1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты - RU2058982C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новому производному 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I), а именно 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепину и его солям присоединения кислот формулы

Известен также новый аналог, более активный, чем Грандаксин, а именно Гирисопам (патенты Венгрии N 179018 и 191702, патент США N 4322346).

Целью изобретения является получение терапевтически активного нового производного 5Н-2,3-бензодиазепина с улучшенными свойствами.

Цель достигается новым 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2.3-бензодиазепином и его солями, который получают следующим образом.

Известный dl-3-(3,4-диметоксифенил)-пропан-1,2-диол формулы (II) вводят во взаимодействие с 3-хлорбензальдегидом

Исходный продукт формулы (II), а именно dl-3-(3,4-диметоксифенил)-пропан-1, 2-диол, и способы его получения известны из литературы (J.Am.Chem.Soc. 75, 4291, 1953, Сanad J.Chem. 33, 102, 1955, J.Chem. Soc. 4252, 1956). Соли присоединения кислот соединения формулы (I) предпочтительно получают путем растворения его в пригодном растворителе, например в метаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, затем в раствор добавляют соответствующую кислоту или ее раствор, полученный с помощью пригодного растворителя. Соли выделяют или отфильтровыванием, или в случае необходимости путем отгонки растворителя.

Новое производное 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I) обладает незначительной токсичностью, оно также эффективно воздействует на центральную нервную систему. Результаты самых важных фармакологических исследований поясняются ниже.

Тест на поведение у мышей.

Действие нового соединения формулы (I) и стандартного Гирисопата испытывают по методу Ирвина (Psichopharmacol. 13, 222, 1968). Результаты представлены в табл. 1.

Согласно исследованиям соединение формулы (I) снижает моторную активность мышей в равной мере, как и стандартное вещество.

Исследование потенцирующего наркоз действия на мышах.

Продление длительности наркоза вычисляют в расчете на продолжительность сна обработанной 50 мг/кг внутривенно гексобарбиталом натрия контрольной группы. Время предобработки составляет 30 мин. Результаты представлены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что соединение формулы (I) в дозах 25 и 50 мг/кг почти достигает, соответственно, превышает активность стандартного соединения.

Исследование антиагрессивного действия на мышах.

Исследование антиагрессивного действия осуществляют по методу Fedeschi с сотрудниками с помощью поведенческого бойцовского теста (J.Pharm. Exp. Ther. 25, 28, 1959). Полученные результаты рассматриваются в табл. 3.

Из приведенных в табл. 3 данных следует, что сила действия соединения формулы (I) в этом тесте равна или несколько больше, чем таковая стандартного Гирисопам.

Исследование анксиолитического действия на крысах
Анксиолитическое действие измеряют на основе "lick conflict" теста по Фогелю (Psychopharmacol. 21, 1, 1971). Время предобработки составляет 30 мин. Результаты измерения указаны в табл. 4.

Согласно исследованиям соединение формулы (I) и стандартное соединение значительно повышают число толерированных шоков при равной дозе.

Исследования на острую токсичность.

Исследования проводятся на самцах мышей CFLP весом 20-22 г и CFY крысах весом 150-200 г. После одноразового введения веществ в течение 14 дн. наблюдают симптомы, соответственно, гибель животных. Согласно полученным на 14-й день результатам с помощью метода Zichtfield-Wilcorom (J.Pharmacd. Exp. Ther. 96, 99, 1949) рассчитывают ЛД₅₀=значения. Соединения суспендируют в 2-5% Твина-80. Животных обрабатывают дозой 0,1 мл (10 г) мышь и 0,5 мл (100 г) крыса. Полученные результаты представлены в табл. 5.

Из данных табл. 5 следует, что соединения формулы (I) менее токсичные, чем известное соединение.

Таким образом, опыты на животных показывают, что спектр действия и сила действия нового производного 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I) достигает таковых для указанного в качестве стандартного соединения (Гирисопам -1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2, 3-бензодиазепин). Терапевтический индекс соединения формулы (I) значительно благоприятнее, чем таковой стандартного соединения. Следовательно, соединение и его терапевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы.

П р и м е р. 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (I).

6,7 г (17,3 ммоль) 2-(3-Ацетоксиацетонил)-3'-хлор-4,5-диметоксибензофенона (IV), суспендируют в 70 мл 99,5%-ного этанола, затем при перемешивании добавляют 5,2 мл (104 ммоль) 100%-ного гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре, осветляют активным углем, отфильтровывают и к фильтрату добавляют 82 мл дистиллированной воды. Затем в светло-желтый раствор при охлаждении ледяной водой прикапывают 4 мл ледяной уксусной кислоты: после поцарапывания начинается осаждение кристаллов. Суспензию выдерживают вплоть до следующего дня при 1-5^о С, отфильтровывают, промывают 5 раз с помощью 5 мл охлажденного льдом 50%-ного этанола и продукт высушивают при 80-100^оС. Таким образом получают 4,64 г сырого продукта, т. пл. которого составляет 158-160^оС (разложение).

Выход 77,8%
Анализ С₁₈Н₁₇ClN₂O₃=344,807
Рассчитано, С 62,70; Н 4,97; N 8, 12.

Найдено, С 62,77; Н 4,99; N 8,00.

Содержание биологически активного вещества в сыром продукте составляет по меньшей мере 97%
Этот продукт можно очищать далее путем перекристаллизации из 99,5%-ного этанола или путем колоночной хроматографии (адсорбент: 0,053-0,2 мм силикагель 60, элюирующее средство этилацетат-бензол 4:1). Температура разложения очищенного основания формулы (I) составляет 159-161^оС.

Хлоргидратная соль соединения разлагается при 193-195^оС, его метансульфонатная соль начиная с 186^оС.

Исходное вещество, новый 2-(3-ацетоксиацетонил) 3'-хлор-4, 5-диметоксибензофенон можно получать следующим образом.

Стадия 1:1-(3-хлорфенил)-3-оксиметил-6, 7-диметоксиизохроман (III)
15,64 г (73,6 ммоль) dl-3-(3, 4-Диметоксифенил)-пропан-1,2-диола (II) растворяют в 200 мл бензола. Вносят 8,03 г (73,6 ммоль) 3-хлорбензальдегида и 4,6 мл (56 ммоль) концентрированной соляной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого раствор выпаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 200 мл 99,5% -ного этанола, осветляют горячим, отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают в виде масла 23,19 г (94%) сырого продукта, который обладает соответствующим для дальнейшей работы качеством (по меньшей мере 95%-ный чистотой).

Стадия 2: 2-(3-ацетоксиацетонил)-3'-хлор-4,5-диметокси-бензофенон) (IV)
23,19 г (69,2 ммоль) 1-(3-Хлорфенил) 3-оксиметил-6, 7-диметоксиизохромана растворяют в 100 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем выпаривают в вакууме и от оставшейся смолы в вакууме отгоняют еще трижды 50 мл 99,5%-ного этанола. Таким образом получают 24,8 г сырого 1-(3-хлорфенил) 3-ацетоксиметил-6,7-диметоксиизохромана.

Выход 95%
24,0 г (63,6 ммоль) вышеуказанного ацетилированного сырого продукта растворяют в 240 мл ацетона, затем при поддерживании температуры 10-15^оС в течение 30 мин и при перемешивании прикапывают 47,6 мл (содержащего 127 ммоль хромовой кислоты) реактива Jones и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 3 ч. После разбавления 800 мл дистиллированной воды из нее начинают выделяться кристаллы. После отфильтровывания кристаллов на следующий день, трехкратной промывки 100 мл охлажденной льдом дистиллированной воды и высушивания получают 20,43 продукта с т.пл. 98-102^оС (начиная с 90^оС усадка). Сырой продукт перекристаллизуют из 80 мл 99,5%-ного этанола. Получают 12,0 г соединения (IV).

Выход 48,7% т.пл. 104-105^оС.

Реферат

Сущность изобретения: продукт: 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7, 8-диметокси-5Н-2, 3-бензодиазепин, обладающий психотропной активностью. Реагент 1: 1-3(3,4-диметоксифенил)-пропан-1, 2-диол. Реагент 2: 3-хлорбензальдегид с последующим ацилированием и окислением хромовой кислотой. Реагент 3: гидразингидрат. Условия реакции: используют 3 - 7-кратный избыток 98 - 100%-ного гидразингидрата, т. пл. 159 - 161^oС, выход 77,8%, хлоргидратная соль разлагается при 193 - 195^oС, метансульфонатная соль - начиная с 186^oС. 5 табл.

Формула

1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин формулы

или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты.