Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов - RU2214405C2
Код документа: RU2214405C2
Чертежи
Показать все 146 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Т Ти
Реферат
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где связь, обозначенная пунктирной линией, может быть одинарной связью, двойной связью или отсутствует; и если эта связь отсутствует, то азот замещен водородом и R2; Х представляет собой SO2, или С=О, или СН2; Y представляет собой -СН(R4)-, -N(R4)- или -N(R4)-CH2-; О; а значения R2 - R8 определены в материалах заявки. Эти соединения полезны в качестве положительных модуляторов АМРА-рецепторов, что позволит их применять в терапии. Описана также фармацевтическая композиция на основе заявленных соединений. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 17 ил., 2 табл.
Формула
1. Соединение, представленное общей
формулой (I)
где Х представляет собой С=O или СН2;
Y - N(R4) или О;
R2 - водород;
R3 - циклоалкил или алкил или
R3 - арил;
R4 - водород;
R5 - водород;
R6 - водород;
R7 - водород; или
R7 - -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0, R17 и R18 независимо - водород, алкил или циклоалкил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру; и
R8 - водород;
или соединение, представленное общей формулой (I),
где Х - SO2;
Y - N(R4);
R2 - водород;
R3 - водород, циклоалкил, алкил, галогеноалкил или алкокси, или R3 - карбоциклическое 7-12-членное кольцо, или R3 - бензил, или R3 вместе с R4 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образует 4-7-членное кольцо;
R4 - водород, или алкил, или R4 вместе с R3 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образует 4-7-членное кольцо;
R5 - водород, галоген, алкил, арил или -SO2-NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой водород;
R6 - водород, галоген, алкил, алкокси или циклоалкил или R6 - арил, возможно замещенный алкокси, или R6 представляет собой НЕТ;
R7 - галоген, алкил, циано, гидроксиалкил или циклоалкил, или
R7 представляет собой -NR17R18, -NHSO2-R17, -(алкил)m-SO-R17, -(алкил)m-SO2-R17, -(алкил)m-SO2OR17, -(алкил)mNНСОR17, -(алкил)mСОNR17R18, -(алкил)m-СR'=NОR", -(алкил)m-СО-R17 или -(алкил)mСО2-R17, где m = 0, и R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил, и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или R7 представляет собой -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0 и R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил, или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 представляет собой НЕТ, возможно замещенный алкилом или арилом, или R7 - арил, возможно замещенный один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NНСО-алкила, нитро и -SO2 -NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R6 или вместе с R8 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n -O-, где n = 1, 2 или 3;
R8 - водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или R8 - арил, возможно замещенный алкокси, или R8 - НЕТ,
при условии, однако, что если Х - SO2, a Y - NR4, и если один из R5, R6, R7 или R8 является галогеном, или алкилом, или алкокси, то один или более из остальных R5, R6, R7 или R8 не является/не являются также галогеном или алкилом, а один или более из остальных R5, R6, R7 или R8 не является/не являются водородом.
где Х представляет собой С=O или СН2;
Y - N(R4) или О;
R2 - водород;
R3 - циклоалкил или алкил или
R3 - арил;
R4 - водород;
R5 - водород;
R6 - водород;
R7 - водород; или
R7 - -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0, R17 и R18 независимо - водород, алкил или циклоалкил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру; и
R8 - водород;
или соединение, представленное общей формулой (I),
где Х - SO2;
Y - N(R4);
R2 - водород;
R3 - водород, циклоалкил, алкил, галогеноалкил или алкокси, или R3 - карбоциклическое 7-12-членное кольцо, или R3 - бензил, или R3 вместе с R4 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образует 4-7-членное кольцо;
R4 - водород, или алкил, или R4 вместе с R3 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образует 4-7-членное кольцо;
R5 - водород, галоген, алкил, арил или -SO2-NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой водород;
R6 - водород, галоген, алкил, алкокси или циклоалкил или R6 - арил, возможно замещенный алкокси, или R6 представляет собой НЕТ;
R7 - галоген, алкил, циано, гидроксиалкил или циклоалкил, или
R7 представляет собой -NR17R18, -NHSO2-R17, -(алкил)m-SO-R17, -(алкил)m-SO2-R17, -(алкил)m-SO2OR17, -(алкил)mNНСОR17, -(алкил)mСОNR17R18, -(алкил)m-СR'=NОR", -(алкил)m-СО-R17 или -(алкил)mСО2-R17, где m = 0, и R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил, и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или R7 представляет собой -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0 и R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил, или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 представляет собой НЕТ, возможно замещенный алкилом или арилом, или R7 - арил, возможно замещенный один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NНСО-алкила, нитро и -SO2 -NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R6 или вместе с R8 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n -O-, где n = 1, 2 или 3;
R8 - водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или R8 - арил, возможно замещенный алкокси, или R8 - НЕТ,
при условии, однако, что если Х - SO2, a Y - NR4, и если один из R5, R6, R7 или R8 является галогеном, или алкилом, или алкокси, то один или более из остальных R5, R6, R7 или R8 не является/не являются также галогеном или алкилом, а один или более из остальных R5, R6, R7 или R8 не является/не являются водородом.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
производное 1,2,4-бензотиадиазина общей формулы (II)
где R3 - водород, циклоалкил, алкил, галогеноалкил, алкокси, карбоциклическое 7-10-членное кольцо или бензил, или R3 вместе с R4 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R4 - водород или алкил, или
R4 вместе с R3 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R5 - водород, галоген, алкил, фенил или -SO2-NR11 R12, где R11 и R12 независимо - водород;
R6 - водород, Br, F, I, циклоалкил, алкил или алкокси, или R6 - фенил, который возможно замещен алкокси, или R6 - НЕТ;
R7 - Br, F, I, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил, -NHSO2 -R17, -SO2-R17, -NHCOR17, -CONR17R18, -CR'=NOR", -CO-R17 или -CO2-R17, где R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - -(aлкил)m-SO2-NR17 R18, где m = 0 и R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - НЕТ, возможно замещенный алкилом или фенилом;или
R7 - фенил, который возможно замещен один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NHCO-алкила, нитро и -SO2-NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R8 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n -O-, где n = 1, 2 или 3;
R8 - водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или R8 - фенил, возможно замещенный алкокси, или R8 представляет собой НЕТ.
где R3 - водород, циклоалкил, алкил, галогеноалкил, алкокси, карбоциклическое 7-10-членное кольцо или бензил, или R3 вместе с R4 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R4 - водород или алкил, или
R4 вместе с R3 и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R5 - водород, галоген, алкил, фенил или -SO2-NR11 R12, где R11 и R12 независимо - водород;
R6 - водород, Br, F, I, циклоалкил, алкил или алкокси, или R6 - фенил, который возможно замещен алкокси, или R6 - НЕТ;
R7 - Br, F, I, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил, -NHSO2 -R17, -SO2-R17, -NHCOR17, -CONR17R18, -CR'=NOR", -CO-R17 или -CO2-R17, где R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - -(aлкил)m-SO2-NR17 R18, где m = 0 и R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - НЕТ, возможно замещенный алкилом или фенилом;или
R7 - фенил, который возможно замещен один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NHCO-алкила, нитро и -SO2-NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R8 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n -O-, где n = 1, 2 или 3;
R8 - водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или R8 - фенил, возможно замещенный алкокси, или R8 представляет собой НЕТ.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 - водород.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 - водород, циклоалкил, алкил,
галогеноалкил, алкокси, карбоциклическое 7-10-членное кольцо или бензил или R3 вместе с R4 образует 5-6-членное кольцо.
5. Соединение по любому из
пп.1-4, где R4 - водород или алкил, или R4 вместе с R3 и вместе с атомами, к
которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо.
6.
Соединение по любому из пп.1-5, где R5 - водород, галоген, алкил, фенил или -SO2-NR11
R12, где R11 и R12 независимо
- водород.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R6 - водород, галоген, циклоалкил, алкил или
алкокси, или R6 - арил, который возможно замещен алкокси,
или R6 - НЕТ.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R7 - галоген, алкил, циано,
гидроксиалкил, циклоалкил, -NHSO2-R17, -SO2-R17, -NHCOR17, -CONR17R18, -CR'= NOR", -CO-R17 или -CO2
-R17, где R' и R" независимо - водород, алкил или
циклоалкил и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил; или R17 и R18 вместе с
атомом азота, к которому они присоединены, образуют
гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое
кольцо конденсировано с арилом; или R7
представляет собой -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0 и R17 и R18 независимо - алкил,
циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена
алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это
гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или R7 - НЕТ, который возможно замещен алкилом или фенилом, или R7 - фенил,
возможно замещенный один или более раз
заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NHCO-алкила, нитро и -SO2-NR17R18
, где R17 и R18
независимо - водород, алкил или циклоалкил; или R7 вместе с R8 образуют 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n
-O-, где n = 1, 2 или 3.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R8 - водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или R8 - фенил, который возможно замещен
алкокси, или R8
- НЕТ.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где Х - SO2, Y - NH, R2 - Н, R3 - циклоалкил или карбоциклическое
7-10-членное кольцо, R4 - Н, R5 - Н, R6 - водород, алкил или галоген, R7 - -(алкил)m-SO-R17, -(алкил)m-SO2-R17, -(алкил)mСОNR17R18, -(алкил)m-СR'=NОR", -(алкил)m-СО-R17 или -(алкил)mСO2-R17, где m = 0,
R' и R" независимо
- водород, алкил или циклоалкил, R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к
которому они
присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо
конденсировано с
арилом; или R7 - -(алкил)m-SO2-NR17R18, где m = 0, R17 и R18 независимо - алкил, циклоалкил или арил или
R17 и
R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SО2
-алкилом, и
возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или R7 - НЕТ; или R7 вместе с R8 образуют 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n-O-, где n = 1, 2 или 3; R8 - алкил, или R8 - НЕТ.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R3 - водород, циклопропил,
циклопентил,
циклогексил, метил, этил, пропил, изопропил, CF3, этокси, норборнен, норборнан, адамантан или бензил или R3 вместе с R4 и вместе с атомами, к которым они
присоединены,
образуют 5-членное кольцо.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где R4 - водород, метил или этил или R4 вместе с R3 и вместе с
атомами, к
которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где R5 - водород, хлор, бром, метил или фенил.
14. Соединение формулы I по любому из пп.1-13, где R6 - водород, 2-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, метил, метокси, хлор или бром.
15. Соединение
формулы I по
любому из пп.1-14, где R7 - хлор, бром, метил, 1-гидроксиэтил, ацетил, -(СН3)СН=N-ОН, -CONH2, -СO2-этил, циано, фенил, 2-нитрофенил,
2-метоксифенил,
4-трифторметил-2-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2-N, N-диметилсульфамоилфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиримидил, 2-фурил, 3-фурил,
2-тиенил,
2-(N-метил)-имидазолил, 5-триазолил, 4-фенил-триазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, СН3СОNН-, СН3SО2NН-, -SО2ОН, фенил-SO2-, N,
N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N-фенил-N-метил-сульфамоил или -SО2-гетероциклическое кольцо, где эти гетероциклические кольца выбраны из группы, включающей в себя пиперидин,
пирролидин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, тетрагидрохинолин, N-метилпиперазин, N-сульфонилметил-пиперазин и морфолин.
16. Соединение формулы I по любому из пп.1-15, где R8 - водород, метил, гидроксиметил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-пиридил или метокси.
17. Соединение формулы II по п.2, где R3 - циклогексил, циклопентил,
норборкен, норборнан, адамантан или этокси, R4 - водород или СН3, R5 - водород, СН3, фенил, сульфамоил, хлор или бром, R6 - водород, СН3, 2-метоксифенил, метокси, бром, 2-пиридил или 3-пиридил, R7 - хлор, бром, метил, 1-гидроксиэтил, ацетил, -(СН3)СН=N-ОН, -CONH2, -СO2-этил, циано,
фенил, 2-нитрофенил, 2-метоксифенил, 4-трифторметил-2-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2-N, N-диметилсульфамоилфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиримидил,
2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-(N-мeтил)-имидaзoлил, 5-триазолил, 4-фенил-триазол-6-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, -СН3СОNН-, -CH3SO2NH-, -SO2OH,
фенил-SО2-, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N-фенил-N-метил-сульфамоил или -SО2-гетероциклическое кольцо, где эти гетероциклические кольца выбраны из группы,
включающей в себя пиперидин, пирролидин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, тетрагидрохинолин, N-метилпиперазин, N-сульфонилметил-пиперазин и морфолин, R8 - метил, гидроксиметил, 2-метоксифенил,
3-метоксифенил, 2-пиридил или метокси.
18. Соединение формулы I по п.1, где Х - С=O, Y - NH или О, R2 - водород, R3 - водород, СН3, CF3, циклогексил, норборнен, фенил или этил, R7 - водород, N, N-диметилсульфамоил, N-циклогексилсульфамоил, тетрагидропирид-1-ил-серная кислота, морфолин-4-ил-серная кислота,
сульфамоил,
бром, R5 - водород или бром и R4, R6 и R8 все - водород.
19. Соединение формулы I по п.1, где Х - СН2, Y
- NH, R3 - циклогексил или норборнен, R5 - водород или бром, R7 - бром или сульфамоил, R2, R4, R6 и R8 все
- водород.
20. Соединение формулы I по п.1, где Х - SO2, Y - NH, R3 - 3-метилбут-2-ил, фенил или циклогексил и R7 - 1-пиперидинил-серная
кислота.
21. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
2-циклогексил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин,
2-фенил-4-оксо-1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин,
2-метил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-фенил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-этил-2-метил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолин-N, N-диметилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина сульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина N, N-диметилсульфонамид,
2-тpифтopмeтил-4-oкco-3,4-дигидpo-6-xинaзoлин-1', 2', 3', 6'-тeтpaгидpoпиперидиносульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина N-циклогексилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина морфолиносульфонамид,
2-циклогексил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолин-N,N-диметилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3, 4-дигидро-6-хиназолинсульфоновую кислоту,
2-циклогексилметиламино-5-N,N-диметилсульфамоилбензолсульфонамид или
2-этиламино-7-(1',2',3', 6'-тетрагидропиперидино)сульфонилбензолсульфонамид или их фармацевтически приемлемую соль.
2-циклогексил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин,
2-фенил-4-оксо-1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин,
2-метил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-фенил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-этил-2-метил-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолин-N, N-диметилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина сульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина N, N-диметилсульфонамид,
2-тpифтopмeтил-4-oкco-3,4-дигидpo-6-xинaзoлин-1', 2', 3', 6'-тeтpaгидpoпиперидиносульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина N-циклогексилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолина морфолиносульфонамид,
2-циклогексил-4-оксо-3,4-дигидро-6-хиназолин-N,N-диметилсульфонамид,
2-трифторметил-4-оксо-3, 4-дигидро-6-хиназолинсульфоновую кислоту,
2-циклогексилметиламино-5-N,N-диметилсульфамоилбензолсульфонамид или
2-этиламино-7-(1',2',3', 6'-тетрагидропиперидино)сульфонилбензолсульфонамид или их фармацевтически приемлемую соль.
22. Производное 1,2,4-бензотиадиазина по п.2, которое представляет собой
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
1,2,3,5,10,10а-гексагидробензо[е] пирроло[1,2-b] -1,2,4-тиадиазин-5,5-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-(3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-гидроксииминоэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-циано-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-7-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-ацетамидофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-метокси-4'-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2', 4'-диметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-гидроксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-пиримидинил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-метил-1Н-2-имидазолил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклoгeкcил-7-(1', 2', 3'-тpиaзoл-4'-ил)-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(5'-фенил-1', 2', 3'-триазол-4'-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(5'-метил-1', 2', 4'-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-ацетамидо-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-фенилсульфонил-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хиназолинсульфонамид,
3-метил-7-диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хиназолина N,N-диметилсульфонамид,
3-циклогексил-7-диметиламиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(N, N-диэтиламино)сульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-пирролидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-метил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-изопропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-пропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бензил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопентил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
7-(1',2',3',6'-тетрагидропиперидино)сульфонил-1,2,3,5-тетрагидробензо[е] пирроло[2,1-с]-1,2, 4-тиадиазин-5,5-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(N, N-диэтилсульфамоил)-5-метил-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-5,7-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-(2'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-(4'-триазолил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопентил-6-метил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-морфолиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-метоксифенил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метокси-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-7,8-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6,7-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид или
3-изобутил-8-(пиперидиносульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-1,1-диоксид или их фармацевтически приемлемую соль.
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
1,2,3,5,10,10а-гексагидробензо[е] пирроло[1,2-b] -1,2,4-тиадиазин-5,5-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-(3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-гидроксииминоэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-циано-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-7-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-ацетамидофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-метокси-4'-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2', 4'-диметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-гидроксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-пиримидинил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(3'-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-7-(2'-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(1-метил-1Н-2-имидазолил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклoгeкcил-7-(1', 2', 3'-тpиaзoл-4'-ил)-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(5'-фенил-1', 2', 3'-триазол-4'-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(5'-метил-1', 2', 4'-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-ацетамидо-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-фенилсульфонил-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хиназолинсульфонамид,
3-метил-7-диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хиназолина N,N-диметилсульфонамид,
3-циклогексил-7-диметиламиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(N, N-диэтиламино)сульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-пирролидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-метил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-изопропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-пропил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бензил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопентил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
7-(1',2',3',6'-тетрагидропиперидино)сульфонил-1,2,3,5-тетрагидробензо[е] пирроло[2,1-с]-1,2, 4-тиадиазин-5,5-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-7-(N, N-диэтилсульфамоил)-5-метил-1,2,3, 4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-бицикло[2.2.1] гепт-5'-ен-2'-ил-5,7-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-(2'-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-(4'-триазолил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклопентил-6-метил-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метил-7-морфолиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-6-(2-метоксифенил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6-метокси-7-пиперидиносульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1, 1-диоксид,
3-циклогексил-7,8-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид,
3-циклогексил-6,7-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,2, 4-бензотиадиазин-1,1-диоксид или
3-изобутил-8-(пиперидиносульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-1,1-диоксид или их фармацевтически приемлемую соль.
23.
Соединение, общей формулы
(III)
где Y - N(R4);
R4 - водород или алкил;
R3 - карбоциклическое 7-12-членное кольцо;
R6 - галогеноалкил;
R7 - галоген, алкил, циано, гидроксиалкил или циклоалкил; или
R7 - -(алкил)m-SO2-R17, -(алкил)m-SO2OR17, -(алкил)mNНСОR17, -(алкил)mСОNR17R18, -(алкил)m-СR'=NОR", -(алкил)mСО-R17 или -(алкил)mСО2-R17, где m = 0, R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - -(алкил)m-SО2-NR17R18, где m = 0, R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - НЕТ, возможно замещенный алкилом; или
R7 - арил, возможно замещенный один или более раз заместителями, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NНСО-алкила, нитро и -SO2-NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R6 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n-O-, где n = 1, 2 или 3.
где Y - N(R4);
R4 - водород или алкил;
R3 - карбоциклическое 7-12-членное кольцо;
R6 - галогеноалкил;
R7 - галоген, алкил, циано, гидроксиалкил или циклоалкил; или
R7 - -(алкил)m-SO2-R17, -(алкил)m-SO2OR17, -(алкил)mNНСОR17, -(алкил)mСОNR17R18, -(алкил)m-СR'=NОR", -(алкил)mСО-R17 или -(алкил)mСО2-R17, где m = 0, R' и R" независимо - водород, алкил или циклоалкил и R17 и R18 независимо - водород, алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - -(алкил)m-SО2-NR17R18, где m = 0, R17 и R18 независимо друг от друга - алкил, циклоалкил или арил или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 3-8-членную кольцевую структуру, которая возможно замещена алкилом или -SO2-алкилом, и возможно это гетероциклическое кольцо конденсировано с арилом; или
R7 - НЕТ, возможно замещенный алкилом; или
R7 - арил, возможно замещенный один или более раз заместителями, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, галогеноалкила, -NНСО-алкила, нитро и -SO2-NR17R18, где R17 и R18 независимо - алкил или циклоалкил; или
R7 вместе с R6 образует 5-7-членное кольцо, имеющее структуру -O-(СН2)n-O-, где n = 1, 2 или 3.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модуляторов АМРА-рецепторов, содержащая эффективное количество химического соединения по любому из пп.1-23 или его
фармацевтически
приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
25. Соединение по п.1 для использования для приготовления лекарства для
лечения расстройства
или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание реагирует на модуляцию АМРА-рецепторного комплекса центральной нервной
системы.
26. Соединение по п.25, где эти расстройства или заболевания выбраны из нарушения памяти и нарушения способности к обучению, психотического расстройства, сексуальной
дисфункции, ухудшения
умственных способностей, шизофрении, депрессии, аутизма, болезни Альцгеймера, дефицита способности к обучению, дефицита внимания, потери памяти и старческой деменции или из
расстройства или
заболевания, являющегося следствием травмы, инсульта, эпилепсии, болезни Альцгеймера, воздействия нейротоксических агентов, старения, нейродегенеративного расстройства, алкогольной
интоксикации,
токсикомании, хирургического вмешательства с использованием аппарата искусственного кровообращения или церебральной ишемии.
Комментарии