Лиганды для рецепторов, связанных с g-белком - RU2007130411A
Код документа: RU2007130411A
Реферат
1. Соединение общей формулы (I)
где Х представляет собой -CO-R1 или SO2-R1, где R1 представляет собой группу, соседнюю с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида;
R1 представляет собой (Y)k-(Z)n;
k представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например адамантил, адамантанметил, бициклооктил, циклогексил, циклопропил);
или Y представляет собой циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый Z независимо выбран из водорода или алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкиламинодиалкила, заряженного алкиламинотриалкила или заряженного алкилкарбоксилатного радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода;
или каждый Z независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси группы, оксиалкила, амино, аминоалкила, аминодиалкила, заряженного аминотриалкила или карбоксилатного радикала; и
n представляет собой любое целое от 1 до m, где m - максимальное количество замещений, допустимое в циклической группе Y, или
альтернативно, Z может быть выбран из пептидного радикала, например, содержащего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединенных пептидными связями (например пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков); и R3 и R4 независимо представляют собой любые варьируемые заместители.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что радикал R1 имеет «ключевой» атом углерода, соседний с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида, при этом указанный «ключевой» атом углерода является двузамещенным либо идентичными, либо различными группами, выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкенила, алкинила и алкиламино радикала.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода является хиральным.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует sp3 гибридные связи.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует в основном тетраэдральные углы валентных связей.
6. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что кольцо или кольца Y содержат в основном тетраэдральные углы валентных связей (то есть sp3 гибридные связи) при «ключевом» атоме углерода.
7. Соединение общей формулы (II)
где Х представляет собой -CO-R1 или SO2-R1, при этом R1 представляет собой группу, соседнюю с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида;
R1 представляет собой (Y)k-(Z)n;
k представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например адамантил, адамантанметил, бициклооктил, циклогексил, циклопропил);
или Y представляет собой циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый Z независимо выбирают из водорода или алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкиламинодиалкила, заряженного алкиламинотриалкила или заряженного алкилкарбоксилатного радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода;
или каждый Z независимо выбирают из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси группы, оксиалкила, амино, аминоалкила, аминодиалкила, заряженного аминотриалкила или карбоксилатного радикала; и
n представляет собой любое целое от 1 до m, где m - максимальное количество замещений, допустимое в циклической группе Y,
альтернативно, Z может быть выбран из пептидного радикала, например, имеющего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединенных пептидными связями (например пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков) и R3 и R4 независимо представляют собой любые варьируемые заместители.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1 содержит «ключевой» атом углерода, соседний с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида, при этом указанный «ключевой» атом углерода является двузамещенным либо идентичными, либо разными группами, выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил и алкиламино радикала.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода является хиральным.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует sp3 гибридные связи.
11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует в основном тетраэдральные углы валентных связей.
12. Соединение общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.7-11, отличающееся тем, что кольцо или кольца Y содержат в основном тетраэдральные углы валентных связей (то есть sp3 гибридные связи) при «ключевом» атоме углерода.
13. Соединение формулы (II) по п.7, отличающееся тем, что R3 не является карбоксилатом или карбоксилатным эфиром (с карбоксилатом, присоединенным непосредственно к ациламинолактамному кольцу), или карбоксилатамидом (с карбоксилатом, присоединенным непосредственно к ациламинолактамному кольцу), или карбоксилатным тиоэфром (с карбоксилатом, присоединенным непосредственно к ациламинолактаму).
14. Соединение общей формулы (III)
где Х представляет собой -CO-R1 или SO2-R1, где R1 представляет собой группу, соседнюю с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида;
R1 представляет собой (Y)k-(Z)n;
k представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например адамантил, адамантанметил, бицикпооктил, циклогексил, циклопропил);
или Y представляет собой циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый Z независимо выбран из водорода или алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкиламинодиалкила, заряженного алкиламинотриалкила или заряженного алкилкарбоксилатного радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода;
или каждый Z независимо выбран из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, оксиалкила, амино, аминоалкила, аминодиалкила, заряженного аминотриалкила или карбоксилатного радикала; и
n - любое целое от 1 до m, где m - максимальное количество замещений, допустимое в циклической группе Y, или
альтернативно, Z может быть выбран из пептидного радикала, например, имеющего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединенных пептидными связями (например пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков); и
R2, R3 и R4 независимо представляют собой любые варьируемые заместители.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R1 содержит «ключевой» атом углерода, соседний с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида, при этом указанный «ключевой» атом углерода является двузамещенным либо идентичными, либо разными группами, выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил и алкиламино радикала.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода является хиральным.
17. Соединение по п.15, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует sp3 гибридные связи.
18. Соединение по п.15, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует в основном тетраэдральные углы валентных связей.
19. Соединение общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.14-18, отличающееся тем, что кольцо или кольца Y содержат в основном тетраэдральные углы валентных связей (то есть sp3 гибридные связи) при «ключевом» атоме углерода.
20. Соединение общей формулы (IV)
где X представляет собой -CO-R1 или SO2-R1;
R1 представляет собой (Y)k-(Z)n;
k представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например адамантил, адамантанметил, бициклооктил, циклогексил, циклопропил);
или Y представляет собой циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый Z независимо выбран из водорода или алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкиламинодиалкила, заряженного алкиламинотриалкила или заряженного алкилкарбоксилатного радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода;
или каждый Z независимо выбран из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, оксиалкила, амино, аминоалкила, аминодиалкила, заряженного аминотриалкила или карбоксилатного радикала; и
n - любое целое от 1 до m, где m - максимальное количество замещений, допустимое в циклической группе Y, или
альтернативно, Z может быть выбран из пептидного радикала, например, имеющего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединенных пептидными связями (например пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков), и
R2 и R3 независимо представляют собой любые варьируемые заместители.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 содержит «ключевой» атом углерода, соседний с карбонильной группой карбонамида или сульфонильной группой сульфаниламида, при этом указанный «ключевой» атом углерода является двузамещенным либо идентичными, либо разными группами, выбранными из алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил и алкиламино радикала.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода является хиральным.
23. Соединение по п.21, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует sp3 гибридные связи.
24. Соединение по п.21, отличающееся тем, что «ключевой» атом углерода образует в основном тетраэдральные углы валентных связей.
25. Соединение общей формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.20-24, отличающееся тем, что кольцо или кольца Y содержат в основном тетраэдральные углы валентных связей (то есть sp3 гибридные связи) при «ключевом» атоме углерода.
26. Соединение формулы (IV) по п.20, отличающееся тем, что в указанном соединении R3 является бензилом и R3 является CH2CH2COR', где R' является варьируемым.
27. Фармацевтическая композиция, которая в качестве активного компонента содержит соединение общей формулы (I), (II), (III) или (IV) по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель.
28. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено по любому из пп.1-6, для получения лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности одного или более представителя класса G-белок сопряженных рецепторов.
29. Применение соединения общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено по любому из пп.7-13, для получения лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности одного или более представителя класса G-белок сопряженных рецепторов.
30. Применение соединения общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено по любому из пп.14-19, для получения лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности одного или более представителя класса G-белок сопряженных рецепторов.
31. Применение соединения общей формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено по любому из пп.20-26, для получения лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности одного или более представителя класса G-белок сопряженных рецепторов.
32. Применение по любому из пп.28-31, отличающееся тем, что G-белок сопряженный рецептор, активность которого модулируют, выбирают из группы, включающей рецепторы адреналина, эндотелина, хемокина, EDG, VIP/PECAP, допамина, серотонина, пурина, метаботропные рецепторы глутамата, рецепторы ацетилхолина, С5а, fMLP, глюкагона или GLP, NPY, MSH, гормона гликопротеина, активируемые протеазой рецепторы (PARs), рецепторы соматостатина, ангиотензина, холецистокинина или мелатонина.
33. Способ лечения, облегчения или профилактики симптомов заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей гипертензию, атеросклероз, астму, ожирение, нейродегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания или психопатические заболевания путем введения пациенту эффективного количества соединения, композиции или лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности G-белок сопряженного рецептора, как определено в любом из пп.1-32.
34. Библиотека, которая состоит из или включает значительную долю разнообразных элементов библиотеки, которые представляют собой соединения по любому из пп.1-26, причем указанные соединения имеют разнообразные замещения варьируемыми заместителями.
35. Способ скрининга для идентификации соединения, которое модулирует передачу сигнала через G-белок сопряженные рецепторы, включающий применение библиотеки по п.34.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что идентифицируемое соединение представляет собой антагонист одного или более G-белок сопряженного рецептора.
37. Способ по п.35, отличающийся тем, что идентифицируемое соединение представляет собой агонист одного или более G-белок сопряженного рецептора.
38. Способ по п.35, отличающийся тем, что G-белок сопряженный рецептор выбран из группы, включающей рецепторы адреналина, эндотелина, хемокина, EDG, VIP/PECAP, допамина, серотонина, пурина, метаботропные рецепторы глутамата, рецепторы ацетилхолина, С5а, fMLP, глюкагона или GLP, NPY, MSH, гормона гликопротеина, активируемые протеазой рецепторы (PARs), рецепторы соматостатина, ангиотензина, холецистокинина или мелатонина.
39. Способ по любому из пп.35-38, включающий следующие стадии:
(а) проведение скрининга библиотеки соединений по п.34;
(б) идентификацию по меньшей мере одного соединения, модулирующего передачу сигнала через G-белок сопряженные рецепторы;
(в) синтез углеродного аналога указанного соединения, в котором гетероатом лактамного кольца, не являющийся частью мотива «идеального» субстрата G-белок сопряженного рецептора (в положении 1), заменен на -СН2-группу; и
(г) обеспечение указанного углеродного аналога (или его фармацевтически приемлемой соли) в выделенной и очищенной форме.
40. Фармацевтическая композиция, которая в качестве активного компонента содержит соединение, полученное на стадии (г) п.39, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель.
41. Применение соединения, полученного согласно стадии (г) п.39, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности одного или более представителя класса G-белок сопряженных рецепторов.
42. Применение соединения по п.41, отличающееся тем, что G-белок сопряженный рецептор, активность которого модулируют, выбран из группы, включающей рецепторы адреналина, эндотелина, хемокина, EDG, VIP/PECAP, допамина, серотонина, пурина, метаботропные рецепторы глутамата, рецепторы ацетилхолина, С5а, fMLP, глюкагона или GLP, NPY, MSH, гормона гликопротеина, активируемые протеазой рецепторы (PARs), рецепторы соматостатина, ангиотензина, холецистокинина или мелатонина.
43. Способ лечения, облегчения или профилактики симптомов заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей гипертензию, атеросклероз, астму, ожирение, нейродегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания или психопатические заболевания путем введения пациенту эффективного количества соединения, полученного согласно стадии (г) п.39, или композиции, или лекарственного препарата, предназначенного для модулирования активности G-белок сопряженного рецептора, как определено в п.40 или 41.
44. Способ получения соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-6, включающий следующие стадии:
(а) селективное ацилирование N-α-амино группы цистеина, S-алкил цистеина или 7-членного лактамного кольца, полученного из S-алкил цистеина;
(б) S-алкилирование цистеина или N-ацилцистеина и
(в) циклизацию S-алкил цистеина или S-алкил-N-ацил-цистеина, причем указанные стадии осуществляют в любом подходящем порядке с применением селективной защитной группы по необходимости.
45. Способ получения соединения формулы (I) по п.44, отличающийся тем, что применяют пути синтеза, выбранные из группы, включающей (i) Схему 1А; (ii) Схему 1Б и (iii) Схему 1В.
46. Способ получения соединения формулы (II), как определено в любом из пп.7-13, включающий следующие стадии: (а) селективное ацилирование N-α-аминогруппы пеницилламина, S-алкил пеницилламина или 7-членного лактамного кольца, полученного из S-алкил пеницилламина; (б) S-алкилирование пеницилламина или N-ацилпеницилламина и (в) циклизацию S-алкил-пеницилламина или S-алкил-N-ацилпеницилламина, причем указанные стадии осуществляют в любом подходящем порядке с применением селективной защитной группы по необходимости.
47. Способ для получения соединения формулы (II) по п.46, отличающийся тем, что применяют пути синтеза, выбранные из группы, включающей (i) Схему 2А; (ii) Схему 2Б и (iii) Схему 2В.
48. Способ получения соединения формулы (III), как определено в любом из пп.14-19, включающий стадии:
(а) селективное ацилирование N-α-аминогруппы 3-аминоаланина, N-β-алкил-3-аминоаланина, N-β-арил-3-аминоаланина, N-β-диалкил-3-аминоаланина или 7-членного лактамного кольца, полученного из N-β-алкил-3-аминоаланина, N-β-арил-N-β-алкил-3-аминоаланина, N-β-диалкил-3-аминоаланина;
(б) N-β-алкилирование или N-β-арилирование или N-β-сульфирование 3-аминоаланина, N-β-алкил-3-аминоаланина или 7-членного лактамного кольца, полученного из N-β-алкил-3-аминоаланина с предшествующей модификации N-α-ацила или без нее;
(в) N-β-алкилирование с применением защищенного β-аминоспирта 3-аминоаланина, N-β-алкил-3-аминоаланина или N-β-арил-3-аминоаланина с или без предшествующей модификации N-α-ацила; и
(г) циклизацию N-β-алкил-3-аминоаланина, N-β-диалкил-3-аминоаланина или N-β-арил-N-β-алкил-3-аминоаланина с предшествующей модификации N-α-ацила или без нее;
причем стадии осуществляют в любом подходящем порядке с применением селективной защитной группы по необходимости.
49. Способ получения соединения формулы (III) по п.48, отличающийся тем, что применяют пути синтеза, выбранные из группы, включающей (i) Схему 3А; (ii) Схему 3Б; (iii) Схему 3В; (iv) Схему 3Г; (v) Схему 3Д и (vi) Схему 3Е.
50. Способ получения соединения формулы (IV), как определено в любом из пп.20-26, включающий следующие стадии:
(а) селективное ацилирование N-α-аминогруппы 3-аминоаланина, N-β-алкил-3-аминоаланина, N-β-арил-3-аминоаланина, N-β-алкил-N-β-ацил-3-аминоаланин, N-β-арил-N-β-ацил-3-аминоаланина или 7-членного лактамного кольца, полученного из N-β-ацил-3-аминоаланина, N-β-арил-N-β-ацил-3-аминоаланина, N-β-алкил-N-β-ацил-3-аминоаланина;
(б) N-β-алкилирование или N-β-арилирование 3-аминоаланина, N-β-ацил-3-аминоаланина или 7-членного лактамного кольца, полученного из N-β-ацил-3-аминоаланина с предшествующей модификации N-α-ацила или без нее;
(в) N-β-ацилирование с применением защищенной α-аминокислоты 3-аминоаланина, N-β-алкил-3-аминоаланина или N-β-арил-3-аминоаланина с предшествующей модификации N-α-ацила или без нее; и
(г) циклизацию N-β-ацил-3-аминоаланина, N-β-ацил-N-β-арил-3-аминоаланина или N-β-ацил-N-β-алкил-3-аминоаланина с предшествующей модификации N-α-ацила или без нее;
причем стадии осуществляют в любом подходящем порядке с применением селективной защитной группы по необходимости.
51. Способ получения соединения формулы (IV) по п.50, отличающийся тем, что применяют пути синтеза, выбранные из группы, включающей (i) Схему 4А; (ii) Схему 4Б и (iii) Схему 4В.
52. Способ получения библиотеки соединений, обогащенной антагонистами G-белок сопряженного рецептора и/или агонистами G-белок сопряженного рецептора, отличающийся тем, что указанную библиотеку получают путем осуществления реакции разнообразных α-аминокислот и/или β-аминоспиртов с «подходящей» ациламинокислотой, при этом под «подходящей» ациламинокислотой понимают любую ациламинокислоту, которая образует ациламинолактам при реакции с α-аминокислотой или β-аминоспиртом.
