Арилалкил- и арилоксиалкил-замещенные соединения, блокирующие эпителиальный натриевый канал - RU2015129076A
Код документа: RU2015129076A
Формула
1. Соединение формулы:
в которой Ar является фрагментом, выбранным из группы:
X выбран из -СН2-, -О- или -S-;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R является полигидроксилированной алкильной группой, содержащей от 3 до 8 углеродных атомов; и
R1 выбран из -(CH2)q-Y или -(CH2)q-O-Y;
q представляет собой целое число, независимо выбранное в каждом случае из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y является фенильным, нафтильным или пиридильным кольцом, при этом каждое фенильное, нафтильное или пиридильное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(С1-С6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
в которой Ar представляет собой фрагмент, выбранный из группы:
n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R является полигидроксилированной алкильной группой, содержащей от 3 до 8 углеродных атомов; и
R1 выбран из -(CH2)q-Y или -(CH2)q-O-Y;
q представляет собой целое число, независимо выбранное в каждом случае из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y является фенильным, нафтильным или пиридильным кольцом, при этом каждое фенильное, нафтильное или пиридильное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, C1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2, имеющее формулу (III), (IV), (V), (VI) и (X):
где в каждом случае,
n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R является -СН2-(СНОН)r-СН2ОН, где r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
R1 выбран из -(CH2)q-Y или -(СН2)q-O-Y;
q представляет собой целое число, независимо выбранное в каждом случае из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y является фенильным, нафтильным или пиридильным кольцом, при этом каждое фенильное, нафтильное или пиридильное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(С1-С6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, C1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, имеющее формулу (III), (IV), (V) или (VI):
в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R является -СН2-(СНОН)r-СН2ОН, где r представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4 или 5; и
R1 выбран из
и
и
s представляет собой целое число, выбранное из 2, 3 или 4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-С6-алкила), -N(C1-С6-алкила)2, С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (VII):
в которой:
R является -СН2-(СНОН)r-СН2ОН, где r представляет собой целое число, выбранное из 3, 4 или 5; и
R1 выбран из:
и s представляет собой целое число, выбранное из 3 или 4; и
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, имеющее формулу (VIII):
в которой R1 выбран из:
и s представляет собой целое число, выбранное из 3 или 4; и
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, NH(С1-С6-алкила), -N(С1-С6-алкила)2, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, имеющее формулу (X):
в которой:
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R является полигидроксилированной алкильной группой, содержащей от 3 до 8 углеродных атомов; и
R1 выбран из -(CH2)q-Y или -(CH2)q-O-Y;
q представляет собой целое число, независимо выбранное в каждом случае из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y является фенильным, нафтильным или пиридильным кольцом, при этом каждое фенильное, нафтильное или пиридильное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-С6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, C1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1 или 7, в котором R1 выбран из:
и s представляет собой целое число, выбранное из 3 или 4; и
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, NH(С1-С6-алкила), -N(C1-С6-алкила)2, C1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и -CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1 или 7, имеющее формулу:
в которой R1 является тем, что указано в п. 8,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 и фармацевтически приемлемый осмолит.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где осмолитом является гипертонический раствор.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, где осмолитом является маннит.
16. Композиция по любому из пп. 12, 13, 14 или 15, где упомянутая композиция является подходящей для ингаляции.
17. Композиция по любому из пп. 12, 13, 14 или 15, где упомянутая композиция является раствором для аэрозолизации и введения с помощью распылителя.
18. Композиция по любому из пп. 12, 13, 14 или 15, где упомянутая композиция является подходящей для введения с помощью дозирующего ингалятора.
19. Композиция по любому из пп. 12, 13, 14 или 15, где упомянутая композиция представляет собой сухой порошок, пригодный для введения с помощью ингалятора сухого порошка.
20. Композиция по любому из пп. 12, 13, 14 или 15, дополнительно содержащая фармацевтически эффективное количество терапевтически активного средства, выбранного из противовоспалительных средств, антихолинергических средств, β-агонистов, CFTR-модуляторов, агонистов P2Y2-рецепторов, агонистов рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором, ингибиторов киназы, противоинфекционных средств и антигистаминных средств.
21. Способ, включающий введение человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
22. Способ блокирования натриевых каналов у человека, включающий введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ способствования гидратации поверхностей слизистых оболочек или восстановления защиты слизистой оболочки у человека, включающий введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ лечения заболевания, выбранного из группы обратимой или необратимой обструкции дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, бронхоэктаза (в том числе бронхоэктаза, вследствие заболеваний, за исключением муковисцидоза), острого бронхита, хронического бронхита, поствирусного кашля, муковисцидоза, эмфиземы, пневмонии, панбронхиолита, бронхиолита, спровоцированного трансплантацией, и трахеобронхита, спровоцированного вентиляцией легких, или профилактики пневмонии, спровоцированной вентиляцией легких, у человека, нуждающегося в этом, причем упомянутый способ включает введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у человека, нуждающегося в этом, причем упомянутый способ включает введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ лечения сухости во рту (ксеростомии), сухости кожи, сухости влагалища, синусита, риносинусита или заложенности носа, в том числе заложенности носа, вызванного введением сухого кислорода, сухости глаз, болезни Шегрена, способствования глазной или роговичной гидратации, лечения синдрома дистальной интестинальной обструкции, лечения отита среднего уха, первичной цилиарной дискинезии, эзофагита, запора или хронического дивертикулита у человека, нуждающегося в этом, причем упомянутый способ включает введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
28. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезней, связанных с обратимой или необратимой обструкцией дыхательных путей, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), астмой, бронхоэктазом (в том числе бронхоэктазом, вследствие заболеваний, за исключением муковисцидоза), острым бронхитом, хроническим бронхитом, поствирусным кашлем, муковисцидозом, эмфиземой, пневмонией, панбронхиолитом, бронхиолитом, спровоцированным трансплантацией, трахеобронхитом, спровоцированным вентиляцией легких, или профилактики пневмонии спровоцированной вентиляцией легких у человека, нуждающегося в этом.
29. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сухости во рту (ксеростомии), сухости кожи, сухости влагалища, синусита, риносинусита или заложенности носа, в том числе заложенности носа, вызванного введением сухого кислорода, сухости глаз, болезни Шегрена, способствования глазной или роговичной гидратации, лечения синдрома дистальной интестинальной обструкции, лечения отита среднего уха, первичной цилиарной дискинезии, эзофагита, запора или хронического дивертикулита у человека, нуждающегося в этом.
30. Применение соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с обратимой или необратимой обструкцией дыхательных путей, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), астмой, бронхоэктазом (в том числе бронхоэктазом, вследствие заболеваний, за исключением муковисцидоза), острым бронхитом, хроническим бронхитом, поствирусным кашлем, муковисцидозом, эмфиземой, пневмонией, панбронхиолитом, бронхиолитом, спровоцированным трансплантацией, и трахеобронхитом, спровоцированным вентиляцией легких, или профилактики пневмонии, спровоцированной вентиляцией легких.
31. Применение соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сухости во рту (ксеростомии), сухости кожи, сухости влагалища, синусита, риносинусита или заложенности носа, в том числе заложенности носа, вызванного введением сухого кислорода, сухости глаз, болезни Шегрена, способствования глазной или роговичной гидратации, лечения синдрома дистальной интестинальной обструкции, лечения отита среднего уха, первичной цилиарной дискинезии, эзофагита, запора или хронического дивертикулита.
32. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемую соль для использования в приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с обратимой или необратимой обструкцией дыхательных путей, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), астмой, бронхоэктазом (в том числе бронхоэктазом, вследствие заболеваний, за исключением муковисцидоза), острым бронхитом, хроническим бронхитом, поствирусным кашлем, муковисцидозом, эмфиземой, пневмонией, панбронхиолитом, бронхиолитом, спровоцированным трансплантацией, и трахеобронхитом, спровоцированным вентиляцией легких, или профилактики пневмонии спровоцированной вентиляцией легких.
33. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемую соль для использования в приготовлении лекарственного средства для лечения сухости во рту (ксеростомии), сухости кожи, сухости влагалища, синусита, риносинусита или заложенности носа, в том числе заложенности носа, вызванного введением сухого кислорода, сухости глаз, болезни Шегрена, способствования глазной или роговичной гидратации, лечения синдрома дистальной интестинальной обструкции, лечения отита среднего уха, первичной цилиарной дискинезии, синдрома эзофагита, запора или хронического дивертикулита.
34. Способ профилактики, уменьшения и/или лечения детерминированных эффектов в дыхательных путях и/или других органах тела, вызванных вдыхаемыми аэрозолями, содержащими радионуклиды, у человека, нуждающегося в этом, причем упомянутый способ включает введение упомянутому человеку эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
