Производные лактама в качестве антагонистов 11cby производные лактама в качестве антагонистов 11cby рецепторов человека рецепторов человека - RU2004110053A

Реферат

1. Соединение формулы (I), представляющая собой:

его соль или сольват, где

М представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из О, S, С=O, NH и СН₂;

L представляет собой 2- или 3- членную алкиленовую цепь;

где вместе M-L могут быть возможно замещены по меньшей мере одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси и C_1-3алкокси;

(1) R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 прямого или разветвленного алкила, который может быть возможно замещен фенилом, и С_3-6циклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной С_1-6 алкильной группой; или

(2) R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S и О, где указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и указанное 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо возможно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила и из C_1-3алкила в количестве от одного до четырех;

каждый R⁶ является одинаковым или различным и независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, С_1-2алкила, C_1-3алкокси, галогено, С_2-3алкенила, бензила и -C(R^a)NOR^b, где R^a и R^b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, метоксиметокси и метоксиэтокси; и n равно 1, 2, 3 или 4;

QY представляет собой бициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, где Q и Y каждый представляет собой одно кольцо указанной бициклической конденсированной гетероциклической группы, где указанное кольцо Y содержит от 1 до 3 атомов азота и присоединено к фенильному кольцу формулы (I) через атом азота, и указанное кольцо Q представляет собой 5- или 6-членное арильное или гетероциклическое кольцо, имеющее группу ZR³; причем Z присоединен к Q кольцу;

Z выбран из группы, состоящей из прямой связи, NH, NCH₃, О, S и CH₂; и

R³ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из арила, алк-2-ен-1-ила, циклоалкила и циклоалк-2-ен-1-ила, и где указанный арил, алк-2-ен-1-ил, циклоалкил и циклоалк-2-ен-1-ил возможно замещены от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-3алкила, галогено, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, C_1-3алкокси, циано, трифторметила и метилтиогрупп.

2. Соединение по п.1, где М представляет собой О или CH₂.

3. Соединение по п.2, где М представляет собой О.

4. Соединение по п.1, где L представляет собой (CH₂)₂.

5. Соединение по п.1, где L связан с фенильным кольцом формулы (I) через заместитель R⁶, расположенный в орто-положении относительно группы М, с образованием бициклической структуры.

6. Соединение по п.5, где указанная бициклическая структура выбрана из группы, состоящей из 1, 4-бензодиоксана, бензопирана, 1,2-дигидробензопирана, 1,2,3,4-тетрагидронафталина и 1,2-дигидронафталина.

7. Соединение по п.1, где (1) R¹ и R² независимо представляют собой С_1-6 алкил.

8. Соединение по п.7, где R¹ и R² независимо представляют собой метил и изопропил.

9. Соединение по п.1, где (2) R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из азетендинила, пирролидинила и пиперидинила.

10. Соединение по п.9, где NR¹R² представляет собой пирролидинильную группу.

11. Соединение по п.1, где NR¹ R² представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, возможно замещенную 1-4 метильными группами или фенильной группой.

12. Соединение по п.1, где QY представляет собой 5,5; 5,6; 6,5 или 6,6 бициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо.

13. Соединение по п.1, где QY представляет собой группу, выбранную из изоиндол-1,3-диона, 2, 3-дигидро-изоиндол-1-она, 3-Н-бензо[d](1,2,3)триазин-4-она, 3-Н-хиназолин-4-она, 1-Н-хиназолин-2,4-диона, 3-Н-тиено[2,3-d]-1-триазин-4-она, 3-Н-тиено[2, 3-d]пиримидин-4-она, 3-Н-тиено[3, 2-d]пиримидин-4-она, 2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она, 2-метилтио-3Н-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она.

14. Соединение по п.1, где по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении по отношению к группе М.

15. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой метокси.

16. Соединение по п.1, где Z представляет собой связь или атом кислорода.

17. Соединение по п.1, где R³ выбран из группы, состоящей из (1) фенила, который возможно замещен галогеном, гидрокси, C_1-3алкокси, C_1-4алкилом, циано или трифторметилом, (2) С_5-7циклоалкила, (3) C_5-72-циклоалкенила и (4) С_3-6алк-2-ен-1-ила.

18. Соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил.

19. 3-[3-Метокси-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)-фенил]-7-фенил-3Н-бензо[d][1,2,3]триазин-4-он и его физиологически приемлемые соли присоединения кислот.

20. 3-[3-Метокси-4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-6-фенил-3Н-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он и его физиологически приемлемые соли присоединения кислот.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его физиологически приемлемую соль или сольват и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

22. Соединение по п.1 или его физиологически приемлемая соль или сольват для применения в терапии.

23. Способ лечения одного или более чем одного расстройства, при котором млекопитающему, страдающему одним или более чем одним расстройством, вводят эффективное количество соединения по п.1 или его физиологически приемлемой соли или сольвата.

24. Способ по п.23, где указанные расстройства выбраны из группы, состоящей из ожирения, диабета, большой депрессии, шизофрении, нарушений сна и тревоги.

25. Способ по п.23, где указанным млекопитающим является человек.

26. Применение соединения по п.1 в изготовлении терапевтического агента для лечения одного или более чем одного расстройства.

27. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой 5-членное кольцо, содержащее две карбонильные группы, при котором анилин формулы (II)

или его защищенное производное подвергают взаимодействию с ангидридом формулы (III)

ортодикарбоновой кислотой формулы (IV)

или имидом формулы (V)

где R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, Y, М и L такие, как определено в формуле (I).

28. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой 5-членное кольцо, содержащее одну карбонильную группу, при котором осуществляют восстановление соединения формулы (I), в котором Y представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 2 карбонильные группы.

29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой 6-членный гетероцикл, при котором осуществляют циклизацию соединения формулы (VI)

где R³, Z, Q, R⁶, n, М, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

30. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой пиримидин-2,4-дион, при котором амин формулы (VI)

подвергают взаимодействию с карбоксилирующим агентом и основанием в апротонном растворителе, и где R³, Z, Q, R⁶, n, М, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

31. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой 1,2,3-триазин-4-он, при котором осуществляют диазотирование соединения формулы (VI)

с последующей обработкой основанием, и где R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ и R²имеют значения, определенные в формуле (I).

32. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой пиримидиноновое кольцо, содержащее тиокарбонильную группу в положении 2, при котором тиомочевину формулы (VII)

или ее защищенное производное нагревают в высококипящем растворителе, и где R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I), и Alk представляет собой С_1-4 алкил.

33. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой пиримидинон, имеющий алкилтиогруппу в положении 2, при котором тиомочевину формулы (VII)

подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в протонном полярном растворителе, и где R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I), или являются его защищенными производными, и Alk представляет собой С_1-4алкил.

34. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой пиримидиноновое производное, незамещенное в положении 2, при котором соответствующий пиримидинон, имеющий алкилтиогруппу в положении 2, подвергают взаимодействию с никелем Ренея в растворителе.

35. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение формулы (VIII)

где Т представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением, способным вводить группу R³Z, и где Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ и R²имеют значения, определенные в формуле (I).

36. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z является связью, и R³ представляет собой арильную группу, при котором соединение формулы (VIII), где Т представляет собой уходящую группу,

подвергают взаимодействию с (1) арилбороновой кислотой в реакции сочетания Сузуки, или (2) с олово-арильным реагентом в реакции замещения Стилле (Stille), где Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

37. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z является метиленовой группой, при котором соединение формулы (VIII), где Т представляет собой уходящую группу,

подвергают взаимодействию с цинк-органическим или магний-органическим соединением в присутствии палладиевого катализатора, и где Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

38. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z представляет собой NH или NCH₃, при котором соединение формулы (VIII), где Т представляет собой уходящую группу,

подвергают взаимодействию с амином в присутствии палладиевого катализатора в стандартных условиях Бухвальда (Buchwald), и где Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

39. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z представляет собой серу, при котором соединение формулы (VIII), где Т представляет собой уходящую группу,

подвергают взаимодействию с тиолом в присутствии основания и где Q, Y, R⁶, n, М, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

40. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z представляет собой кислород, при котором соединение формулы (VIII), где Т представляет собой уходящую группу,

подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии гидрида щелочного металла и апротонного растворителя, и где Q, Y, R⁶, n, М, L, R¹ и R² имеют значения, определенные в формуле (I).

41. Применение соединения формулы (I) для ингибирования МСН-индуцированной гипергликемии путем уменьшения МСН-индуцированной гиперглюкагонемии.