Код документа: RU2158733C2
Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным 2,8-дизамещенного хиназолинона или их солям и фармацевтической композиции с воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью на их основе.
Из заявки WO 93/12095 известны производные хиназолинона, обладающие биологической активностью, в частности воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью.
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хиназолинона, обладающих биологической активностью, в частности воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью.
Поставленная задача решается производными 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы (I)
Предпочтительными солями являются физиологически переносимые соли с органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительно используют соли с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с неорганическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где
A - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или
разветвленным алкилом с 1-7 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где
A - оксиранил, незамещенный или замещенный
линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать
известными способами, например за счет того, что соединения общей формулы (II)
Вышеуказанный способ иллюстрируется следующей схемой:
Температура реакции обычно может колебаться в широких пределах. Обычно работают в пределах от -20 до 200oC, предпочтительно от 0 до 25oC.
Циклизацию обычно проводят при температурах от 50 до 200oC, предпочтительно от 160 до 180oC.
Получение соединений общей формулы (Ia) обычно осуществляют в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно диметилформамида, и в присутствии основания.
В качестве основания можно использовать все неорганические или органические основания. К ним предпочтительно принадлежат карбонаты щелочного металла, такие как, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или амиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как, например, метилат натрия или калия, этилат натрия или калия, трет.-бутилат калия или амид калия, или же органические амины (триалкиламины с 1 - атомами углерода в каждой алкильной группе), такие как, например, триэтиламин или трибутиламин. Особенно предпочтительно используют трибутиламин.
Обычно основание используют в количестве 0,05 моль - 10 моль, предпочтительно 1 - 2 моль, в пересчете на 1 моль соединения формулы (III).
Реакцию обычно осуществляют при температурах от 0oC до 180oC, предпочтительно от 30 до 150oC.
Все операции обычно проводят при атмосферном далении. Однако также возможно работать при повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Эпоксидирование проводят в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно сухого трихлорметана, в присутствии окислителя, такого как, например, м-хлорнадбензойная кислота или перекись водорода. Предпочтительно используют м-хлорнадбензойную кислоту.
Эпоксидирование обычно проводят при температурах от -20 до +50oC, предпочтительно от 0 до 30oC.
Гидрирование обычно проводят в среде одного из вышеприведенных спиртов, предпочтительно метанола.
В качестве катализатора обычно пригодны палладиевые соединения. Предпочтительно используют палладий на угле.
Катализатор используют в количестве 0,01 - 0,4 моль, предпочтительно 0,05 - 0,2 моль, в пересчете на моль соответствующего спирта.
Гидрирование обычно осуществляют при температурах от -20 до +50oC, предпочтительно от 0 до 30oC.
Гидрирование обычно проводят при атмосферном давлении. Однако можно также работать при повышенном или пониженном давлении (например, в пределах от 0,5 до 5 бар).
Разрыв эпоксида осуществляют известными приемами (см. Такано и др. Heterocycles 29 (1989), стр. 249), а также в среде одного из вышеупомянутых спиртов, предпочтительно метанола в присутствии этерата бортрифторида.
Свободные гидроксильные соединения подвергают взаимодействию с хлорангидридами алкилсульфокислоты в среде одного из вышеупомянутых растворителей в присутствии одного из оснований, предпочтительно вышеуказанных дихлорметана и триэтиламина, при температурах от -20 до +20oC, предпочтительно 0oC, и атмосферном давлении.
Введение азида осуществляют обычно путем взаимодействия соответствующих замещенных алкилсульфонилоксилом соединений с азидом натрия в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно диметилформамида, при температурах от 50 до 120oC, предпочтительно 100oC, и атмосферном давлении.
Кетоны получают из соответствующих гидроксильных соединений известными приемами (например, окислением по Сверну).
Чистые энантиомерные соединения получают известными приемами, например путем хроматографии рацемических соединений обшей формулы (I) на хиральных фазах.
Соединения обшей формулы (II) частично известны. Их можно получать за
счет того, что соединения общей формулы (V)
В качестве растворителя пригодны вышеупомянутые растворители, причем предпочтительно используют дихлорметан.
В качестве оснований пригодны все циклические амины, такие как, например, пиперидин, пиридин, пиримидин, диметиламинопиридин или алкиламины с 1 - 4 атомами углерода, как, например, триэтиламин. Предпочтительно используют триэтиламин и пиридин.
Основание обычно используют в количестве от 0,5 моль до 2 моль, предпочтительно от 1 до 1,2 моль, в пересчете на 1 моль соединений общей формулы (V).
Температура реакции может колебаться в широких пределах. Обычно работают при температурах от -20 до +200oC, предпочтительно от 0 до 25oC.
Соединения общей формулы (V) известны (см., например, J. Heterocyclic. Chem. , 26 (5), 1989, стр. 1405 - 1413), а соединения общей формулы (VI) известны, например, из заявки N ЕР 0526004 Al.
Соединения обшей формулы (III) являются новыми и их можно получать вышеописанным образом.
Соединения общей формулы (IV) известны.
Соединения общей формулы (Ia) являются новыми и их можно получать описанным выше образом.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) и (Ia) проявляют неожидаемый, ценный фармакологический спектр действия.
Они ингибируют одну или несколько метаболизирующих кГМП фосфодиэстераз. Это приводит к различному повышению уровня кГМП. Повышение уровня кГМП может привести к антитромботическому, расширяющему сосуды, антиаритмическому и/или противоспалительному действию. Избирательность также определяется содержанием изоэнзимов в ткани.
Кроме того, предлагаемые соединения усиливают действие веществ, таких как, например, выделенный из эндотелия фактор релаксации и предсердный натриуретический пептид, которые повышают уровень кГМП.
Поэтому их можно использовать в лекарственных средствах для лечения воспалительных заболеваний, таких как, например, астма, воспалительные дерматозы, повышенное кровяное давление, стабильная и нестабильная ангина, заболевания периферических и сердечных сосудов, аритмии, тромбоэмболические заболевания и ишемии, такие как, например, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, транзисторные и ишемические атаки, стенокардия, нарушения периферического кровообращения, предотвращение рестонозов, например, после тромболизов чрескожной транслуминальной ангиопластики и шунтирования, чрескожной транслуминальной ангиопластики коронарных сосудов, а также септический шок и заболевания мочеполовой системы, такие как, например, гипертрофия предстательной железы, импотенция и недержание мочи.
Активность фосфордиэстераз
Стимулируемую кГМП фосфордиэстеразу II (далее "ФДЭ II"), ингибируемую кГМП фосфор дизестеразу III (далее "ФДЭ III") и
специфичную относительно кАМП фосфордиэстеразу (далее "ФДЭ IV") выделяют из миокарда свиньи или крупного рогатого скота. Стимулируемую кальциевой солью калмодулина фосфордиэстеразу I (далее "ФДЭ I")
выделяют из аорты или мозга свиньи. Специфичную относительно кГМП фосфордиэстеразу V (далее "ФДЭ V") получают из тонкого кишечника или аорты свиньи и/или из человеческих тромбоцитов. Очистку проводят
путем анионообменной хроматографии на ионите марки MonoQ (зарегистрированный товарный знак шведской фирмы Pharmada) в основном по методу М. Хой и Майльс Д. Хауслей, Biochemical Pharmacology, том 40,
стр. 193 - 202 (1990).
Определение активности энзимов осуществляют с применением смеси 100 мкл исследуемого соединения в 20 ммоль буфера Tris/HCl (значение pH 7,5), содержащей 5 ммоль хлорида магния, 0,1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота и3НкАМП радиоактивностью 800 Бк или3НкГМП радиоактивностью 800 Бк. Конечная концентрация соответствующих нуклеотидов составляет 10-6 моль/л. Реакцию начинают путем добавления энзима, количество которого выбирают так, что во время 30-минутной инкубации прореагируют около 50% субстрата. Для исследования стимулируемой кГМП ФДЭ II используют в качестве субстрата3НкАМП и к исходной смеси добавляют 10-6 моль/л немеченого кГМП. Для исследования зависящей от кальциевой соли калмодулина ФДЭ I к реакционной смеси добавляют 1 мкмоль хлорида кальция и 0,1 мкмоль калмодулина. Реакцию прекращают путем добавления 100 мкл ацетонитрила, содержащего 1 ммоль кАМП и 1 ммоль АМП. По 100 мкл реакционной смеси разделяют высокопроизводительной жидкостной хроматографией и получаемые при этом продукты расщепления количественно определяют с помощью сцинтилляционного проточного счетчика. Измеряют концентрацию исследуемого соединения, при которой скорость реакции снижается на 50%. Результаты опыта сведены в таблице (см. в конце описания.
Вещества апплицировали в дозах 0,1 - 10 мг/кг или непосредственно в пещеристое тело, или интрадуоденально, ректально, орально, трансдермально или внутривенно.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный препарат, такой как, например, таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, которые приготовляют с применением инертных нетоксичных фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом терапевтически активное соединение должно содержаться в препаратах в эффективном количестве, как правило, в концентрации около 0,5 - 90% от веса всей смеси, т.е. в количествах, которые достаточны для обеспечения нижеуказанных дозировок.
Препараты можно приготовлять, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае применения воды в качестве разбавителя можно применять еще органические растворители в качестве вспомогательного растворителя.
Аппликацию препаратов осуществляют известными приемами, предпочтительно орально, парентерально, трансдермально, чрезъязычно или внутривенно.
Для достижения эффективных результатов при внутренней аппликации обычно оказалось целесообразным применение предлагаемого активного вещества в количестве примерно 0,001 - 10 мг/кг, предпочтительно 0,01 - 10 мг/кг веса.
Однако в случае необходимости может быть целесообразным отклонение от указанного количества, а именно в зависимости от вида и веса подлежащего лечению пациента, от способа дачи, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида препарата и дачи и момента или промежутков дачи средства. В некоторых случаях дача в количестве, меньшем указанного минимального количества, может быть достаточной, в то время как в других случаях необходима большая указанного максимального количества доза. В случае дачи больших количеств может быть целесообразным распределение общего количества по нескольким индивидуальным дозам в сутки.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений.
Пример I
Сложный метиловый эфир 2-(2-н-пропоксибензамидо)-3-йод-бензойной кислоты
Выход: 36 г (81,4 % от теории).
Значение Rf: 0,25 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Пример II
Сложный метиловый эфир 2-(2-н-пропоксибензамидо)-3-бром- бензойной кислоты
Выход: 60,4%.
Значение Rf: 0,19 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример III
2-(2-н-пропоксифенил)-8-йод-хиназолин-4-(3H)-он
Выход: 14,56 г (81,2 % от теории).
Точка плавления: 174oC.
Пример IV
2-(2-н-пропоксифенил)-8-бром-хиназолин-4-(3H)-он
Выход: 60%.
Значение Rf: 0,7 (смесь толуола и сложного метилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение целевых продуктов формулы (I).
Пример 1
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-гептен-1-ил)-хианазолин-4(3H)-он
Выход: 2,2 г (47,5%).
Точка плавления: 94oC.
Пример 2
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-пропен-1-ил)-хиназолин- 4(3H)-он
Выход: 63,9%.
Точка плавления: 123 - 126oC (из диэтилового эфира).
Пример 3
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-бутен- 1-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 49,9%.
Значение Rf: 0,27 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Примеры 4 и 5
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-2-пентен-2-ил)-хиназолин- 4(3H)-он и
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-пентен-3-ил)-хиназолин- 4(3H)-он
Выход: 64,6 %.
Смесь обоих изомеров, которые гидрируют без разделения (см. пример 8).
Пример 6
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он,
Пример 7
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-пропил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 79,7%.
Точка плавления: 89oC.
Пример 8
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-бутил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 86,2 %.
Точка плавления: 82oC.
Примеры 9 и 10
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-2-пентил)-хиназолин-4(3H)-он и
2-(2-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-пентил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход соединения примера 9: 9%.
Выход соединения примера 10: 7,8%.
Значение Rf соединения примера 9: 0,49 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1).
Значение Rf соединения примера 10: 0,51 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1).
Пример 11
2-(2-н-пропоксифенил)-8-{1,2-эпокси-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 1,06 г (67,8%).
Точка плавления: 78oC.
Пример 12
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(З-фенил-1,2-эпокси-1-пропил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 47%.
Значение Rf: 0,27 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Пример 13
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1,
2-эпокси-1-бутил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 61,4%.
Значение Rf: 0,29 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1).
Пример 14
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-метокси-2-окси-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 160 мг (73,9% от теории).
Значение Rf: 0,19 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 15
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-метокси-2-окси-1-пропил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 32,5%.
Значение Rf: 0,20 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 16
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-метокси-2-окси-1-бутил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 74,4%.
Значение Rf: 0,17 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 17
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-окси-2-октил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 80 мг (38,4%).
Значение Rf: 0,22 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 18
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-3-окси-2-бутил)-хиназолин- 4(3H)-он
Выход: 38,5%.
Значение Rf: 0,21 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 19
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-окси-2-пентил)-хиназолин- 4(3H)-он
Выход: 51,4%.
Смесь диастереомеров со значениями Rf: 0,18 и 0,24 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 20
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-окси-3-нонил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 40 мг (15,5%).
Значение Rf: 0,24 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1).
Пример 21
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-метансульфонилокси-2-октил)хиназолин-4(3H)-он
Выход: 650 мг (73,8% от теории).
Точка плавления: 195oC.
Пример 22
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-азидо-2-октил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 31 мг (67% от теории).
Значение Rf: 0,59 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 23
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-метокси-2-оксо-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 510 мг (58,9% от теории).
Значение Rf: 0,26 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 24
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1-гептен-1-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 53,2%.
Точка плавления: 112oC (из диэтилового эфира).
Пример 25
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1,2-эпокси-1- гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Выход: 90,7%.
Точка плавления: 96oC.
Пример 26
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1-метокси-2- окси- 1-гептил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 20,3%.
Значение Rf: 0,42 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2:1).
Примеры 27 и 28
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-2- пентен-2-ил)- хиназолин-4(3H)-он и 2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-3-пентен-3-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Выход: 39%.
Смесь обоих изомеров, которые гидрируют без разделения.
Примеры 29 и 30
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-1- пентил)-хиназолин-4(3H)-он и
2-(2-н-пропокси- 5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-3-пентил)-хиназолин-4(3H)-он
Предложены новые производные 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы (I), где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом или радикал формулы Па-Пс, где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R2 - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; R3 - линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или группа формулы OR6, где R6 - линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода; R4 - линейный или разветвленный алкил с 2-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, L - радикал формулы -СО-, -СН(ОН)-, -СН2-, -CH(N3) или -CH(OSO2R7), где R7 - линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R5 - линейный или разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил; D - водород или группа формулы - SO2-NR8R9, R8и R9 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; Е - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, или их соли, воздействующие на уровень кГМП и кАМП. Предложена также фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вышеуказанной активностью. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.