Тиогидантоины и их применение при лечении диабета - RU2003129532A

Реферат

1. Соединение, представляющее собой производное тиогидантоина, характеризующееся тем, что оно выбрано из числа

а) соединений, соответствующих формуле (I)

в которой R₁ представляет собой ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, алкоксигруппы, включающие в себя от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, нитро-, трифторметильные, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или

R₂представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную, разветвленную или циклическую, непрерывную или прерванную одним или несколькими атомами кислорода, галогеноалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, линейную или разветвленную, алкинильную группу, содержащую от 3 до 4 атомов углерода, линейную или разветвленную, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, аминоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, цианоалкильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную одним или несколькими заместителями R₇ или ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, неразветвленные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, амино-, циано-, гидрокси-, нитро-, трифторметильная, трифторметокси-, метилендиокси-, этилендиокси-, дифторметилендиокси-, аминосульфонильная, диметиламиногруппы, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, карбоксикислотная группа, эфирная группа, производная от алкила, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, метансульфониламино-, бензолсульфониламино-, трет-бутоксикарбониламиногруппы или

R₃, R₅ и R₆ представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или гидроксигруппу; или

R₃ и R₄ образуют совместно метиленовую группу; или

R₅ и R₆ образуют совместно этиленовую группу -СН₂-СН₂-;

R₇ представляет собой карбоксикислотную группу, свободную или этерифицированную алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, фенильное ядро, незамещенное или замещенное одной или несколькими метокси-, фенильной или метилендиоксигруппами, 2-фурильное ядро, 2-, 3-, или 4-пиридинильное ядро или 4-морфолинильную группу;

m=2 или 3

X представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфоксидную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу

или группу

R₈ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, бензоильную группу или группу СО₂СН₃;

R₉ представляет собой атом водорода или образует совместно с R₈этилендиоксигруппу;

R₁₀ представляет собой метильную группу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, 1-оксоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, группу SO₂ N(СН₃)₂, 2-пиридинильную группу или 2-пиримидинильную группу,

причем, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, группой

б) солей соединений, соответствующих формуле (I), с кислотой, в частности, фармацевтически приемлемых солей.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из числа

а) соединений, соответствующих формуле (I)

в которой R₁ представляет собой фенильное ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, линейные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода или

R₂ представляет собой линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или фенильное, 2-тиенильное или 3-пиридинильное ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, линейные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; амино-, гидрокси-, нитро-, трифторметильную, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или

R₃ представляет собой атом водорода, линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или гидроксигруппу;

R₄, R₅, и R₆ представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

Х представляет собой атом кислорода, сульфоксидную группу или атом углерода, замещенный гидроксиалкильной группой, содержащей от 1 до 2 атомов углерода, причем, по меньшей мере, какой-либо один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, группой

б) соли соединений, соответствующих формуле (I), с кислотой, в частности, фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой фенильную группу, замещенную, по меньшей мере, в параположении группой

где X, m, R₅ и R₆ сохраняют те же значения, что определены в п.1.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Х представляет собой атом кислорода.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R₃ представляет собой атом водорода, a R₄ представляет собой метильную группу.

6. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:

1) осуществление реакции между аминокислотой, соответствующей формуле

в которой R₁ представляет собой ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, алкоксигруппы, включающие в себя от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, нитро-, трифторметильные, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или

m представляет собой 2 или 3;

Х представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфоксидную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу

или группу

R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода либо алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

R₈ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, бензоильную группу или группу СО₂СН₃;

R₉ представляет собой атом водорода, или образует совместно с R₈этилендиоксигруппу;

R₁₀ представляет собой метильную группу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, 1-оксоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, группу SO₂N(СН₃)₂, 2-пиридинильную группу или 2-пиримидинильную группу,

и изотиоцианатом, соответствующим формуле

в которой R₂ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную, разветвленную или циклическую, непрерывную или прерванную одним или несколькими атомами кислорода, галогеноалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, линейную или разветвленную, алкинильную группу, содержащую от 3 до 4 атомов углерода, линейную или разветвленную, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, защищенную аминоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, цианоалкильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную одним или несколькими заместителями R₇ или ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, неразветвленные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, циано-, гидрокси-, нитро-, трифторметильная, трифторметокси-, метилендиокси-, этилендиокси-, дифторметилендиокси-, аминосульфонильная, диметиламиногруппы, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, карбоксикислотная группа, эфирная группа, производная от алкила, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, метансульфониламино-, бензолсульфониламино-, трет-бутоксикарбониламиногруппы или

в растворителе, в присутствии апротонного основания, при температуре в интервале между 10°С и температурой кипения растворителя, в течение от 2 до 4 ч с получением соединения, соответствующего формуле (I)

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ сохраняют те же значения, что указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R₁ и R₂ содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:

такой же, как определено выше,

2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего формуле (I), с органической или минеральной кислотой.

7. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:

1) осуществление реакции между аминокислотой, соответствующей формуле (IIa)

в которой R₁, R₃ и R₄ имеют те же значения, что и заместители R₁, R₃ и R₄, указанные для соединения, соответствующего формуле (II), приведенного в описании способа A, a Ra представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно, этильную группу,

и изотиоцианатом, соответствующим формуле

такой же, как та, что приведена выше для способа А,

в растворителе, в присутствии слабой кислоты, при температуре от 50°С до температуры кипения растворителя в течение от 2 до 25 ч, с получением соединения, соответствующего формуле (I)

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ сохраняют те же значения, что были указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R₁ и R₂ содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:

такой же, как определено выше,

2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего приведенной выше формуле (I), с органической или минеральной кислотой.

8. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:

1) осуществление реакции между сложным эфиром аминокислоты, соответствующей формуле (IIa)

в которой R₁, R₃ и R₄ имеют те же значения, что и заместители R₁, R₃ и R₄, указанные для соединения, соответствующего формуле (II), приведенного в описании способа A, a Ra представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно, этильную группу,

и изотиоцианатом, соответствующим формуле

такой же, как та что приведена выше для способа А,

в присутствии слабой кислоты и при микроволновом облучении в течение от 2 до 15 мин, с получением соединения, соответствующего формуле (I)

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ сохраняют те же значения, что указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R₁ и R₂ содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:

такой же, как определено выше,

2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего приведенной выше формуле (I), с органической или минеральной кислотой.

9. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит в сочетании, по меньшей мере, с одним физиологически приемлемым неактивным наполнителем, по меньшей мере, одно соединение, соответствующее формуле (I) по любому из пп.1-5, или любую из его солей с фармацевтически приемлемой кислотой.

10. Соединение, соответствующее формуле (I) по любому из пп.1-5, или любая из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве фармакологически активного вещества.

11. Применение соединения, соответствующего формуле (I) по любому из пп.1-5, или любой из его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей диабет или заболевания, в основе которых лежит гипергликемия, гипертриглицеридемии и дислипидемии, ожирение, инфаркт мозга.