Васкулостатические агенты и способы их применения - RU2005113978A

Код документа: RU2005113978A

Реферат

1. Соединение структуры (I):

где каждый Ro независимо представляет собой -Н, -СООН, -OR', -SO₃Н, где R' представляет собой -Н или низший алкил, либо, когда х=2, оба Ro взяты вместе с образованием 1,3-диоксолильного кольца, либо

каждый Ro независимо представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинил, замещенный арилалкинил, галоген, амино, амидо, нитро или тиоалкил,

R₁ и R₂, каждый независимо, представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинил или замещенный арилалкинил,

G представляет собой NH, О, S или (CR"₂)_p, где R" представляет собой -Н, низший алкил или ацетамидо, и где р равно 0-3.

Ar представляет собой арил или гетероарил, и

х и у, каждое независимо, равно 1-4.

2. Соединение по п.1, где R_о представляет собой -СООН, х равно 1, a R₁ и R₂, каждый, представляют собой водород.

3. Соединение структуры (II):

где каждый R₀ представляет собой -СООН, -ОН, -SO₃Н или -Н,

х и у, каждое независимо, равно 1-4.

4. Соединение по п.3, где R₀ представляет собой -СООН, х равно 1, a R₁ и R₂, каждый, представляет собой водород.

5. Соединение структуры (III):

где Z₁-Z₆, каждый независимо, представляют собой С, -С=O, N или NR^a, где R^a представляет собой -Н, алкил или замещенный алкил, причем упомянутые заместители представляют собой галоген, гидрокси, оксо или амино;

каждый Х независимо представляет собой галоген, -OR^b, -NR^b₂ или -SR⁶, где R⁶представляет собой -Н, низший алкил, -(CH₂)₂NH(CH₂CH₃), -(СН₂)₃морфолин-1-ил, -(СН₂)₃(N-метилпиперазин-1-ил), арил, гетероарил, -(NH-NH-R^c), -(N=N-NH-R^c), где R^c представляет собой Н или низший алкил;

каждый Y независимо представляет собой -OR^d, -NR^d₂, -SR^d или -ОРО₃Н₂, где R^d представляет собой Н, низший алкил, арил, гетероарил,

-(СН₂)₂NH(СН₂СН₃), -(СН₂)₃морфолин-1-ил или -(СН₂)₃(N-метилпиперазин-1-ил); либо

каждый Y независимо представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил или галоген, где упомянутые заместители выбраны из галогена, -OR^e, -NR^e₂, -SR^e, -P(O)(OH)², где R^e представляет собой -Н, низший алкил, арил или гетероарил; либо каждый Y независимо представляет собой СН₂глицинил, СН₂NHэтокси, СН₂NHCH₂алкил, CH₂NHCH₂трет-Bu, CH₂ NHCH₂арил, CH₂NHCH₂замещенный арил, СН₂NHCH₂гетероарил, СН₂NHCH₂замещенный гетероарил; или, когда n равно 2, оба Y взяты вместе с образованием конденсированной ароматической или гетероароматической кольцевой системы; и

m и n, каждое независимо, равно 1-4,

где, когда Z₁, Z₃, Z₅ и Z₆, каждый, представляет собой N, Х представляет собой NH₂ и m=n=2,Y не представляет собой фенил или 4-гидроксифенил,

или его таутомеры.

6. Соединение структуры (IV):

где L представляет собой связующую группировку, представляющую собой арилен, замещенный арилен, оксиарилен или замещенный оксиарилен,

С представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо,

каждый Х независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

Z₁-Z₄, каждый независимо, представляет собой СН или N, и

m равно 1-4.

7. Соединение структуры (V):

где каждый R₁ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинил или замещенный арилалкинил,

R₃ представляет собой -Н, -SO₃Н или -SO₂NMe₂,

М представляет собой NH, CO, SO₂, (CH₂)_p, где р равно 0-2,

G представляет собой арил или гетероарил, и

х и у, каждое независимо, равно 0-4.

8. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, которое изображено Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, или любой комбинации таких соединений.

9. Способ по п.8, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда, удар, застойную сердечную недостаточность, ишемию или реперфузионное повреждение, рак, артрит или другую артропатию, ретинопатию или витреоретинальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, аутоиммунное заболевание, синдром истечения из кровеносных сосудов, воспалительное заболевание, отек, отторжение трансплантата, ожог либо острый респираторный дистресс-синдром или респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS).

10. Способ по п.9, где расстройство представляет собой синдром истечения из кровеносных сосудов (VLS).

11. Способ по п.9, где расстройство представляет собой рак.

12. Способ по п.9, где расстройство представляет собой витреоретинальное заболевание.

13. Способ по п.9, где расстройство представляет собой ARDS.

14. Способ по п.9, где расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание.

15. Способ по п.9, где расстройство представляет собой ожог.

16. Способ по п.9, где расстройство представляет собой удар.

17. Способ по п.9, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда.

18. Способ по п.9, где расстройство представляет собой ишемию или реперфузионное повреждение.

19. Способ по п.9, где расстройство представляет собой артрит.

20. Способ по п.9, где расстройство представляет собой отек.

21. Способ по п.9, где расстройство представляет собой отторжение трансплантата.

22. Способ по п.9, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.

23. Способ по п.9, где расстройство представляет собой застойную сердечную недостаточность.

24. Способ по п.9, где расстройство связано с киназой.

25. Способ по п.24, где киназа представляет собой тирозинкиназу.

26. Способ по п.24, где киназа представляет собой серинкиназу или треонинкиназу.

27. Способ по п.24, где киназа представляет собой киназу семейства Src.

28. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру:

где каждый Х независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

каждый Y независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинил, замещенный арилалкинил, ароил, замещенный ароил, ацил или замещенный ацил, при условии, что по меньшей мере один Y представляет собой не водород, или,

когда n равно 2, оба Y взяты вместе с образованием конденсированной ароматической кольцевой системы, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо,

m равно 1-4, и

n равно 1 или 2,

посредством чего лечат это расстройство.

29. Способ по п.28, где указанное соединение имеет структуру:

где Х представляет собой OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

Y представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, и

n равно 1 или 2.

30. Способ по п.28, где указанное соединение имеет структуру:

31. Способ по п.28, где указанное соединение имеет структуру:

32. Способ по п.28, где указанное соединение имеет структуру:

33. Способ по п.28, где указанное соединение имеет структуру:

34. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру:

где каждый X независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой И или низший алкил,

когда n равно 2, оба Y взяты вместе с образованием конденсированной ароматической кольцевой системы, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, и

m и n, каждое независимо, равно 1 или 2.

35. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

где Х представляет собой OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

Y представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил,и

n равно 1 или 2.

36. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

37. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

38. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

39. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

40. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

41. Способ по п.34, где указанное соединение имеет структуру:

42. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру:

где Z представляет собой N, О или S;

каждый Х независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

каждый Y независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинид, замещенный арилалкинил, ароил, замещенный ароил, ацил или замещенный ацил, при условии, что по меньшей мере один Y представляет собой не водород, или,

m равно 1-4, и

n равно 1 или 2.

43. Способ по п.42, где указанное соединение имеет структуру:

где каждый X независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

Y представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, и

m равно 1-4.

44. Способ по п.42, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда, удар, застойную сердечную недостаточность, ишемию или реперфузионное повреждение, рак, артрит или другую артропатию, ретинопатию или витреоретинальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, аутоиммунное заболевание, синдром истечения из кровеносных сосудов, воспалительное заболевание, отек, отторжение трансплантата, ожог, либо острый респираторный дистресс-синдром или респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS).

45. Способ по п.44, где расстройство представляет собой синдром истечения из кровеносных сосудов (VLS).

46. Способ по п.44, где расстройство представляет собой рак.

47. Способ по п.44, где расстройство представляет собой витреоретинальное заболевание.

48. Способ по п.44, где расстройство представляет собой ARDS.

49. Способ по п.44, где расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание.

50. Способ по п.44, где расстройство представляет собой ожог.

51. Способ по п.44, где расстройство представляет собой удар.

52. Способ по п.44, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда.

53. Способ по п.44, где расстройство представляет собой ишемию или реперфузионное повреждение.

54. Способ по п.44, где расстройство представляет собой артрит.

55. Способ по п.44, где расстройство представляет собой отек.

56. Способ по п.44, где расстройство представляет собой отторжение трансплантата.

57. Способ по п.44, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.

58. Способ по п.44, где расстройство представляет собой застойную сердечную недостаточность.

59. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру (VII):

где А, В, С и D, каждый независимо, представляет собой С, N, О или S,

каждый Х независимо представляет собой Н, OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

каждый Y независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, арилалкенил, замещенный арилалкенил, арилалкинил, замещенный арилалкинил, при условии, что по меньшей мере один Y представляет собой не водород, и

m и n, каждое независимо, равно 1-4,

посредством чего лечат это расстройство.

60. Способ по п.59, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда, удар, застойную сердечную недостаточность, ишемию или реперфузионное повреждение, рак, артрит или другую артропатию, ретинопатию или витреоретинальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, аутоиммунное заболевание, синдром истечения из кровеносных сосудов, воспалительное заболевание, отек, отторжение трансплантата, ожог, либо острый респираторный дистресс-синдром или респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS).

61. Способ по п.59, где указанное соединение имеет структуру:

где каждый Х независимо представляет собой OR, NR₂ или SR, где R представляет собой Н или низший алкил,

Y независимо представляет собой арил или замещенный арил, и

m равно 1 или 2, и

n равно 1-4.

62. Способ по п.59, где указанное соединение имеет структуру:

63. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, изображенное Структурами I, II, III, IIIa, IV, V или VII, или любую комбинацию таких соединений в фармацевтически приемлемом носителе.

64. Продукт, включающий упаковочный материал и фармацевтическую композицию, находящуюся внутри указанного упаковочного материала, где упаковочный материал содержит ярлык, на котором указано, что эту фармацевтическую композицию можно применять для лечения расстройств, связанных с нарушением состояния кровеносных сосудов, и причем упомянутая фармацевтическая композиция содержит соединение, изображенное Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любую комбинацию таких соединений.

65. Продукт, включающий упаковочный материал и фармацевтическую композицию, находящуюся внутри указанного упаковочного материала, где упаковочный материал содержит ярлык, на котором указано, что эту фармацевтическую композицию можно применять для лечения расстройств, связанных с истечением из кровеносных сосудов вследствие их проницаемости или с нарушением состояния кровеносных сосудов, выбранных из инфаркта миокарда, удара, застойной сердечной недостаточности, ишемии или реперфузионного повреждения, рака, артрита или другой артропатии, ретинопатии или витреоретинального заболевания, дегенерации желтого пятна, аутоиммунного заболевания, синдрома истечения из кровеносных сосудов, воспалительного заболевания, отека, отторжения трансплантата, ожога, либо острого респираторного дистресс-синдрома или респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), и причем указанная фармацевтическая композиция содержит соединение, изображенное Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любую комбинацию таких соединений.

66. Продукт по п.65, где расстройство представляет собой рак.

67. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений либо их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и индивидуальных диастереомеров.

68. Способ по п.67, где расстройство представляет собой синдром истечения из кровеносных сосудов (VLS).

69. Способ по п.67, где расстройство представляет собой рак.

70. Способ по п.67, где расстройство представляет собой витреоретинальное заболевание.

71. Способ по п.67, где расстройство представляет собой ARDS.

72. Способ по п.67, где расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание.

73. Способ по п.67, где расстройство представляет собой ожог.

74. Способ по п.67, где расстройство представляет собой удар.

75. Способ по п.67, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда.

76. Способ по п.67, где расстройство представляет собой ишемию или реперфузионное повреждение.

77. Способ по п.67, где расстройство представляет собой артрит.

78. Способ по п.67, где расстройство представляет собой отек.

79. Способ по п.67, где расстройство представляет собой отторжение трансплантата.

80. Способ по п.67, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.

81. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений либо их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и индивидуальных диастереомеров в комбинации с противовоспалительным агентом, химиотерапевтическим агентом, иммуномодулирующим агентом, терапевтическим антителом или ингибитором протеинкиназы.

82. Способ лечения субъекта, страдающего инфарктом миокарда или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

83. Способ лечения субъекта, страдающего синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS) или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

84. Способ лечения субъекта, имеющего рак или риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

85. Способ лечения субъекта, имеющего удар или его риск, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

86. Способ лечения субъекта, страдающего ARDS или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

87. Способ лечения субъекта, имеющего ожоги или риск их получения, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

88. Способ лечения субъекта, страдающего артритом или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

89. Способ лечения субъекта, страдающего отеком или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

90. Способ лечения субъекта, страдающего синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS) или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

91. Способ лечения субъекта, страдающего ретинопатией или витреоретинальным заболеванием или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

92. Способ лечения субъекта, страдающего ишемическим или связанным с реперфузией повреждением или разрушением ткани или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

93. Способ лечения субъекта, страдающего аутоиммунным заболеванием или имеющим риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

94. Способ лечения субъекта, страдающего отторжением трансплантата или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

95. Способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения, изображенного Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любой комбинации таких соединений, посредством чего лечат этого субъекта.

96. Способ изготовления фармацевтической композиции, при котором соединение, изображенное Структурами I, II, III, IIIa, IV, V, VI или VII, или любую комбинацию таких соединений либо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, кристаллические формы солей и индивидуальные диастереомеры объединяют в комбинацию с фармацевтически приемлемым носителем.

97. Соединение по п.1, имеющее любую из структур: