил-5-фенил-7 хл 1(3,+, 5 тетрагидро-2Н-1 ,-бензодиаз пин-2-она, т.пл. I8l-l8+ c. Аналогично получают следующие со динения. Пример 27. 1-Метил-t-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тет рагидро-2Н-1 ,-бензодиазепин-2-он. Выход 9U, т.пл. 186-187 с (из бензола). Пример 28. (-)-1-Метил- -хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3 , t, -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Исходное вещество: {+)-1-Метил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3,+, 5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Выход 67,5, т.пл. 201-203, 5 С (из ацетона). Ю -6k(,Sf (с 1 , хлороформ) . Пример 29. (-)-1-Метил-i -карбомоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5-тетрагидро-2Н-1 ,-бeнзoдиaзeпин-2-oн . 2,1 г (7,32 ммоль) (+)-1-Метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5-тетр1гидро-2Н-1 ,+-бензодиазепин-2-она растворяют в 20 мл бензола. К раствору пр бавляют 1,26 г твердого бикарбоната натрия, а затем по каплям прибавляют при 10-15 С 22 мл 10 -ного рас вора фосгена в бензоле. Смесь перем шивают в течение 2 ч, затем прибавляют 10 мл 10 -ного раствора аммиак в метаноле в смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ноч Выделившиеся неорганические соли отфильтровывают и отфильтрованный осадок промывают бензолом. Фильтрат упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанол Получёют 2,12 г (87,5) (-)-1-метил -4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3, ,5 -тетрагидро-2Н- 1 . -бензодиазепин-2-она , т.пл. 2U-217° e. fc(.). -616, (с 1, хлороформ). Пример 30. 1-Метил-i-карбо моил-5-фенил-7-хлор-1,3,,БтетраГИДРО-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-он. Суспензию 1,7 г (,87 ммоль) Т-метил- i -xлopкapбoнил-5-фeнил-7-xлop- 1 , 3 ,,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бен зодиазепин-2-она в смеси 3,5 мл концентрирс ванного раствора аммиака И 6 мл метанола перемешивают при комнатной температуре .в течение ночи. Смесь разбавляют 30 мл воды, выделившийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола без высушивания. Получают 1,16 г (72) 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3, ,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она , т.пл. 21 2-215 С. Пример 31. 1-Метил-1-трифторацетил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3 , , 5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он . Соединение получают аналогично описанному в примере 11. Из 2,87 г (0,01 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5-тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-она получают 3,07 г(80,0), т.пл. 1-метил- -трифторацетил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тетрагидро-2Н-1 ,-2-с5на 1б7-1б8 с (из этанола ) . П р и м ер 32. i-Трифторацетил-5-фенил-7-нитро-1 ,3 ,+,5-тетрагидро-2Н-1 ,«-бекзодиазепин-2-он. Способ получения тот же, что и в примере 31 Исходное соединение 5-фенил-7-нитро-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 , А-бензодиазепин-2-он . Выход 9,2, т.пл. 180-182°С (из ацетонитрила). Продукты следующих примеров получают тем же способом, что и в примере 1. Пример 33- 1-Метил- -метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, 5-тетрагидро-2Н- 1 ,-бензодиазепин-2-он . Исходное соединение 1-метил-5-фенил-хлор-1 ,3, , 5-тетрагидро-2Н-1 ,+-бензодиазепин-2-он. Выход 89,6, т.пл. 153-15 С (из метанола). Пример 1-Метил-А-метилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1 ,3,+, 5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он . . Выход 93, т.пл. 239-2 40 С (из ацетонитрила). П р и м е р 35- -Метилоксикарбонил-5-фенил- 7-хлор-1 ,, ЗтетраГИДРО-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-он. Исходное соединение 5 Фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тетрагидро-2Н- 1 ,-бензодиазепин-2-он . Выход 90,, т.пл. 168-170 С (из метанола).

Реферат

Формула