Производные карбоксамида и их применение в качестве ингибиторов фактора ха - RU2005126457A
Код документа: RU2005126457A
Реферат
1. Соединения формулы I
в которой D обозначает фенил или пиридил, каждый из которых незамещен или монозамещен или многократно замещен Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 или CON(R2)2;
R1 обозначает А, который моно-, ди- или тризамещен S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 или PO(OR2)2и дополнительно может быть моно- или дизамещен OR3, N(R3 )2, CN, COOR3 или CON(R3)2;
R2 обозначает Н, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3 )2 ]n-Het', -[C(R3)2]n-циклоалкил, -[C(R3)2]n-N(R3)2 или -[C(R3)2 ]n -OR3;
R3 обозначает Н или А;
W обозначает -[C(R3)2]n-;
Х обозначает NR или О;
Y обозначает алкилен, циклоалкилен, Het-диил или Ar-диил;
Т обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбо- или гетероцикл, который имеет 0-4 атома N, О и/или S, который может быть моно-, ди- или тризамещен =O, R2, Hal, А, -[С(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[С(R3 )2]n-циклоалкилом, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 и/или S(O)nA, или N(R2)2 и, если Y = пиперидин-1, 4-диил, также R2 или циклоалкил;
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомами О или S и/или группами -СН=СН- и/или также 1-7 атомов водорода могут быть заменены F;
Ar обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2, -[C(R3)2]n-COOR2, -O-[C(R3)2]o-COOR2, SO3Н или S(O)nA;
Ar' обозначает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R3)2]n-COOR3или -O-[C(R3)2]o-COOR3;
Het обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещен карбонильным кислородом (=O), =S, =N(R2)2, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het', -[С(R3)2]n-циклоалкилом, -[C(R3)2]n-OR2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n -COOR2, -[C(R3)2]n-CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2 и/или S(O)nA;
Het' обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен карбонильным кислородом, =S, =N(R3)2, Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3 CON(R3 )2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 и/или S(O)nA;
Hal обозначает F, Cl, Br или I;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
о обозначает 1, 2 или 3,
и их фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Соединения в соответствии с п.1,
в которых D обозначает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен Hal, A, OR2или COOR2, или пиридил, который незамещен или монозамещен Hal,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
3. Соединения в соответствии с п.1 или 2,
в которых D обозначает фенил, который монозамещен Hal,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
4. Соединения в соответствии с п.1,
в которых R2 обозначает Н или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
5. Соединения в соответствии с п.1,
в которых Het обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен карбонильным кислородом, ОН или ОА,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
6. Соединения в соответствии с п.1,
в которых Y обозначает Ar-диил,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
7. Соединения в соответствии с п.1,
в которых Ar обозначает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 или CN,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
8. Соединения в соответствии с п.1,
в которых R1 обозначает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который монозамещен S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 или PO(OR2)2,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
9. Соединения в соответствии с п.1, в которых Х обозначает NH или О, и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
10. Соединения в соответствии с п.1,
в которых Т обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 атома N и/или О, который может быть моно- или дизамещенным =O, ОН или ОА, или N(R2)2 и, если Y = пиперидин-1,4-диил, также R2или циклоалкил,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
11. Соединения в соответствии с п.1,
в которых Y обозначает фенилен, который незамещен или монозамещен А,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
12. Соединения в соответствии с п.1, в которых W отсутствует,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
13. Соединения в соответствии с п.1,
в которых D обозначает фенил, который монозамещен Hal,
R1 обозначает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который монозамещен S(O)m R2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 или PO(OR2)2,
R2 обозначает Н или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
W обозначает -(СН2)n-,
Х обозначает NH или О,
Y обозначает Ar-диил,
Т обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 атома N и/или О, который может быть моно- или дизамещенным =O, или N(R2)2и, если Y =пиперидин- 1,4-диил, также R2 или циклоалкил,
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомами О или S и/или группами -СН=СН- и/или также 1-7 атомов водорода могут быть заменены F,
Ar обозначает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, OR2, SO2 A, SO2NH2, COOR2 или CN,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
m обозначает 1 или 2,
n обозначает 0, 1 или 2,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
14. Соединения в соответствии с п.1,
в которых D обозначает фенил, который монозамещен Hal, R1 обозначает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который монозамещен S(O)mR2, SO2N(R2 )2 , SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 или PO(OR2)2,
R2 обозначает Н или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
W обозначает -(СН2)n -,
X обозначает NH или О,
Y обозначает Ar-диил,
Т обозначает пиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2-оксо-1H-пиридин-1-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, морфолин-4-ил, 4-оксо-1H-пиридин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 2,6-диоксопиперазин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1, 3-оксазолидин-3-ил, 3-оксо-2H-пиридазин-2-ил, 2-капролактам-1-ил(=2-оксоазепан-1-ил), 2-гидрокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-метокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он-2-ил, 5, 6-дигидро-1H-пиримидин-2-оксо-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил или 4H-1,4-оксазин-4-ил, или N(R2)2 и, если Y = пиперидин-1,4-диил, также R2или циклоалкил,
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором одна или две CH2 группы могут быть заменены атомами О или S и/или группами -СН=СН- и/или также 1-7 атомов водорода могут быть заменены F,
Ar обозначает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 или CN,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
m обозначает 1 или 2,
n обозначает 0, 1 или 2,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
15. Соединения в соответствии с п.1,
в которых D обозначает фенил, который монозамещен Hal,
R1 обозначает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который монозамещен S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 или PO(OR2)2,
R2 обозначает Н или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
W обозначает -(CH2)n-,
Х обозначает NH или О,
Y обозначает фенилен, который незамещен или монозамещен А,
Т обозначает пиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2-оксо-1H-пиридин-1-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, морфолин-4-ил, 4-оксо-1H-пиридин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 2,6-диоксопиперазин-1-ил, 2, 5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, 3-оксо-2H-пиридазин-2-ил, 2-капролактам-1-ил (=2-оксоазепан-1-ил), 2-гидрокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-метокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он-2-ил, 5, 6-дигидро-1H-пиримидин-2-оксо-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил или 4H-1,4-оксазин-4-ил, или N(R2)2 и, если Y = пиперидин-1,4-диил, также R2 или циклоалкил,
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомами О или S и/или группами -СН=СН- и/или также 1-7 атомов водорода могут быть заменены F,
Y обозначает фенилен, который незамещен или монозамещен А,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
m обозначает 1 или 2,
n обозначает 0, 1 или 2,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
16. Соединения в соответствии с п.1
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиразин-1-ил)-фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(S)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(S)-2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(R)-2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
(S)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-сульфопропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)фенил]-3-сульфопропионамид,
(S)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-3-(диметоксифосфорил)пропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-3-(диметоксифосфорил)пропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-фосфонопропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-4-(метансульфоксиминил)бутирамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)фенил]-3-сульфамоилпропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-метансульфониламинопропионамид,
2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-сульфамоилоксипропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(2-оксо-1, 3-оксазинан-3-ил)-фенил]-3-метансульфонилпропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-4-метансульфонилбутирамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-3-сульфамоилоксипропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-3-(диметоксифосфорил)пропионамид,
(R)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(диметоксифосфорил)пропионамид,
(S)-2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(диметоксифосфорил)пропионамид,
и их фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
17. Способ получения соединений формулы I в соответствии с пп.1-16 и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, который характеризуется тем, что
а) соединение формулы II
в которой R1, Т, W, Х и Y имеют значения, указанные в п.1,
подвергают реакции с соединением формулы III
в которой D имеет значение, указанное в п.1, или
б) соединение формулы IV
в которой W, Y и Т имеют значения, указанные в п.1,
подвергают реакции с соединением формулы V
в которой L обозначает Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу и
R1, Х и D имеют значения, указанные в п.1, или
в) радикал R1превращают в другой радикал R1 путем окисления радикала R1и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
18. Соединения формулы I в соответствии с п.1 в качестве ингибиторов фактора коагуляции Ха.
19. Соединения формулы I в соответствии с п.1 в качестве ингибиторов фактора коагуляции VIIa.
20. Лекарственные средства, содержащие по крайней мере одно соединение формулы I в соответствии с одним или несколькими пп.1-16 и/или их фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
21. Лекарственные средства, содержащие по крайней мере одно соединение формулы I в соответствии с одним или несколькими пп.1-16 и/или их фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по крайней мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
22. Применение соединений в соответствии с одним или несколькими пп.1-16 и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз.
23. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов
(а) эффективного количества соединения формулы I в соответствии с одним или несколькими пп.1-16 и/или его фармацевтически пригодных производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и
(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
24. Применение соединений формулы I в соответствии с одним или несколькими пп.1-16 и/или их фармацевтически пригодных производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз, в сочетании по крайней мере с одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства.
