Тиогидантоины и их применение при лечении диабета - RU2003129532A
Код документа: RU2003129532A
Реферат
1. Соединение, представляющее собой производное тиогидантоина, характеризующееся тем, что оно выбрано из числа
а) соединений, соответствующих формуле (I)
в которой R1 представляет собой ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, алкоксигруппы, включающие в себя от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, нитро-, трифторметильные, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или
R2представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную, разветвленную или циклическую, непрерывную или прерванную одним или несколькими атомами кислорода, галогеноалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, линейную или разветвленную, алкинильную группу, содержащую от 3 до 4 атомов углерода, линейную или разветвленную, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, аминоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, цианоалкильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную одним или несколькими заместителями R7 или ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, неразветвленные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, амино-, циано-, гидрокси-, нитро-, трифторметильная, трифторметокси-, метилендиокси-, этилендиокси-, дифторметилендиокси-, аминосульфонильная, диметиламиногруппы, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, карбоксикислотная группа, эфирная группа, производная от алкила, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, метансульфониламино-, бензолсульфониламино-, трет-бутоксикарбониламиногруппы или
R3, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или гидроксигруппу; или
R3 и R4 образуют совместно метиленовую группу; или
R5 и R6 образуют совместно этиленовую группу -СН2-СН2-;
R7 представляет собой карбоксикислотную группу, свободную или этерифицированную алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, фенильное ядро, незамещенное или замещенное одной или несколькими метокси-, фенильной или метилендиоксигруппами, 2-фурильное ядро, 2-, 3-, или 4-пиридинильное ядро или 4-морфолинильную группу;
m=2 или 3
X представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфоксидную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу
или группу
R8 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, бензоильную группу или группу СО2СН3;
R9 представляет собой атом водорода или образует совместно с R8этилендиоксигруппу;
R10 представляет собой метильную группу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, 1-оксоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, группу SO2 N(СН3)2, 2-пиридинильную группу или 2-пиримидинильную группу,
причем, по меньшей мере, один из заместителей R1 и R2 представляет собой ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, группой
б) солей соединений, соответствующих формуле (I), с кислотой, в частности, фармацевтически приемлемых солей.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из числа
а) соединений, соответствующих формуле (I)
в которой R1 представляет собой фенильное ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, линейные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода или
R2 представляет собой линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или фенильное, 2-тиенильное или 3-пиридинильное ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, линейные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; амино-, гидрокси-, нитро-, трифторметильную, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или
R3 представляет собой атом водорода, линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или гидроксигруппу;
R4, R5, и R6 представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
Х представляет собой атом кислорода, сульфоксидную группу или атом углерода, замещенный гидроксиалкильной группой, содержащей от 1 до 2 атомов углерода, причем, по меньшей мере, какой-либо один из заместителей R1 и R2 представляет собой ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, группой
б) соли соединений, соответствующих формуле (I), с кислотой, в частности, фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенильную группу, замещенную, по меньшей мере, в параположении группой
где X, m, R5 и R6 сохраняют те же значения, что определены в п.1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Х представляет собой атом кислорода.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R3 представляет собой атом водорода, a R4 представляет собой метильную группу.
6. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:
1) осуществление реакции между аминокислотой, соответствующей формуле
в которой R1 представляет собой ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, алкоксигруппы, включающие в себя от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, нитро-, трифторметильные, трифторметокси-, метилендиоксигруппы или
m представляет собой 2 или 3;
Х представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфоксидную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу
или группу
R3, R4, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо от прочих, атом водорода либо алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
R8 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, бензоильную группу или группу СО2СН3;
R9 представляет собой атом водорода, или образует совместно с R8этилендиоксигруппу;
R10 представляет собой метильную группу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, 1-оксоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, группу SO2N(СН3)2, 2-пиридинильную группу или 2-пиримидинильную группу,
и изотиоцианатом, соответствующим формуле
в которой R2 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, линейную, разветвленную или циклическую, непрерывную или прерванную одним или несколькими атомами кислорода, галогеноалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, линейную или разветвленную, алкинильную группу, содержащую от 3 до 4 атомов углерода, линейную или разветвленную, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, защищенную аминоалкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, цианоалкильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную одним или несколькими заместителями R7 или ароматическое ядро, незамещенное или замещенное одним (одной) или несколькими из атомов или групп атомов, представляющих собой галогены, неразветвленные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные, разветвленные или циклические, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, линейные или разветвленные, циано-, гидрокси-, нитро-, трифторметильная, трифторметокси-, метилендиокси-, этилендиокси-, дифторметилендиокси-, аминосульфонильная, диметиламиногруппы, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, карбоксикислотная группа, эфирная группа, производная от алкила, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, метансульфониламино-, бензолсульфониламино-, трет-бутоксикарбониламиногруппы или
в растворителе, в присутствии апротонного основания, при температуре в интервале между 10°С и температурой кипения растворителя, в течение от 2 до 4 ч с получением соединения, соответствующего формуле (I)
в которой R1, R2, R3, R4 сохраняют те же значения, что указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R1 и R2 содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:
такой же, как определено выше,
2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего формуле (I), с органической или минеральной кислотой.
7. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:
1) осуществление реакции между аминокислотой, соответствующей формуле (IIa)
в которой R1, R3 и R4 имеют те же значения, что и заместители R1, R3 и R4, указанные для соединения, соответствующего формуле (II), приведенного в описании способа A, a Ra представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно, этильную группу,
и изотиоцианатом, соответствующим формуле
такой же, как та, что приведена выше для способа А,
в растворителе, в присутствии слабой кислоты, при температуре от 50°С до температуры кипения растворителя в течение от 2 до 25 ч, с получением соединения, соответствующего формуле (I)
в которой R1, R2, R3, R4 сохраняют те же значения, что были указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R1 и R2 содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:
такой же, как определено выше,
2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего приведенной выше формуле (I), с органической или минеральной кислотой.
8. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что он включает в себя следующие этапы:
1) осуществление реакции между сложным эфиром аминокислоты, соответствующей формуле (IIa)
в которой R1, R3 и R4 имеют те же значения, что и заместители R1, R3 и R4, указанные для соединения, соответствующего формуле (II), приведенного в описании способа A, a Ra представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно, этильную группу,
и изотиоцианатом, соответствующим формуле
такой же, как та что приведена выше для способа А,
в присутствии слабой кислоты и при микроволновом облучении в течение от 2 до 15 мин, с получением соединения, соответствующего формуле (I)
в которой R1, R2, R3, R4 сохраняют те же значения, что указаны выше, причем, по меньшей мере, одна из групп R1 и R2 содержит в своей структуре ароматическое ядро, замещенное, по меньшей мере, следующей группой:
такой же, как определено выше,
2) при необходимости, получение соли соединения, соответствующего приведенной выше формуле (I), с органической или минеральной кислотой.
9. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит в сочетании, по меньшей мере, с одним физиологически приемлемым неактивным наполнителем, по меньшей мере, одно соединение, соответствующее формуле (I) по любому из пп.1-5, или любую из его солей с фармацевтически приемлемой кислотой.
10. Соединение, соответствующее формуле (I) по любому из пп.1-5, или любая из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве фармакологически активного вещества.
11. Применение соединения, соответствующего формуле (I) по любому из пп.1-5, или любой из его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей диабет или заболевания, в основе которых лежит гипергликемия, гипертриглицеридемии и дислипидемии, ожирение, инфаркт мозга.
