«
Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических
соединений общей формулы I.
6
где две соседние группы , R RT и Rg образуют цепь CZC(C
G 2 означает
в которой один из G.
и
1
водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает -СООН, каждая
группа Z - кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z - кислород;
R и Rg и группа из R, R, R7 и Ro могут быть одинаковыев ли различные и каждая означает водород, низший
алкил, галоген, низший алкенил
-OR. -S(0),Rз, где п означает 0,1 или 2;
R и R-. одинаковые или различные и каждый означает водород, низший алкил
, CONHR, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R и R2 вместе с атомом азота,
к которому они присоединены, .означают пирролидиновую группу;
1Ц - водород, низший алкилJ низший алкенил или фенил, один или два
из атомов а, Ь, с и do являются атомами азота, а остальные являются
атомами углерода, причем R не имеет значения, еслидве из групп а, Ь, с
и d означают азот, при условии, что
a)если а, b и с являются атомами
углерода, а d означает атом азота,
b)Е находится в орто-положении по
отношению атому азота; с) Rg означает водород, d) G означает водород, а
2 означает группу Е, е) R,. R, -r и Rg каждый означает водород, окси,
низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и NR R2, f) если ка)кдый Z
означает кислород, то R не является группой ОН в пара-положении по отношению к атому азота,
или их солей, которые обладают фармакологической активностью, и .могут .
найти применение в медицине.
Известен способ получения карбоновых
кислот гидролизом нитрильной группы р.
Известен также способ окисления
при помощи реактива Джонса в ацетоне Г2 .
Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы
1, которые обладают фармакологической активностью.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений
формулы I, основанным на известной в органической химии реакции, и
заключающимся в том, что гидролизуют ЯМР-спектроскопия подтвердила получение
названного соединения. (с). Динатрий-6-хлоро- -оксо-10-пропил-1Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8дикарбоксилат
. 6-Хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую
кислоту {0,62 г), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом на
рия (0,292 г) и перемешивают до полного растворения. Раствор отфильтровывают , а затем обрабатывают ацетоно
Осажденный продукт собирают фильтрованием и высушивают. Получают 0,6 г названного соединения.
Элементный анализ. Найдено,%: С 6,6; Н 2,9; N 3,0; 8,2
С Н рСеиа-,Об- y.it ИгО Вычислено,%: С 46,6; Н 3,1; N 3,1 7.9.
ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения. Пример 2о Динатрий-6-метокс
-ч-оксо-10-пропил-чН-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
(а). Этил-6-метокси-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат.
0,053 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) суспендируют в безводном эфире, а затем в безводном
диметилформамиде (1Q мл) в атмосфере сухого азотао Этил-8-метоксикарбонил
-4,6-диоксо-10-пропил-4Н, бН-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (0,39 г
растворяют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавляют по
каплям при перемешивании к указанной суспензии гидрида натрия. Всю смесь
перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, , добавляют по каплям йодометан
(0,23 мл) и перемешивание Продолжают при комнатной температуре в течение еще двух часов. Всю смесь затем
выливают в воду, экстрагируют в этил ацетат, высушивают сульфатом магния,
отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затем
перекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан , получив 0,2 г названного соединения. Т.пл.180182
С. (Ь) 6-Метокси-4-оксо-10-прэпил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая
кислота. Продукт стадии С (2,355 г) суспендируют
в метаноле (400 мл) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, и по каплям добавляют
10 М раствор гидрата окиси натрия (122 мл). Раствор нагревают с обратным
холодильником еще в течение 5 минут после добавления, охлаждают, а затем выливают в воду (500 мл) и
подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием,промывают водой
и высушивают. Получают 1,7 г (5Uc-кислоты , которую суспендируют в воде
(тор мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (0,8 г). Раствор отфильтровывают
и фильтрат высушивают вымораживанием , получив 1,2 г натриевой соли. Соль очищают с помощью жидкостной
хроматографии высокого давления с обратной фазой, используя в качестве
элюанта смесь метанол/водный ацетат аммония. Продукт, полученный в
виде раствора аммониевой соли, обрабатывают соляной кислотой и осажденнуюcTuc кислоту
собирают фильтрованием , промывают воДои и высушивают, получив 0,488 г целевого продукта.
Т.пл. (с разложением). (с). Динатрий-6-метокси-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2
,8-дикарбоксилат. 0,4о8 г продукта стадии- растворяют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат
натрия (0,192 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают
вымораживанием. Получают 0,425 г названного продукта. Элементный анализ.
Найдено,: С 46,1; Н 4,59; N 2,5 Н,, 14,61 Н,0 Вычислено,%: С 46,1; Н 4,4; N 3,0.
Пример 3. 6-МетиламинЬ-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-0)хинолин-2 , 8-дикарбоновая кислота.
(а). Диметил 1-(4-ацетил-З-окси-2-пропилфенил )-аминофумарат. 4-Амино-2-окси-3-пропилацетофенон
(19 г) и диметилацетйленкарбоксилат (14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (20Ю мл)
нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель удаляют
выпариванием, чтобы получить Зб,4 г продукта в виде масла. Структура подтверждена
ЯМР- имасс-спектрометрически. (€). Метил-6-ацетил-7-окси-8-пропил-4-оксо-4н-хинолин-2-карбоксилат .
30 г продукта стадий О. добавляют к дифениловому простому эфиру (300 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ещр 5 минут после добавления,
охлаждают и выливают в большой объем петролейного эфира при бО-ВО С.. Осажденный
продукт собирают фильтрованием промывают петролейным эфиром и высушивают , получив 20 г коричневого твер
дого вещества. Перекристаллизация из большого объема циклогексана дает мате pv; ал, имеющий т.пло 1б9 170С,
(с). Метил-6-ацетил-«-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилаТо 3 г, 0,0099 моль продукта стадии
растворяют в безводном бензоле (50 мл), обрабатывают хлористым фосфо рилом (2,5 мл) и нагревают с обратным
холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют простым эфиром,
который затем промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают; остается 2,8 г
желтовато-коричневого твердого вещест ва. Перекристаллизация из циклогексана
дает желтые иглы, имеющие т.пл. 163 . (сЛ). 6-Ацетил-7 окси- -метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоновая
кислота 8,9 г продукта стадии обрабатывают (вес/зес) раствором метиламина
в этаноле (100 мл) и нагревают в авто клаве при в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают
в смесь воды и этилацетага. Органичес кий слой отделяют, промывают водой и
высушивают над сульфатом магния. Раст воритель выпаривают. Получают 9,0 г
Н-метил-7 окси-4-метиламино-6-( 1-метилимино )-этилЗ-8-пропилхинолин-2-кар оксамида.
Амид (7,0 г) обрабатывают 70%-ной серной кислотой (350 мл) и нагревают
с обратным холодильником в течение 3/ ч. Реакционную смесь охлаждают
и добавляют водный аммиак при .ледяном охлаждении до pti 7. Желатинообразный
продукт сЬбирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают. Получают
6, г названного соединения. (е). Этил-6-ацетил-7 окси-5 метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоксилат .
6, г неочищенного продукта ст.адии d в этаноле (500 мл) , который предварительно насыщают газообразным
хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают
, подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетгтом, после чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием. Получают
8,0 г остаточного желтого твердого вещества5 которое перекристаллизовывают
из этанола. Получают 3,8 г 1Йелтых игл, имеющих т.пл. 219 220°С. (f). Диэтил-6-метиламино-4-оксо-
1 О-пропил-i H-пи рано (3,2-д )хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 3,6 г продукта стадии е и диэтилоксалат
(1,4 г), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл), добавляют при перемешивании в атмосфере
азота к промытому эфиром 50%-ному гидриду натрия в масле (2,3 г), суспендированному
в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем
выливают в воду, подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют
этилацетатом, который затем промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают
, получив масло, которое растворяют в этаноле (300 мл), предварительно
насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагревают
с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают
водным аммиаком и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием , промывают водой и высушивают.
Получают. ,1 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 2,9 г кристаллического продукта, имеющего
т.пл, 235-237С. . (бГ) Динатрий-6-метиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2
,8-дикарбоксилат. 1,932 г продукта стадии f перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным
холодильником при добавлении по каплям 1 М раствора гидрата окиси натрия (9,38 мл). Реакционную смесь
перемешивают с обратным холодильником еще 2ч, охлаждают, отфильтровывают
и выпаривают фильрат досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл),
отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона ао завершения
осаждения ,duLC-натриевую соль собирают фильтрованием и высушивают . Получают 1,55 г продукта.
Элементный анализ. Найдено/ : С 9,7; Н k,5; N б, 8, О- HjO
Вычислено,/: С +9-7; И , 1; N 6,+ Пример Ц, 6-Этилтио- -оксо-10-пропил-4Н-пиранЬ
(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоновая кислота, (о). Метил-6-ацетил- -этилтио-7
-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат Метил-б-ацетил- -хлоро-УОкси-В-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г)
в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому
раствору тиоэтилата натрия, приготовленного путем добавления этантиола (0,773 г) к гидриду
натрия в масле (0,6 г) в безводном диметилформамиде (30 мл) в атмосфере
азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в эти
ацетат и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органический слой от
деляют, промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают
. Выпаривание растворителя дает 0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана,
получают 0,52 г желтых игл, имеющих т.пло 1УЗ-195 С. (
Ь). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-ig )хинолин-2-карбоксилат.
2,7 г продукта стадии а превращаю в названное соединение - бледно-желтое
твердое вещество (2,35 г) - способом примера 3 f. Структура подтвер
денная ЯМР- и масс-спектрометрически ( с). Динатрий-7-этилтио-4-оксо-10-пропил- Н-пирано
(3,2-д )хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 1,958 г продукта стадии Ь превращаютв названнсе
соединение (1,3 г) по способу примера 3 q. .-Элементный анализ.
Найдено,: С 51,1; Н 4,1; N2,9; S 6,9 C,H,
Вычислено,%: С 50,8; Н,8; N 3,1 S 7,1П р и м е р 5. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хиналин-2 ,8-дикарбоксилат. Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси-3-пропилхинолин-2-карбоксилат
(1,0 г) и диэтилоксалат ( мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляют
к промытому эфиром 50 -ному гидриду натрия (0,65 г), суспендироЁанному
в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере лзота при перемейивании.
Реакционную смесь перемешивают в течение ,S ч при комнатной температуре, выливают в этилацетат, добавляют водную уксусную кислоту и отделяют органический
слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель
выпаривают, остаток растворяют в безводном диоксане (100 мл). Затем через
раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь
выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем снова
водой и высушивают. Растворитель выпаривают , а остаток растворяют с нагретым
до АО-бО С петролейным эфиром. Получают 0,9 г названного продукта.
Структура подтверждается ЯМР- и массспектрами . Продукт превращают в свободную
кислоту и двунатриевую соль, используя способы примеров 11э и С
П р и м е р 6. 6-Бромо- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоновая кислота.
Названную кислоту получают по спо-. собу примера 2с Найдено,%: с 9,1; И 3,15; N 3,37
,Н &гть- 0 Вычислено,: С ,0; Н 3,, N 3,05 Пример 7. Динатрий-6-метил- - -оксо-10-пропил- Н-пирано
(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). 2-(4-Ацетил-3 окси-2-пропил)-фениламино-4-оксо-пентановая
кислота. А-Амино-4-окси-3 Пропил-фенилэтанон (37,2 г) расплавляют на паровой
бане и добавляют к нему Е- -оксопент-2-енойной кислоты (20,0 г). Затем
смесь нагревают на паровой бане в течение 15 мин. Выделяют неочищенное
названное соединение (53 г), 1-граммовый образец которого перекристаллизовьшают
из .этилацетата и высушивают при пониженном давлении и 70°С в течение пяти часов. Выделяют 0,2 г
названного соединения, имеющего т.пл. 1А6-148С.
(t). 6-Ацетил-7-окси- -метил-8-|фопилхинолин-2-карбоновая ки слота.
К 50,0 г мелкоизмельченного продукта стадии« добавляют при интенсивном
перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой
бане в течение пятнадцати минут, затем выливают в смесь ледяной воды/этилацетата
и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а затем
промывают насыщенным раствором би111 карбоната натрия. Бикарбонатный раствор подкисляют и экстрагируют в этилацетат
, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучий материал удаляют под вакуумом, выделив 16,5 г
неочищенного названного соединения, 1-граммовый образец перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,7 г
чистого названного соединения в виде оранжевых игл, имеющих т.пл. 125 127°С« (
С). Этил-6-ацетил-7 окси-4-метил-8-пропилхинолин-2-карбоксилат . 6,5 г продукта стадии Ъ растворяют
в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный
газообразный хлористый водород до тех пор,,пока раствор не станет насыщенным
.. Этот раствор нагревают на паровой бане 1,5 ч Смесь выливают в воду
и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой,.насыщенным растворо
бикарбоната натрия, высушивают сульфа том магния и отфильтровывают. При
частичном удалении растворителя из раствора выкристаллизовывается желтое
твердое вещество, которое отфиль ровывают. Получают 1,1 г названного
соединения, имеющего т.пл. 150-151С ( d). Диэтил-6-метил-4-оксо-10-Про
пил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Металлический натрий 40,8 г) добавляют
к безводному этанолу (100 мл и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не закончится.
Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавляют к
полученному растворуэтилата натрия. Нагревание продолжают 15 мин, затем
смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой, высушивают
сульфатом магния, отфильтровывают и удаляют под вакуумом летучий материал, получив масло.
Насыщенный раствор этанольного хл ристого водорода (250 мл) добавляют
к маслу и смесь нагревают с обратным холодильником в течение тридцати минут
, затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с
помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучий материал по
вакуумом. Получают оранжево-коричневое твердое вещество, которое очищаю
хроматографически, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и 7612 смесь 1:1 нагретых до 0-60 С netpoлейного и диэтилового эфиров в качестве
элюента. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира, нагретого до
80-100С. Получают 0,8 г названного соединения, имеющего т.пл. 1б5 1б8С.
(е). 6-Метил-4-оксо-10-пропил-4И-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору 0, продукта стадии с в этаноле (200 мл) на паровой бане добавляют 0,105 М
NaOH (8,8 мл). Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают
и летучий материал удаляют под пониженным давлением. Полученное , масло растворяют в дистиллированной
воде (50 мл) и добавляют избыток ацетена, что приводит к осаждению
(51ис-натриевой соли. Соль растворяют в воде, подкисляют и экстрагируют
в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучие вещества под
пониженным давлением. Получают 0,3 г чистого названного соединения, имеющего т.пл. 252-25 °С (
). Динатрий-6-метил- -оксо-10-пропил-+Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат .
1,0 г продукта стадии с превращают в 0,75 г названного соединения способом примера Зо-Элементный
анализ. Найдено,%: С- 52,4; Н 3,9; N З, .Ofe 1,5 моль (6,6%)
Вычислено,: С 52,4; Н 3,9; N 3,4 ЯМР-спектр подтвердил образование названного соединения.
I Пример 8. 4,6-Диoкco-10-пpoпил-4н , 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7
дикарбоновая кислота. (а). Диэтил-4,6-диоксо-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоксилат
. Смесь этил-7-амино-4-оксо-8-пропил-4Н-1 -бензопиран-2-карбоксилата (1,5г.,
0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль)
и безводного толуола (20 мл) еремешивают и нагревают на паровой бане в
течение 16 ч. Затем добавляют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната
(0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение
20 ч. Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток добавляют в течение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (0 мл) при , Эту смесь нагревают с обратны
холодильником в течение 1 ч, оставляют остывать и выливают в 4о-60 С
петролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 0 петролейным эфиром, кипятят с
эфиром и закристалл зовывают из эта нола. Получают названное соединение в виде бледно-коричневого твердого
вещества (0,38 г), имеющего т.пл. 232-23 0. ( Ъ). ,6-Диоксо-10-пропил- Н,6Н пирано
(3,2-д)хинолин-2.,7-Дикарбоновая кислота. 2,95 г, 0,007 моль раствора продукта
стадии а и 7%-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) на
гревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют остывать
, чтобы получить целевой продукт двумя порциями в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 г
которое сушат под вакуумом, чтобы удалить оставшуюся уксусную кислоту.
ЯМР- и масс-спектроскопия подтвержда ют структуру продукта. (с ). Динатрий- ,6-диоксо- Ю-пропи
,6Н-пирано(3,2-д)хилолин-2,7-ДИкарбоксилат , 1,5 г, 0, моль продукта дикислоты
стадии Ъ превращают в двунатриевую соль в виде желтоватокоричневого порошка Г, 22 г способом
примера 1с. Элементный анализ. Найдено,%: С 50,0; И 3,7;, N 3,2
Н 5,1% Вычислено,%: С 50,0; Н 3,3; N З, Пример 9. Динатрий-6-хлоро-t-OKCO-7
,10-дипропил- Н-пирано(3,2хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. ( о). Диэтил-,6-диоксо-10-пропил-4Н
,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . k,6-Диоксо-10-пропил-4Н,бН-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (3,9 г) превращают в г названного соединения в виде желтого
порошка (т.пл. 211-213 с) по способу примера 6а, используя этанол. (Ь). Диэтил-4-оксо-6- (проп-2-енИл
окси)-1О-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбо1ссилат. 1родукт стадии с (3,0 г), безводный
карбонат калия (Т,6 .г) и бромистый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном
диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают
в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 г бледно-желтого продукта
, имеющего т.пл. 151-153с. (С). Диэтил-4,6-диоксо-7-(2-пропенил )-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)
хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным
холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают
в 60-80С петролейный эфир, осажденный-продукт собирают фильтрованием,
хорошо промывают петролейным эфиром и сушат. Перекристаллизация из этанола
дает О, г желтых кристаллов, имеющих т.пл, 137 139°С, (d), Диэтил-,6-диоксо-7,10-дипpoпил- H
,6H, пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. Продукт стадии С (0,5 г) раство- .
ряют в этаноле (50 мл)обрабатывают R3/C (0,1 г) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока
не прекратилось поглощение водорода . Реакционную смесь отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха.
Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизация из водного этанола
дает материал, имеющий т.пл. 127130°С . (б). Диэтил-6-хлоро-А-оксо-7,10-дипpoпил-4H-пиpaнo
(3,2-g)xинoлин2 ,8-дикapбoкcилaт, Продукт стадии с (1,8 г)в безводном
бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают
с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь oxлaждaюt,
обрабатывают зтилацетатом и хорошо промывают водой. Органический слой
отделяют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 г остатка.
Перекристаллизация из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевого продукта, имеющего т.пл. .
(). 6-Хлор- -оксо-7,10-дипpoпил4H-пиpaнo (3,2-g)xинoлин-2,8-дикapoнoвaя кислота.
0,1 г раствор гидрата окиси натия (28,9 мл) добавляют при перемеивании в течение 15 мин по кагтлям
диэфирному продукту стадии (0, г) в кипящем, с флегмой метаоле (100 мл). Реакционную смесь нагревают
с обратным холодильником и перемешивают еще в течение 3 ч, раствор
отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде .(100. мл)
и подкисляют. Осажденную кислоту собирают фильтрованием, промывают водой
и высушивают. Получают 0,+ г целевого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,2 г. Т.пл. 20
(с разложением).
(g). Динатрий 6-хлоро- -оксо-7,10-дипропил- Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат
Продукт стадии f превращают в
0,668 г целевого продукта способом примера Bg
Элементный анализ.
Найдено,: С 9,08; Н 4,27; N 2,9б се 7,2
С2оНнбСРММа2.0б 8,53%
Вычислено,: С 9,03; Н 4,22; N 2,86; се 7,25
Продукты стадий Ь, с и d можно гидролизовать в свободные кислоты.
Пример 10.7-Хлоро-5 метокси-4-оксо-4Н-пирано (3 2-д)хинолин-2,9-дикарбоновая кислота.
Названную кислоту и ее двунатриеву СОЛЬ получают по способу примера 1.
Элементный анализ.
Найдено,: С 43,3; Н 2,04; М 3,2;
се 8,4
, се 5,26
Вычислено,: С 43,3; Н 2,1; N 3,4;
се 8,5.
ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения.
Пример 11. 6-Хлоро-4-оксо-10- (проп-2-енил)4Н-пирано(3,2-д)
хин6лин-2,8-дикарбоновой кислоты.
Названную кислоту и ее двунатриевую
соль получают по способу примера 1.
Элементный анализ.
Найдено,%: С 48,53; Н 2,44; N 3,04
се 8, , з,99%
Вычислено,: С 48,53; Н 2,34; N 3,3; се 8,7..
ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения.
Пример 12. 4-Хлоро-10-оксо-1ОН-пирано (2,3-И)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.
Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.
Теоретически для 9,75
Найдено,%: С 40,4; Н 2,75; N 2,7;
се 7,2
ВычисленоД: 40,8; Н 2,48; N 2,75;
Сг 7,3Пример 13. М-(2-Окси-2-(4-окси-3-оксиметилфенил
)-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-
,8-дикарбоксилат.
N-(2-ОКСИ-2-/4-окси-З-оксиметилфенилАэтил
) -1 ,1 -диметиламин (о ,284 г) чистый бикарбонат натрия (0,0997 г) и 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту , содержащую 5,2% воды (0,452 г),
смешивают в фармацевтически чистой воде (20 мл) и перемешивают до получения полного растворения. Раствор
отфильтровывают и высушивают вымораживанием , чтобы выделить названное
соединение в виде желтого твердого вещества (0,6 г).
Элементный анализ.
Найдено,: С 54,27; Н 5,72; N 4,63; СР 6,0
С-. 6,4 НгО
Вычислено,о: С 54,3; Н 5,27; N 4,22; СЕ 5,4Пример
14. Кальция 6-хлоро-4-ОКСО-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат
(0,5 г) растворяют в воде (1 мл) и добавляют раствор безводного нитрата кальция (0,05 г) в .метаноле
(5 мл). После перемешивания в течение одного часа осадок собирают и
хорошо промывают водой. Сушка в вакууме при дает названное соединение
(0,27 г) в виде желтого твердого вещества. I
Элементный анализ.
Найдено,: С 41,57; Н 4,03; N 3,13
се 7,1-.
с,н сасемо -5
Вычислено,%: С 41,57; И 4,12; N 2,85; се 7,2.
Пример 15. 6-Этилсульфинил
(и 6-этилсульфонил)-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.
(а). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)
хинолин-2-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают
метахлоробензойной кислотой (2,5 г). После перемешивания.при комнатной температуре в течение 3 Дне
суспендированные твердые вещества удаляют фильтрованием и раствор хоро
шо промывают насыщенным раствором бисульфита натрия, сушат и выпаривают , чтобы получить коричневый оста
ток (0,68 г), который разделяют на компоненты жидкостной хроматографией
высокого давления. Выделяют две-основные фракции: (i) сульфоксид (0,38 г); (-I-i ) сульфон (0,22 г).
Два материала идентифицированы с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии.
(Ъ). Динатрий-.б-этилсульфинил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
Продукт 1 стадии О (0,3б г) гидро лизуют способом примера 3с чтобы выд лить названное соединение (0,18 г).
Структура подтверждена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии,
(с). Динатрий-6-этилсульфонил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,-2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
Продукт 1-1 указанной масти of гидролизуют таким же образом, как ив) чтобы выделить названное соединение
(0,12 г). Структура представлена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии.
Пример 16. 2-ОКСИ-9-ОКСО-5-пропио-9Н-пирано (З,2-д)хиноксалин-3 ,7-Дикарбоновая кислота.
(ч). 1-(-Ацетиламино-2-окси-5-нитро-3-пропилфенил- )-этанол. 1-(-Ацетиламино-2-окси-З-пропиЛфенил
)-этанол (58,75 г) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (750 мл) и суспензию обрабатывают смесью ледя
ной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (8 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл)
при интенсивном перемешивании. Через 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобы
выделить названное соединение (29,1 г Структура подтверждена с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии.
(Ь). Метил-7-амино-6-нитро-4-оксо -8-пропил- Н-1-бензопиран-2-карбокси лат.
Натрий (11,5 г) растворяют в этаноле (500 мл). К нему добавляют продукт указанной стадии а (28 г), а за
тем после перемешивания в течение 5 мин вводят диэтилоксалат (31,5 г).
Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч с обратным хо/гадильником, затем
охлаждают и выливают в интенсивно перемешиваемую смесь хлороформа (2 л
воды CtOO мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический
раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (00 мл), содержащий
концентрированную соляную кислоту (k мл). Раствор нагревают с обратным
холодильником в течение ч, а затем добавляют 100 мл ледяной уксусной
кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще в течение
. 18 ч„ Этанол удаляют под вакуумом и остаток нагревают в смеси ледяной
уксусной кислоты (150 мл), концентрированной соляной кислоты (200 мл)
и воды (150 мл) с обратным холодильником в течение-3ч. После охлаждения осадок србирают
и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию
нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, пока пропускают
газообразный хлористый водород. Растворитель удаляют под вакуумом,
остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом калия. Удаление
растворителя дает целевой материал (15,1 г). Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество,
тГпЛо 160-161 С, (с). Метил-6,7-Диамино-оксо-8-пропил- Н-1-бензопиран 2-карбоксилат,
Продукт указанной стадии (0,5 г) растворяют в этилацетате (150 мл),
содержащем ледяную уксусную кислоту (5 мл) Смесь гидрогенизируют над 5%
Pd/C (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через
бумагу из стекловолокна в атмосфере азота. Растворитель удаляют сначала при , а потом при . Остаток
растворяют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают
и сушат. Получают коричневое твердое вещество (0,125 г), имеющее т.пЛо -21222Со ЯМР- и масс-спектрометрия подтвердили получение названного соединения .
(И). Этил-2-окси-7-метоксикарбонил-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано (3,2-д) хиноксалин-8-карбоксилат.
Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавляют
диэтилкетомалонат (0,328 г). Смесь нагревают с обратным холодильником
в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентифицируют
как названное соединение с помощью ЯМР- и масс-спектромртпии. : 1,0 (3H, t); 1,(3H. t); 1,6(2H, m); 3,0(2H, t); 4,0(3H, S); k,k(2H, g); 6,95(1H, S); 8,2{1H, S);
386, BP 283. (fc). Динатрий-2-окси-9-оксо-5-пропил-9Н-пиранб (3,2-д)хинолин-3,7
-дикарбоксилат. Продукт указанной стадии d(0,98 г суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом
с обратным холодильником ме таноле (200 мл), К нему по каплям добавляют 11/10 М ра.створ NaOH
(25)8 мл). Через 18 ч метанол удаляют под вакуумом и водный остаток охлаждают
во льду. Полученный осадок удалйют . Водный раствор разбавляют ацето
ном (200 мл), появившийся осадок собирают и сушат. Затем lero повторно
растворяют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы выделить красно-коричневый порошок
(0,25 г). Элементный анализ, НайденоД: С 42,85; Н 3,65; N 5,
.NaaOV j3,|. N2О Вычислено,: С 42,85; Н 3,74; N б;25.
ЯМР-спектр подтвердил структуру названного соединения. Прим е р 17. 10-Хлор-1-оксо-1Н-пирано
(3,2-f)хинолин-3,8-дикарб новая кислота. (Разложение 253с), ЯМР (d, ДМС (
Г, 8,48; 8,13; (АВ квартет, J 9Н) 8,33, (S, 1Н), 7,2 (S,1H). Получен способом примера 1.
Пример 18о 10-Хлор-4-оксо-4H-пиpaнo (2,3-f)хинолин-2,8-дикарб новая кислота и ее двунатриевая сол
получены способом примера 1. Структ ра подтверждена ЯМР- и элементным анализом.
Найдено,: С 8,57; С 41,12; Н 2,46; N 3,19 .CPNNa,j06-21/2
Вычислено,5g: Се 8,67; С 41,14; Н 2,22; N 3,43. Пример 19. Динатрий-4-оксо
-10-пропил-4Н7Пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. (а). Метил-6-ацетил-7-окси-8-про
пилхинолин-2-карбоксилат. Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) добавляют к никелю Ренея (16 г чистого веса, предварительно промытого этанолом) в безводном эта
ноле (100 мл) и нагревают с обратны холодильником в течение 1 1/2 м. Катализатор
отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают
с +0-60° С петролейным эфиром и желтое твердое вещество собирают фильтрованием
, получив 0,6 г названного продукта. Перекристаллизация из этанола дает 0,2 г соединения с
т.пл. 110-111°С. (Ь) , Диэтил- -оксо-1 0-пропил- Нпирано (3,2-д)хинолин-2,8-карбоксилат.
Продукт стадии а (1,75 г) и диэтилоксалат С+.ЗВ г), растворенный в безводном этаноле (50 мл), добавляют
при перемешивании к раствору этилата натрия, полученного путем добавления
натрия (0,35 г) к безводному этанолу (50 мл). Реакционную смесь перемешивают
при нагрев,ании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают.
выливают в этилацетат и в разбавленную соляную кислоту. Органический
слой отделяют, хорошо промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают,
остаток отрабатывают этанолом, насыщенным газообразным хлористым водородом
(100 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение-10 мин.
Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт собирают
фильтрованием, хорошо промыва .ют водой и сушат, получив 2,5 г продукта
. Перекристаллизация из этанола дает 1,25 г, т.пл. 1б8-171°С. (С). 4-Оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Продукт стадии Ъ (1,118 г) суспендируют
в метаноле (100 мл) и нагревают при перемешивании с обратным холодильником при добавлении по каплям
11/10 раствора гидрата окиси натркя (58,37 мл.. Реакционную смесь перемешивают
и нагревают с обратным холодильником еще 15 мин, охлаждают, отфильтровывают и подкисляют. Осажденный
продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получив
0,852 г, т.пл. 252°С (с разложением), (d). Динатрий-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Продукт стадии с (, полу гидрат
0,629 г) и бикарбонат натрия VO, г) перемешивают в воде (. 70 мл) до полного растворения. Раствор
отфильтровывают и фильтрат .сушат вымораживанием, чтобы получить 0.658 г целевой соли.
Элементный анализ. НайденоД: С Ав.З; Н it,1; N 3,05
С,т Н NNa,Ofe-3 ВычисленоД: С Н ,0; N 3,2 Пример 20. ii-Оксо-б-фенокси
-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоновая кислота.
(о) , М тил-6-ацетил-7 окси-4-фенокси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилат Фенол (.10,0 г), измельченный в
ступке пестиком, добавляют к измельченному гидрату окиси калия (0,3б г)
в колбу, которая погружена в масляную баню. Смесь перемешивают при 6065°С в течение 5 мин до добавления
метил-6-ацетил-4-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилата (1,0 г). Всю смесь перемешивают при 60-б5 С
в течение 1,5 ч и затем фенол удаляю перегонкой с паром. Целевой продукт выделяют из остав
шейся смеси фильтрованием и сушат. Получают 0,81 г названного соединени
в виде желтых кристаллов, имеющих т.пл. 195-19б°С. (Ъ). Диэтил-4-оксо-6-фенокси-10-пропил- Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Натрий (0,25 г) растворяют при пе
ремешивании- в безводном- этаноле (50 см) и когда получают раствор, д
бавляют продукт стадии q (1,0 г) вме те с диэтилоксалатом (2,69 г) и безводным
этанолом (30 см). Всю смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 1 ч, а затем нагревают
с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют ледяной
уксусной кислотой до рН 5- Продукт экстрагируют в этилацетат, который
промывают и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив красное
масло, которое растворя; т в диоксане ( 50 мл). Через него барботируют в
течение 15 мин безводный хлористый водород. Всю смесь выливают в .этилац
тат, промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив
в остатке темно-красное масло. Его перекристаллизовывают из ЦО-60 С пет ролейного эфира и сушат, получив
0,6 г неочищенного названного соединения . Его перекристаллизовывают из
этанола, получив 0,2 г названного соединения, (частично плавится при ). (с), Динатрий- -оксо-6-фенокси-10-прог1ил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат.
Продукт стади Ъ (0,41б2г) перемешивают в метаноле (50 см) с обратным холодильником и по каплям обра- .
батывают 0,1 Мраствором гидрата окиси натрия (17,5 см). Всю смесь перемешивают
и нагреваю с обратным холодильником в течение 15 мин после добавления , охлаждают, отфильтровывают
и фильтрат выпаривают додуха. Добавляют воду (30 см). Раствор обрабатывают ацетоном до получения полного
осаждения. Пр.одукт собирают фильтрованием и сушат. Получают 0,22 г названного соединения .
Элементный анализ. НайденоД: С 55,85; Н 3,8; N-2,69 С зН -ММвз О-, 6, 3
Вычислено,: С 55,85; И 3,7; N 2,8. ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения.
Пример 21. М,М-Дифенил-6хлор- -оксо-Т О-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксамид.
Суспензию динатрий-6-хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н- (3,2-д)-пиранохинолин-2
,8-дикарбоксИлата (З г) в 1,2-дихлорэтане (80 г) перемешивают и обрабатывают
по каплям концентрированной серной кислотой (0,5 мл). Затем добавляют хлористый тионил (15 мл), а
затем N,N-димeтилфopмaмид (2 капли). Эту смесь нагревают с обратным холодильником
в течение 3,5 ч, затем раствор отделяют от сульфатной соли и выпаривают. Остаток повторно растворяют
в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавляют к перемешиваемому раствору анилина (20 г) в 1,2-дихлорэтане
(80 мл). Эту смесь оставляют стоять в течение 0,5 ч, затем осажденный
материал отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Следы растворителя удаляют под вакуумом при
50С и оставшийся порошок тщательно растворяют с водой, затем снова сушат
под вакуумом при 50С, чтобы осталось названное соединение в виде желтого
порошка (2,б5 г), т.пл. свыше З15с. Получают удовлетворительные данные
ядерного магнитного резонанса и массспектрометрии . Пример 27.. 1 , 1и-Диоксо-1Н,
1OH-тиoпиpaнo(3,2-f)хинолин-3,8-дика р()оновая кислота„ ( a). Этил-б-амино-t-OKCo- H-l-бензотиопиран-2-карбоксилат гидрохлорид .
4-Ацетамидотиофенол (16,7 г) добавляют к раствору гидрата окиси каЛИЯ
(16,8 г) и монокалиевой соли ацетиленкарбоновой кислоты (16,7 г) в воде (200мл). Смесь нагревают с обратным
холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и раствор дважды промывают этилацетатом. Смесь обрабатывают
концентрированной соляной кислотой (35 мл) и экстрагируют в этил- ацетат. Сушка и выпаривание дает желтое
твердое вещество (7 г), которое интенсивно суспендирует в перемешиваемой тетрафосфорной кислоте (50мл)
нагреваемой на паровой бане. Через один час реакционную смесь выливают
в большой объем ледяной воды и собирают осадок. Осадок растворяют в насыщенном
растворе бикарбоната натрия отфильтровывают и повторно подкисляют Полученную суспензию отфильтровывают
и твердый продукт сушат под вакуумом а затем суспендируют в безводном этаноле
(100 мл). Суспензию насыщают газообразным хлористым водородом при одновременном нагревании с обратным
холодильником в течение 1 ч. При охлаждении получают осадок, который собирают
и сушат на воздухе, чтобы выделить названное соединение (1,2 г)
в виде серого порошка. Структура подтверждена спектром ЯМР. ( Ъ). 1,10-Диоксо-1Н-,10Н-тиолирано
(3,2-f)хинЪлин-3,8-дикарбоновой кисло ты, метилэтиловый и диэтиловый сложные- эфиры.
Амингидрохлоридный продукт стадии а (0,71 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и обрабатывают бикарбонатом
натрия (21 мг), диметилацетилендикарб оксилатом (0,355 г) и триэтиламином
(2 капли). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, а зате
добавляют еще 0,2 мл Диметилацетилен дикарбоксилата. Спустя еще 3 ч при
кипячении с обратным холодильником смесь охлаждают, выливают в хлороформ
(100 мл) и хорошо промывают водой. Органический слой сушат и выпаривают
Повторная экстракция остатка горячим lOO/IZO C петролейным эфиром дает желто-оранжевое масло (1,3 г).
Часть этого масла (1 г) растворяю в небольшом количестве дифенилового
простого эфира и этот раствор добавяют к нагреваемому с обратным холодильником
дифениловому простому эфиру (20 мл) о Через пять минут смесь резко
охлаждают и разбавляют большим объемом 60/80 С петролейного эфира. Осадок
, который появился, собирают и кипятят с 100/120°С петролейным эфиром.
Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы выделить ворсистое желтое твердое вещество
(0,23 г). : Данные ЯМР- и масс-спектрометрии подтвердили получение материала,
представляющего собой смесь метилэтилового и диэтилового сложных ЭФИ-, ров в соотношении 7:2.
(с). Динатрий-1,10-ДИОКСО-7Н,10Н-тиопирано (3,2-f)хинолин-3,8-дикарбоксилат .
Смешанные.сложные эфиры, полученные в стадии Ъ , суспендируют в безводном
метаноле (50 мл) и нагревают с обратным холодильником при интенг сивном перемешивании и добавлении
по каплям N/10 раствора NaOH. Нагревание продолжают еще в течение 30 мин
после добавления, затем смесь охлаждают , отфильтровывают и выпаривают.
Добавляют воду (20 мл), чтобы растворить остаток, а затем добавляют большой
объем ацетона, чтобы получить осадок Твердое вещество собирают фильтрованием через стекловолокнистый
фильтр, сразу же после этого повторно растворяют в минимальном количестве
воды и сушат вымораживанием. Таким образом получают названное соединение (150 мг)..
Элементный анализ. Найдено,%: С 1,05; Н 2, 3,77 C.HcNaj NOft 11,9% HiO
Вычислено,: С ibOl; И 2,6; N 1 Пример 23. -Оксо-Ю-пропил-6- (1 -пирролидино) - Н-пирано (3,2-д) -
хинолин-2,8-дикарбоновой .кислоты. Названное соединение и его динатриевую
соль получают по способу примера 3(с)-Структура подтверждена данными ЯМР- и масс-спектрометрии.
сГд/иСо: 0,Э (ЗН, t); 1,6 (, m); Т,8 (2Н, m); 2,8 (, m) ; 3.6 (2Н, t);
7,3 (1Н, S); 7,5 (1Н, S); 8,7 (IH, S). Пример , 10-Хлор-1-оксо-1Н-тиопирано
(3,2-f)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота. Это соединение и его динатриевую
соль получают по способу примера 1. Элементный анализ.
НайденоД: С 37,6; Н 2,72; N2,0 С Н СРМНа2 0,г 15, НаО Вычислено,%: С 37,«б; Н 2,12; N2
Пример 25. 6-Хлоро-10-метил -4-оксо- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоноваг кислота.
Коричневое твердое вещество, т.пл. (с разложением). Получают по способу примера 1,
Пример 26, б-Этиламино- -OK со-10-пропил-4Н-Г1ирано (3,2-д)хинолин -2,8-дикарбоновая кислота.
Эту кислоту и ее двунатриевую сол полумают по способу примера Зо ЯМР ГАМСО: 1,0 (ЗН, t); 1,3 (3H,t
1,85 (2Н, m); 3,7 (2Н, t); 4,6(2Н, g 7,15 (7Н, 6); 8,2 (7H,S); 9,1 ( 7Н, S).
П р им е р 27. 6-Диметиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пираио{3 ,2-д) хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.
Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают ;пособом примера 3 : 1,0 (ЗН, t); 1,8 (2Н, т);
3,1 (6Н, S); 3,5 (2Н, t); 7,1(1Н, S) 7,5 (1Н, S); 8,8 (1Н, S). Пример 28. 4,6-Диоксо-4Н,6Н
-пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоновая кислота,
(а). Этил-6-ацетил-3,Дигидро-7-окси- -оксо-хиназолин-2-карбоксилат Смесь метил-3-ацетил- -окси-6-аминобензоата (5 г, 23,9 ммоль), этилцианоформата (2, г, 24,2 ммоль)
концентрированной соляной кислоты (2, мл) и ледяной уксусной кислоты
(31,9 мл) нагревают на предварительно нагретой масляной бане (120С) в течение
3 ч. Смесь охлаждают. Получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают
, промывают ледяной охлажденной водой, а затем сушат под вакуумом при над Р,,0 в течение
2А ч. Спектр ЯМР и масс-спектр подтвердили получение требуемой структуры .
Элементный анализ. Найдено,%: С 56,5; Н ,52; N 9,98 Вычислено,: С 56,52; Н ,38;
N 10,Т ( Ь), Диэтил-,6-диоксо- Н,бН7Пиг рано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксилат
. Смесь диэтилоксалата (4, мл) и продукта стадии а (1,1 г, 3,98 ммоль)
в этаноле (50 мл) медленно добавляют к свежеприготовленному раствору этила та натрия (0,68 г, 9,9 ммоль) в этаноле (80 мл), при этом быстро образовывается желтая суспензия. После
добавления смесь нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение
получаса, получив коричневую суспензию. Смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой,
получив ярко-оранжевый осадок. Этот осадок экстрагируют в хлороформ, сушат
и выпаривают. Получают ярко-оранжевое твердое вещество, которое повторно
растворяют в этанольном хлористом водороде. Раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане
в течение 3ч. Смесь охлаждают и обрабатывают водой. После концентрирования
смесь экстрагируют в хлороформ . Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, получив
коричневое твердое вещество (0,95 г, 73%), структура которого подтверждена
спектром ЯМР- и масс-спектром. (с), Динатрий-4,6-диоксо-4Н,6Н-г
-пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксидат . Продукт стадии Ъ превращают в названное
соединение по способу примера 3с : 1,0 (ЗН, t); 1,6 (2Н, т);
3.2(2Н, t); 6,9 (Ж, S); 8,5(1Н, S), Пример 29, -Оксо-6-фениламино-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)
хинолин-2,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль. (АМСО : 0,95 (ЗН, t); 1,75 (2Н, т);
3,7 (2Н, t); 6,95 (1Н, S); 7,.8(5Н,т); 3.3(1Н, S); 8,75 (1Н, S),
Пример 30. 5-Оксо-6-фенилтио-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин2
,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль, (дллоо : 1,0 (ЗН, t); 1,82 (2Н, т);
3,7 (2Н, t); 7,05 (1Н, S); 7,6(5Н, т); 8,i« (1Н, S); 8,9 (1Н, S).
Пример 31. Динатрий-М-карбамоил-6-амино- -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а), N-Карбамоил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоновая кислота. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (1 г) и мочевину (50 г) сплавляют вместе при в течение 6 ч.
Твердое вещество после охлаждения обавляют в 70%-ную серную кислоту
(200 мл) и нагревают на паровой бане в течение 8 ч. Смесь выливают в ледя
ную воду (2л) и осадок собирают и хорошо промывают водой, чтобы выделить названное соединение (0,15 г),
которое идентифицируют по спектру ЯМР. (Ъ). Динатрий-Нкарбамоил-6-амино
- -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии а превращают, в названное
соединение способом примера 2С . flMPtf : 0,9 (ЗН, t); 1,7 (2Н, га
3.6 (2Н, t); 6,9 (1Н, S); 8,3(1Н, S) :9,0 (1Н, S); 11,1 (2Н, широкая).
Пример 32. б-Этокси- -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоновая кислота.
(d). Диэтил-6-этокси-|-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат .
Метил 6-ацетил- -хлоро-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) добавляют
к промытому эфиром гидриду натрия (0,б5 г) в безводном диметилформамид (
20 мл )при комнатной температуре После перемешивания в течение пяти
часов, всю смесь выливают в этилацетат и обрабатывают водной уксусной
кислотой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток экстрагируют в насыщенный
этанольный раствор хлористого водорода . (50 мл) и нагревают с обратным
холодильником в течение 15 мин. Этот раствор выливают и этйлацетат и промывают
раствором бикарбоната натрия Сушка и выпаривание дают твердое вещество, которое растирают с легким
петролейным эфиром, чтобы получить твердое вещество (1 г) которое было
отождествлено с названным материалом по ЯМР- и масс-спектрам. (
to). Динатрий-6-этокси-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат.
0,1 н, раствор гидрата окиси натрия (5б,2 мл) добавляют по каплям к нагреваемой с обратным холодильником
суспензии продукта указанной стадии а (1,2 г) в метаноле (50 мл) в течение
30 мин. Нагревание продолжают в течение 30 мин после окончания добавления
, затем смесь охлаждают, отфильтровывают и весь растворитель удаляют под вакуумом. Остаток экстра
гируют в воду и заливают ацетоном. Осадок собирают и сушат. Получают 1 г
названного материала. Найдено,%: С 51,25; Н 3,86; N3,02 45 ,--l,5
Вычислено,;g: С 31,5; Н 3,73; N3,16 Пример 33. 6-Хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н-пирано(3,2-д )хинолин2
,8-дикарбоновая кислота. (а). 6-Хлоро- -оксо-1 0-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонилхлорид
(1,31 г) растворяют в дихлорометане (50 мл) и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании в воде
(100 мл) при . После окончания добавления перемешивание продолжают в
течение одного часа, Дихлорметан удаляют отгонкой под вакуумом и названное
соединение (1,1 г) собирают фильтрованием , т.пл. З ос„ (
Ь). 6-Хлоро-8-формил- -оксо-10-пропил-ЦН-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоновую
кислоту (0,23 г) в ацетоне (20 мл) обрабатывают реагентом Ионаса (0,8 мл), оставляют на 20 мин
при , затем разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия
и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натрия. Подкисление 2 н, соляной кислотой
дает названное соединение (200 мг), т.пл. .
П р.и м е р 3+. Этил-6-хлоро-6-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксил;
лат Диметил-(2-этоксикарбонил-З-пропил-4-оксо-4Н-1 -бензопиран- 7-иламино)-транс-бутеноат
(,17 г) растворяют в безводном дихлорометане ( 40 мл) и добавляют свежеперегнанный, свободный
от НС , хлористый фосфорил (1,5 ил 7. Раствор (угревают с обратным холодиль
НИКОМ в течение одного часа, чтобы получить при охлаждении названное
соединение (1,4 г) в виде бледножелтого твердого вещесТва, т.пл.184186С ,
Пример 35. Диэтил-6-этокси-k-OKCo-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-А-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)
хинолин-2-карбоксилат (k,Q г) суспендируют в этаноле (200 мл 7 и через
раствор барботируют газообразный НС, поддерживая образование флегмы . Через 30 мин пропускание газа
прекращают и всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Этанол затем удаляют путем перегонк под вакуумом и полученное масло хро
матографируют, чтобы получить названное соединение (1,2 г) при крис таллизации из этанола, т.пл. 190192С
. П р и м 36. Этил-6-хяоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат
. Этил-6-хлоро-2,3 ДИГидро-8-метокс карбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (O.tOS суспендируют в кумоле (10 мл) и нагревают с обратным холодильником вме
те с Pd/C (5%, 0,0200 г) в течение 10 ч. Всю смесь отфильтровывают горячей , чтобы удалить катализатор,
охлаждают, выливают в петролейный Зфир (O-бОС, 40 мл), чтобы получить бледно-желто-коричневое твердое
вещество, которое хроматографируют На двуокисикремния. Получают названное соединение (0,027 г), т.пл.
. Пример 37. Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилаТо Диэтил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано
(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,4 г)растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл) и добав
ляют по каплям при перемешивании к суспензии гидридй натрия (50, 0,053
промытой безводным эфиром, в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмос фере сухого азота Примерно через
30 мин перемешивания при окружающей температуре, после появления насыщен
ной красной окраски по каплям добавляют йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной
температуре еще в течение пяти часов . Затем смесь выливают в воду и
экстрагируют хлороформом. Органические экстракты смешивают, сушат над
сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и полученное масло хроматогра
фируют нз окиси алюминия, Получают названное соединение (0,11 г), т.пл. 235-237С (из этанола).
Пример 38. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксила т.
Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-10-пропил-4-тиоксо-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (0,030 г) в
ацетоне (10 мл), содержащем воду (0,2 мл) и метилйодид (0,1 мл), перемешивают
в темноте при комнатной .jeMпературе в течение 2 дней. Концентрирование реакционной смеси дает
светло-желто-коричневое твердое вещество , которое после перекристаллизации
из этанола дает названное соединение (0,015 г), т.пл. 17б-179 С.
Пример 39. Диэтил-4-оксо-10-пропил-4Н-пиран о (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат.
Этил-б-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (2,8s г) растворяют в этаноле
(200 мл) и осторожно добавляют промытый этанолом никель Ренея (20 г,
влажный). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч, отфильтровывают
, чтобы удалить катализатор , и концентрируют. Получают при охлаждении названное соединение (
1,75 г), т. пл. 168-171 0. I Соединения формулы I или их соли
полезны, так как они обладают фармакологической активностью (при опытах
на животных); в частности, они подавляют выделение и/или действие фармакологических
медиаторов, которое происходит из-за соединения in vivo некоторых типов антител и определенных
антигенов, например из-за соединения реагинического антитела с определенным
антигеном. Соединения формулы I подавляют дегрануляцию клеток хозяина
и влияют на рефлекторные проводящие пути у подопытных животных и человека, в частности, влияют на те
рефлексы, которые связаны с функцией легких У человека после предварительного
введения новых соединений подавляются как субъективные, так и объективные изменения, происходящие
от вдыхания определенного антигена у аллергика. Таким образом, новые
соединения полезны при лечении обратимых нарушений дыхательных путей
и/или при предотвращении выделения избытка слизи. Соединения формулы I
таким образом, полезны при лечении аллергической астмы, т.н. внутренней астмы,(когда не проявляется
чувствительность к внешнему антигену, например,астма, вызванная физическими
упражнениями), болезней любителей птиц, бронхитов, кашля (включая
коклюш) и носовых и бронхиальных нарушений , вызванных общим охлаждением . Новые соединения также полезны для лечени11 других состояний, при которых реакции антиген-антитело или
выделение избыточной слизи вызваны или сопровождаются болезнью.
Таким образом соединения формулы I полезны при лечении обширного многообразия болезней у людей (и в
соответствующих случаях - других животных, например крупного рогатого скота, лощадей, кошек или собак).
Для указанных применений вводимая доза, конечно, зависит от используемого
соединения, вида введения и от необходимого лечения. Удовлетворительные результаты получают при Biseдении
соединения в дозах от 0,001 до 50 мг на кг живого веса. Для человека
указанная полная ежедневная доза составляет 0,001-2000 мг, предпочтительно от 0,001-1000 мг, более
предпочтительно 0,01-200 мг и на-, иболее предпочтительно 0,1-60 мг/кг,
которую можно вводить отдельными дозами 1-6 раз в день либо в форме иепрерывного
введения. Таким образом, формы единичной дозировки, пригодные для введения путем ингаляции или глЬтания
, содержат 0,001-200 мг, предпочтительно 0,001-50 мг, более предпочтительно 0,01-20 мг и наиболее
предпочтительно .0,01 -10 мг соединения.