Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция - RU2086542C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым серосодержащим производным имидазола, способу их получения, к новым промежуточным соединениям и фармацевтической композиции на основе новых производных имидазола.

В частности, изобретение относится к серосодержащим производным имидазола общей формулы I:

в которой R₁ означает алкил,
R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппа, группа формулы -S (= O)₂ A, где A -низший алкил или фенил, группа формулы -S(=O)₂ (CH₂)_k B, где k 1 и 2, B низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группа формулы -S-D, где D незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой, низший алкил, возможно, замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группа формулы: -S-CH₂-E где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой,
R₃ означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)-алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: -CH₂-O-C(CH₃ )₂-O,

группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S-алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)₂, группу -S-CH₂-фенил,
У означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низший алкилкарбонильной группой, или тетразолил,
m означает 1,
обладающим гипотензивной активностью.

Изобретение относится также к способу получения серосодержащих производных амидазола общей формулы 1:

в которой R₁ означает алкил,
R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппу, группу формулы: -S(= O)₂ A, где A низший алкил или фенил, группу формулы: -S(=O)₂(CH₂)_k B, где k 1 и 2, B низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группу формулы S-D, где D незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой, низший алкил, возможно замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группу формулы: -S-CH₂-E, где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой,
R₃ означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)-алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: -CH₂-O-C(CH₃)₂-O,

группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S- алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)₂ , группу -S-CH₂-фенил,
Y означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низшей алкилкарбонильной группой, или тетразолил,
m означает 1,
заключающийся в том, что соединение формулы (II):

где R₁', R₂' и R₃' имеют значения, указанные соответственно для R₁, R₂ и R₃, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
подвергают взаимодействию с соединением формулы (III):
Z-(CH₂)_m-Y' (III)
где Z представляет собой атом галогена или сульфонат, а Y' имеет значение, указанное выше для Y, в котором возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
с получением продукта формулы (IV):

где и Y' имеют указанные выше значения, который подвергают в случае необходимости одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке:
а) реакция снятия защитных групп,
б) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
в) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон,
г) реакция превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа используют соединение формулы II, в котором

или означает алкилтио или фенилтио радикал, возможно замещенный, который может быть окислен до сульфоксида или сульфона, а другой означает карбоксирадикал.

Реакции, которым могут быть подвергнуты соединения формулы (IV), могут производиться, например, следующим образом.

а) Снятие защитных групп может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная, или же путем каталитической гидрогенизации.

Группа фталимидо может быть выделена гидразином.

Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2499995.

б) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут при желании выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле, или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

в) Возможные алкилтионильные или арилтионильные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые функциональные группы в общепринятых у специалистов условиях такими надкислотами, как, например, надуксусная или метахлорнадбензойная кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком, как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.

Получению сульфоксидной функциональной группы может способствовать использование эквимолярной смеси продукта, включающего алкилтионильную группу, и реактива, такого, как, в частности, надкислота.

Получению сульфоновой функциональной группы может способствовать использование смеси продукта, включающего алкилтионильную или арилтионильную группу, с избытком реактива, такого, как, в частности, надкислота.

г) Возможные нитрильные функциональные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в тетразол в общепринятых у специалистов условиях, например циклическим добавлением азида металла, например азида триалкила олова, в нитрильную функциональную группу, как в методе, описанном в статье J. Organametallic Chemistry, 33, 337 (1971) С.Козима и др.

Наиболее интересными представителями соединений согласно изобретению являются соединения, описанные в нижеследующих примерах, а именно:
-2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4- ил] метил]-4-(фенилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4- ил] метил]-4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-4'-[[2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил)1H - имидаазол-1-ил]метил](1, '-бифенил)-2-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(этилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил) -4- ил]метил]4-(этилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карабокси(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(этилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карбокси'(1, 1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(фенилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4- ил]4-(фенилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
-2-бутил 1-[[2'-тетразолил(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной активностью, содержащей действующее начало и фармацевтические добавки, заключающейся в том, что в качестве действующего начала она содержит соединение общей формулы 1 в эффективном количестве.

Указанные композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую в фармацевтике, например простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие, как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут в зависимости от используемого препарата составлять 1 100 кг в день для взрослых при приеме внутрь.

Некоторые исходные продукты формулы (II) известны и могут быть приготовлены, например, как описано в патенте ЕЭС EP 168950.

Исходные продукты формулы (II) могут, в частности, быть приготовлены в соответствии с новым методом, заключающимся в том, что соединение формулы (IIa):

в которой имеет значение, указанное выше для R₂, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп,
подвергается воздействию восстановителя для получения соответствующего амина формулы (IIb):

в которой имеет указанное выше значение, который подвергается воздействию соединения формулы (IIc):

в которой имеет значение, указанное выше для R₁, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, а w представляет собой гидроксильный радикал или атом галогена,
для получения продукта формулы (IId):

в которой R₁' и R₂' имеют указанные выше значения, который подвергается воздействию соединения формулы (IIe):
R_3' SH (IIe)
в которой имеет значение, указанное выше для R₃, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп,
подвергается воздействию восстановителя для получения продукта формулы (IIf):

в которой имеют указанные выше значения, который подвергается реакции циклизации для получения продукта формулы (II), который подвергается при желании одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной последовательности:
а) реакции снятия защитных групп с функциональных групп,
б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислоты или основания,
в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
д) реакции превращения функциональной цианогруппы в кислую функциональную группу,
е) реакции восстановления функциональной карбоксигруппы в спиртовую функциональную группу,
ж) реакции превращения функциональной алкоксигруппы в гидроксильную функциональную группу,
з) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон,
и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группы в соответствующую сульфоксииминную функциональную группу,
к) реакции окисления функциональной спиртовой группы в альдегидную или кислую функциональную группу,
л) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу,
м) реакции разделения рацемических форм на отдельные продукты,
н) реакции превращения формильного радикала в карбамоильный,
о) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный,
причем полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях осуществления изобретения указанный выше способ проводят следующим образом:
восстановление оксима формулы (IIa) для получения соединения формулы (IIb) может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, как, например, амальгамирование алюминия, выполняемое в общепринятых условиях, например воздействием хлорида ртути на алюминий, реакция проводится в растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или толуол, желательно при температуре около 50^oC;
воздействие соединения формулы (IIc), в которой W представляет собой в первую очередь атом хлора, но может также представлять собой атом брома, с амином формулы (IIb), может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, например в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или же триэтиламин; реакция выполняется желательно при температуре около 0^oC;
взаимодействие серосодержащего производного формулы (IIe) с амидом формулы (IId) для получения соединения формулы (IIf) выполняется, например, растворением амида формулы (IId) в таком растворителе, как, например, спирт, такой, как этиловый или метиловый, с последующим последовательным добавлением основания, такого, как, например, триэтиламин, и соединения формулы (IIe), желательно при взбалтывании и при комнатной температуре;
реакция циклизации полученного таким образом соединения формулы (IIf) до соединения формулы (II) может выполняться в растворителе, таком, как, например, дихлорметан, дихлорэтан или трихлорметан, реакция может выполняться, например, в присутствии пентахлорида фосфора (PCl₅), предварительно растворенного в дихлорметане при температуре около -78^oC в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или диметиламинопиридин; реакция может выполняться при взбалтывании при комнатной температуре.

Полученное соединение формулы (II) может быть подвергнуто одной или нескольким из вышеперечисленных реакций, причем указанные операции могут выполняться в тех же условиях, что и указанные выше для продуктов формулы (IV).

Соединением формулы (IIa) может быть, например, этилизонитрозоцианоацетат, который можно найти, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "Ланкастер" под номером 8930.

Исходные соединения формулы (III) встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов.

Один из методов получения некоторых продуктов формулы (III) может заключаться в воздействии на иодобензоат метила, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Янсен", например иодотолуолом, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Флука", причем реакция протекает в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно 100 300^oC, для получения продукта:

в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может при желании быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами или вышеуказанными методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, с выполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например действием н-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода.

Примеры получения соединений формулы (III) описаны в специализированной литературе, а примеры приводятся, в частности, в патенте США N 4880804 или, например, Говардом и Колкауном в журнале "Chemistry and Industry" от 7 сентября 1987 г. стр. 612-617.

И наконец, предметом изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), являются соединения формулы (II), в которой R₁' не представляет метильный радикал.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Препарат 1: 2-бутил 4-(этилтио)1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Этап А: аминоцианоацетат этила
В течение 2 мин производится перемешивание 4 г алюминия в 40 см³ 5-процентного водного раствора хлорной ртути, после чего выполняется отстаивание, промывка водой (два раза по 30 см³ ), а затем тетрагидрофураном. После этого добавляют 150 см³ тетрагидрофурана, а затем в течение 3 мин вводят раствор 10 г циано(гидроксимино)ацетат этила в 60 см³ тетрагидрофурана. Температура поддерживается на уровне ниже 60^oC, но не ниже 47^oC. После 15-минутного взбалтывания реакционная среда фильтруется, а нерастворенная фракция промывается тетрагидрофураном. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 7 г искомого продукта, используемого на следующем этапе.

Этап Б: циано[(1-оксопентил)амино]ацетат этила
В перемешиваемый при температуре 0^oC раствор 6,71 г продукта, полученного на описанном выше этапе А, в 100 см³ метиленхлорида добавляют при 0^oC 4,24 см³ пиридина, а затем в течение 30 мин вводят 6,31 см³ пентаноилхлорида, поддерживая температуру на уровне ниже 6^oC. Затем выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении, удаляют избыток пиридина толуолом и забирают остаток в 200 см³ метиленхлорида, дважды промывают водой и снова выпаривают в вакууме. После сгущения полученного остатка в простом изопропиловом эфире получают 8,4 г искомого продукта. Пл. 88^oC.

Этап В: 3-амино 3-(этилтио) 2-[(1-оксопентил)амино]пропеноат этила
В раствор 11,6 г продукта, полученного, как на описанном выше этапе Б, в 250 см³ этанола добавляют 0,76 см³ триэтиламина и 8 см³ этантиола. Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 4-5 сут, ежедневно добавляя 8 см³ этантиола до исчезновения исходного продукта. После этого выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении и сгущение остатка в эфире, в результате чего получают 10,8 г искомого продукта. Пл. 110^oC. Вторая доза в 1,2 г целевого продукта получается из маточного сгущающего раствора.

Этап Г: 2-бутил 4-(этилтио) 1H имидазол-5-карбоксилат этила
В раствор 3,035 г пентахлорида в 50 см³ метиленхлорида, охлажденный до -78^oC, добавляют 1,96 г диметиламинопиридина, растворенного в 10 см³ метиленхлорида, а затем раствор 2 г продукта, полученного на этапе В, в 20 см³ метиленхлорида. Затем выполняют взбалтывание в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную среду вливают в 200 см³ раствора бикарбоната натрия, взбалтывают в течение 1 ч и экстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем производят промывку водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 2, 6 г остатка, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9:1)). В результате получают 1,24 г искомого продукта.

Химический состав для C₁₂H₂₀N₂O₂S 256,355 см. в табл. 1.

Спектр ЯМР: 250 МГц млн^-1 CDCl₃
CH₃-CH₂ 0,93(t)
CO₂-CH₂-CH₃ 1,37(t)
S-CH₂-CH₃ 1,39(t)

прибл. 1,37(m)-1,71(m)
2,37(m)
S-CH₂-CH₂ 3,19(q)
CO₂-CH₂-CH₃ 4,35(q)
Мобильн.протон 10,0
Препарат 2: 2-бутил 4-((фенилтио) 1H-имидазол -5- карбоксилат этила
Этап А: 3-амино 2-[(1-оксопентил)амино]3-(фенилтио) пропеноат этила
Операции выполняются, как на этапе В препарата 1 на основе 3 г продукта, полученного на этапе Б препарата 1 с использованием 2,9 см³ тиофенола, после чего через 16 ч вновь добавляют 1,45 см³ тиофенола, взбалтывают дополнительно в течение 48 ч и получают 3,92 г искомого продукта, который выделяют путем сгущения в простом изопропиловом эфире. Пл. 15^oC.

Химический состав для C₁₆H₂₂N₂O₃S 322,34 см. в табл. 2.

Этап Б: 2-бутил 4-(фенилтио) 1H-имидазол -5- карбоксилат этила
Операции выполняются, как на этапе Г препарата 1 на основе 322 мг продукта, полученного на этапе А. Таким образом, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9:1) получают 210 мг искомого продукта. Пл. 74^oC.

Химический состав для C₁₆H₂₀N₂ O₂S 304,41 см. в табл. 3.

Препарат 3: 4-(этиолтио)2-метил 1H-имидазол-5-метанол
В раствор 1 г 4-(этилтио)2-метил 1H-имидазол -5-карбоксилат этила (полученного, как в препарате 1 с использованием на этапе Б ацетилхлорида вместо пентаноилхлорида) в 100 см³ метиленхлорида добавляют в течение 10 мин при температуре -70^oC 11,64 см³ раствора 1,2 М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего выполняют гидролиз добавлением 1 см³ воды. После этого взбалтывают в течение 15 мин, фильтруют, промывают нерастворенную фракцию с помощью 20 см³ метиленхлорида, а затем 5 раз в 20 см³ смеси метиленхлорида метанола (9:1). После высушивания фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток (760 мг) сгущают в 7,6 см³ метиленхлорида и получают 614 мг целевого продукта. Пл. 153^oC.

Инфракрасный спектр:
Отсутствует

Комплексное поглощение в области OH/NH
Гетероароматическое соединение 1582 см^-1 1524 см^-1
Препарат 4: 2-бутил 4-(этилтио)1H-имидазол-5-метанол
Операции выполняются, как в препарате 3, на основе 500 мг продукта, полученного в препарате 1, в результате чего получают 320 мг искомого продукта. Пл. 128-130^oC.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид
CH₃-(CH₂)₃ 0,91(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1, 37(m)-1,68(m)
S-CH₂-CH₃ 1,18(t)
S-CH₂-CH₃ 3,09(m) C-CH₂OH 4,64(s)
OH 4,56
Пример 1: 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоксилат метила
Во взвесь 95 мг метилата натрия с 5 см³ диметилформамида добавляют 300 мг продукта, полученного в препарате 3, в виде раствора в 3 см³ диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 20 мин при комнатной температуре и добавляют 1,19 г 4'-(бромометил) (1, 1'-бифенил)-2-карбоксилат метила в виде раствора в 5 см³ диметилформамида, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, вливают в 100 см³ воды, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток (1,5 г) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат-метанол (5:4:1)). В результате получают 390 мг искомого продукта. Пл. 150^oC и 165 мг продукта примера 3.

Химический состав для C₁₆H₂₀N₂O₂S 304,41 см. в табл. 4.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
S-CH₂-CH₃ 1,14(t)
S-CH₂ -CH₃ 2,42(q)
CH₂OH 4,74(s)

2,37(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,28(s)
CO₂-CH₃ 3,63(s)
Ароматические соединения 7,03-7,84
Пример 2: 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоновая кислота
В течение 7 ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 300 мг продукта, полученного в примере 1, с 15 см³ этанола и 0,75 см³ 2 н. раствора гидроокиси натрия. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют добавлением 0,75 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем производят выпаривание досуха при пониженном давлении. После этого взбалтывают в течение 15 мин с 2 см³ воды, центрифугируют и получают 255 мг продукта, из которых 100 мг рекристаллизуют из 10 см³ изопропанола, содержащего 0,5 см³ воды. В результате получают 80 мг искомого продукта. Пл. 205^oC.

Химический состав для C₂₁H₂₂N₂ O₃S 382,49 см. в табл. 5.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц

2,28(s)
CH₂-OH 4,40(s)
CH₂-OH 4,77(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,30(s)
S-CH₂-CH₃ 1,05(t)
S-CH₂-CH₃ 2,41(q)
CO₂H 12,70
Ароматические соединения 7,04-7,72
Пример 3: 4'-[[4-(этилтио)5-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1, 1'-бифенил)-2- карбоксилат метила
Искомый продукт получают хроматографией в примере 1. В результате получают 165 мг продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц

2,35(s)
S-CH₂ -CH₃ 1,22(t)
S-CH₂-CH₃ 2,81(q)
CH₂-C₆H₄ 5,26(s)
CH₃-OH 4,64(s)
CO₂ CH₃ 3,64(s)
Ароматические соединения 7,02 7,84
Пример 4: 4'-[[4-(этилтио)5-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере, 2 на основе 170 мг продукта, полученного в примере 3. В результате получают 70 мл искомого продукта, который выделяют путем сгущения в этилацетате. Пл. 250^o C.

Химический состав для C₂₁H₂₂ N₂ O₃S 382,49 см. в табл. 6.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 300 МГц

2,19(s)
S-CH₂-CH₃ 2,70(q)
S-CH₂-CH₃ 1,14(t)
CH₂-OH 4,44(s)
CO₂-CH₃ 5,15(m)
-CH₂ -C₆H₄ 5,28(s)
Ароматическое соединения 7,09-7,70
Пример 5: 2-бутил-4-(этилтио)1- [[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
В течение 24 ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 257 мг продукта, полученного в препарате 1, с 340 мг 4'-(бромометил) (1, 1'-бифенил)-2-карбоксилат метила, 180 мг карбоната калия и 20 см³ диметилформамида. Затем выполняют 4-кратное экстрагирование с использованием 100 см³ этилацетата, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После этого остаток (500 мг) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G - этилацетат (8:2)). В результате получают 258 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
CH₃-CH₂-CH₂ 0,89(t)
CO₂-CH₂-CH₃ 1, 33(t)
S-CH₂-CH₃ 1,41(t)
CH₃-CH₂ 1, 2-1,5(m) 1,67(m)

2,65(t)
S-CH₂-CH₃ 3,21(q)
CO₂ -CH₂-CH₃ 4,27(q)
N-CH₂ -C₆H₄ 5,56(s)
Пример 6: 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняют, как в примере 2, на основе 250 мг продукта, полученного в примере 5. В результате получают 180 мг продукта, который подвергают ректристаллизации из 10 см³ ацетона. В результате получают 88 мг искомого продукта. Пл. 196^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₆ N₂ O₄S 438,55 см. в табл. 7.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-CH₂-CH₂ 0,82(t)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,30-1,55(m)
CH₂-C 2,62
S-CH₂-CH₃ 1,30(t)
S-CH₂CH₃ 3,07(q)
N-CH₂-C₆-H₄ 5,59(s)
H Ароматические соединения 7,04-7,71
Пример 7: 2-бутил 1-[[2'-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 5, на основе 200 мг продукта, полученного в препарате 1 с использованием 405 мг 4'-(бромометил) (1,1' - бифенил)-2-карбоксилат трет-бутила. После этого в результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G метиленхлорид этилацетат (50:45:5)) получают 325 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
СH₃-CH₂-CH₂CH₂ 0,91(t)
S-CH₂-CH₃, CO₂-CH₃ 1,3-1,43
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂
CH₂-CH₂ -C= 1,7(m)
CH₂-CH₂-C= 2,65(t)
S-CH₂-CH₃ 3,21(q)

4,26(q)
N-CH₂-C₆H₄ 5, 27(s)
Ароматические соединения 7,02-7,77
Пример 8: 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

В течение 2 ч взбалтывают 325 мг продукта, полученного в примере 7, с 3 см³ метиленхлорида и 1,1 см³ трифторуксусной кислоты. Затем выпаривают досуха, увлекают с помощью трижды по 5 см³ толуола и получают 183 мг сырого продукта. Пл. 156^oC.

После рекристаллизации, полученной путем растворения в 2 см³ горячего метиленхлорида и добавления 2 см³ простого изопропилового эфира, получают 120 мг искомого продукта. Пл. 156^oC.

Химический состав для C₂₆ H₃₀N₂O₄ S 466,6 см. в табл. 8.

Спектр ЯМР: CDCl₃
CH₃ CH₂ 0,83(t)
CH₃CH₂ прибл.1,30 маскир. 1,57(m)

2,66(t)
2-CH₃-CH₂ 1, 21(t)
CO₂Et и S-Et 1,31(t)
S-CH₂ 3,10(q)
CO₂-CH₂-CH₃ 4,17(q)
N-CH₂-C₆H₄ 5, 58(s)
Ароматические соединения 7,03-7,71
Пример 9: 2-бутил-4-(этилтио) 1-[[4-метоксикарбонил)фенил]метил 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
В течение 30 мин взбалтывают 20,6 мг гидрида натрия (50%) в масле, рассеянного в 4 см³ диметилформамида, и раствор 100 мг продукта, полученного в препарате 1, в 1 см³ диметилформамида. Затем добавляют 107,1 мг 4-(бромометил) бензоат метила. После этого взбалтывают в течение 5 ч в состоянии кипения (рефлюксом), вливают в воду, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 177 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃
CH₃ -(CH₂)₃- 0,86(t)
COO-CH₂-CH₃ 1,29(m)
CH₃-CH₂-CH₂
CH₃-CH₂-CH₂ -CH₂ 1,63(m)

2,59(t)
S-CH₂-CH₃ 3,21(q)
S-CH₂-CH₃ 1,41(t)
COO-CH₃ 3,90(s)
COO-CH₂-CH₃ 4,24(q)
5,56(s)
7,04(d) 7,97(d)
Пример 10: 2-бутил 1-[(4-карбоксифенил) метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 117 мг продукта, полученного в примере 9. Таким образом получают 60 мг сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из ацетона. В результате получают 35 мг искомого продукта. Пл. 168^o0c.

Химический состав для C₁₈H₂₂N₂O₄S362,45 см. в табл.9.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид
CH₃-(CH₂)₃ 0,79(t)
CH₃-(CH₂)₂- 1,25(m) 1,51(m)

2,59(t)
S-CH₂-CH₃ 1,3(t)
S-CH₂-CH₃ 3,08(q)
N-CH₂-C₆H₄ 5,62(s)
H₃, H₅ 7,09(d,l)
H₂, H₆ 7,09(d,l)
Пример 11: 4'-[[2-бутил 4-(этилтио)5-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] (1, 1'-бифенил)-2-карбоксилат метила
Операции выполняются, как в примере 1, на основе 2,35 г продукта, полученного в препарате 4, с использованием 3,99 г 4'-(бромометил) (1, '-бифенил)-2-карбоксилат метила. Это дает возможность получить 6,3 г продукта, которые подвергаются хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (5:5)). В результате получают 609 мг искомого продукта и 2,48 г продукта, соответствующего примеру 13.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃ -(CH₂)₃ 0,88(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₃ 1,35(m) 1,69(m)

2,63(m)
S-CH₂ -CH₃ 1,22(t) 1,83(q)
CH₂-OH 4,62(s)
CO₂-CH₃ 3,63(s)
CH₂ -C₆H₄ 5,27(s)
Ароматические соединения 7,01 7-84
Пример 12: 4'-[[2-бутил 5-(этилтио) 4 (гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] метил](1, 1'-бифенил)-2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 200 мг продукта, полученного в примере 11. В результате получают 176 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 2,1 см³ изопропанола, содержащего 0,5 см³ воды. Таким образом получают 154 мг искомого продукта. Пл. 208^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₈ N₂O₃S 424,54 cм. в табл.10.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0,83(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,29(m)-1,57(m)
S-CH₂-CH₃ 1,03(t)
S-CH₂ 2,42(q)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,58(m)
N-CH₂-C₆ H₄ 5,32(s)
-CH₂-OH 4,41(s,l)
1H мобильн. 4,81(m)
Ароматические соединения 7,01-7,71
Пример 13: 4'-[[2-бутил 5-(этилтио)4- (гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] метил](1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила
Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 11. В результате получают 2,48 г искомого продукта. Пл. 110^oC.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0, 88(t)
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 1, 35(m) 1,68(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,63(m)

5,30(s)
-CH₂-OH 4,76(s)
S-CH₂-CH₃ 1,12(t) 2,40(q)
CO₂-CH₃ 3,63(s)
Ароматические соединения 7,00-7,83
Пример 14: 4'-[(2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил)1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 163 мг продукта, полученного в примере 13. В результате получают 130 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 1,5 см³ изопропанола и 0,5 см³ воды. Таким образом получают 26 мг искомого продукта. Пл.160^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₈ N₂O₃S=424,57 см. в табл. 11.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0,82(t)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 1, 27(m)-1,52(m)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,50 (m) маскир.

N-CH₂-C₆H₄ 5,27(s,l)
S-CH₂ -CH₃ 1,14(t) 2, 70(q)
CH₂-OH 4,44(s,l)
1H мобильн. 5,20 (m, широк.)
Ароматические соединения 7,02-7,60
Пример 15: 2-бутил 4-(этилсульфинил) 1-[(2'- (метоксикарбонил) (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил]1H-имидазол-5-карбоксилат этила
В течение 2 ч взбалтывают при комнатной температуре 500 мг продукта, полученного в примере 5, с 5 см³ метиленхлорида и 215 мг метахлорнадбензойной кислоты. Затем раствор вливают в 50 см³ воды, трижды экстрагируют с использованием 50 см³ метилендихлорида, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. После этого остаток (675 мг) подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (6:4)). В результате получают 400 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр: CHCl₃
S=O 1038 см^-1

1716 cm^-1
Спектр ЯМР: CDCL₃ 250 МГц

3,20
CO₂-CH₃ 3,63(d)
CO₂Et 4,32(q)
N-CH₂-C₆H₄ 5,6 (AB)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 0,89(t)
CH₂-(CH₂)₂ CH₂ 1,4(m)-1, 72(m)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,74(m)
Ароматические соединения 7,02-7,84
Пример 16: 2-бутил 1-[(2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(этилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 0,2 г продукта, полученного в примере 15. В результате получают 154 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (3:7). Таким образом получают 100 мг искомого продукта. Пл.186^oC.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0, 82(t)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 1,29-1,57
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,67

1,12(t) 3,10(q)
5,69
Ароматические соединения 7,07-7,71
Пример 17: 2-бутил 4-(этилсульфонил) 1-[(2'- (метоксикарбонил) (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил]1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 15, на основе 220 мг продукта, полученного в примере 15, с использованием 120 мг метахлорнадбензойной кислоты. В результате получают 400 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-этилацетат (7:3)). В результате получают 209 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр:
SO₂ 1324см^-1-1136 см^-1
Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 83 (t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,36 1, 67
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,70

1,36 и 1,42
SO₂-CH₂-CH₃ 3,5
CO₂Et 4,36
CO₂Me 3,64
Ароматические соединения 7,05 7,85
Пример 18: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил] метил] 4 -(этилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 304 мг продукта, полученного в примере 17. В результате получают 210 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 2 см³ изопропанола на 6 см³ воды. Таким образом получают 111 мг искомого продукта. Пл. 192^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₆ N₂O₆S 470,26 см. в табл. 12.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 0,82 (t)
CH₃ -CH₂ (CH₂)₂ 1,27(m)
CH₃-CH₂ CH₂-CH₂ 1,54(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 66(t)
S-CH₂-CH₃ 1,20(t)
N-CH₂-C₆ H₄ 5,55(s,l)
Ароматические соединения 7,10 7,72
Пример 19: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(фенилтио)1H-имидазол -5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 5, на основе 165 мг продукта, полученного в препарате 2. В результате получают 410 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (95 5)). Таким образом получают 163 мг искомого продукта и 102 мг продукта, соответствующего продукту примера 23.

CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,86(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂ 1,33(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,62(m)
CH₃-(CH₂)₂ -CH₂ 2,63(t)
CO₂Et 1,27(t) 4, 25(q)
CO₂Me 3,62(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,58(s)
Ароматические соединения 7,03 7,82
Пример 20: 2-бутил 1-[[2'- карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 122 мг продукта, полученного в примере 19. В результате получают 101 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 2 см³ изопропанола и 0,4 см³ воды. Таким образом получают 86 мг искомого продукта. Пл. 155^oC.

Химический состав для C₂₈H₂₆ N₂O₄S 486,59 см. в табл. 13.

Пример 21: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 5, на основе 0,6 г 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол-5-карбоксилат этила (полученного, как указано в этапах В и Г препарата 1, с заменой этантиола на метантиол), с использованием 907 мг 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид этилацетат (97 3)) получают 0,8 г искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,83 (t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂ 1,38(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1, 67(m)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,67(t)
S-CH₃ 2,61(s)
CO₂Et 1,3(t) 4,28(q)
CO₂Me 3,62 (s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,57(s)
Ароматические соединения 7,03 7,82
Пример 22: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 505 мг продукта, полученного в примере 21. В результате получают 395 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 12 см³ изопропанола и 8 см³ воды. Таким образом получают 305 мг искомого продукта. Пл. 220^oC.

Химический состав для C₂₃H₂₄N₂O₄S 424,52 см. в табл. 14.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0, 82(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,23 1,54(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,63(t)
S-CH₃ 2,46(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,6(s)
Ароматические соединения 7,04 7, 70
1H мобильн. 12,74(s)
Пример 23: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил] 5-(фенилтио)1H-имидазол-4-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 19. В результате методом хроматографии получают 102 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,87(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂- 1,63(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂- 1,65(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,68(m)
CO₂Et 1,33(t) 4,39(q)
CO₂CH₃ 3,62(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,26(s)
Ароматические соединения 7,05 7,84
Пример 24: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил] метил] 5-(фенилтио)1H-имидазол-4-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 160 мг продукта, полученного в примере 23. В результате получают 146 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 3 см³ изопропанола и 0,6 см³ воды. Таким образом получают 113 мг искомого продукта. Пл. 214^oC.

Химический состав для C₂₈H₂₆N₂O₄S 486,59 см. в табл. 15.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 300 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,82(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂- 1,28(m)
CH₃-(CH₂)-CH₂-CH₂- 1,55(m)
CH₃ -(CH₂)₂ CH₂ 2,64(m)
N-CH₂-C₆H₄ 5,31(s,l)
Ароматические соединения 6,96 7,71
Пример 25: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(фенилсульфонил) 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 17, на основе 264 мг продукта, полученного в примере 19. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (95 5)) получают 176 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр: CHCl₃
C=O 1719 см^-1
Ароматические соединения + гетероциклы 1598, 1575, 1518, 1491, 1482 см^-1
SO₂ 1327 см^-1 1155 см^-1
Спектр ЯМР: CDCl₃ 300 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,86(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₃- 1,31(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂- 1,62(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 66(m)
CO₂Et 1,31 4,33(q)
CO₂Me 3,61(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,42(s)
Ароматические соединения 7,04 8,08
Пример 26: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 150 мг продукта, полученного в примере 25. После рекристаллизации из водного изопропана получают 110 мг искомого продукта. Пл. 140^oC.

Химический состав для C₂₈H₂₆N₂O₆S 518,59 см. в табл.16.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,78(t)
CH₃ -CH₂-(CH₂)₂- 1,23(m)
CH₃-CH₂-CH₂- 1,46(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,58(m)
N-CH₂ -C₆H₄ 5,44(s)
Ароматические соединения 7,10-7,95
Пример 27: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил] 4-(фенилсульфенил) 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 15, на основе 264 мг продукта, полученного в примере 19, с использованием 101 мг метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (алюант: метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 160 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр: CHCL₃
C=O 1716см^-1
Ароматические соединения + гетероциклы 1600, 1515, 1484 см^-1
S=O 1036 cm^-1
Спектр ЯМР: CDCL₃-250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0, 84(t)
CH₂-CH₂-(CH₂)₂- 1, 27 (m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂- 1,60(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,67(m)
CO₂Et 1,37(t)-4, 36(g)
CO₂Me 3,62(s)
Ароматические соединения 6,98-7,83
Пример 28: 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'- бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилсульфинил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 138 мг продукта, полученного в примере 27. После рекристаллизации из водного изопропанола получают 106 мг искомого продукта. Пл.195^oC.

Химический состав для C₂₈ H₂₆ N₂O₅S 502,59 см. в табл. 17.

Инфракрасный спектр: общее поглощение в области NH/OH 3340 см^-1
C=O 1695 см^-1
Ароматические соединения + гетероциклы 1597, 1580, 1520, 1487 см^-1
S=O 1025 см^-1
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ - 0,75(t)
CH₂-CH₂)₂- 1,19(m)
CH₃-CH₂ -CH₂CH₂- 1,43(m)
CN₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 59(m)
N-CH₂-C₆H₄ 5,65 (система A, B)
Ароматические соединения 7,05-7,70
Пример 29: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил] 5-(фенилсульфонил)1H-имидазол-4-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 25, на основе 264 мг продукта, полученного в примере 23, с использованием 242 мг 85-процентной метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат(9:1))получают 216 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCL₃-250 МГц
CH₃-(CH₂)₃- 0,87(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂- 1,34(m)
CH₃-CH₂ -CH₂-CH₂- 1,66(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,65(m)
N-CH₂-C₆H₄ 5,63(s)
CO₂ CH₃ 3,66(s)
CO₂Et 1,42(t) 4,46(g)
H ароматическ. 6,88-7, 87
Инфракрасный спектр: CHSl₃
C=O 1728 см^-1
Ароматические соединения + гетероциклы 1597, 1585, 1565, 1518, 1499 см^-1
SO₂ 1130 см^-1-1149 см^-1
Пример 30: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил] метил] 5-(фенилсульфонил) 1H-имидазол-4-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 190 мг продукта, полученного в примере 29. Таким образом получают 160 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из водного метанола, в результате чего получают 135 мг искомого продукта. Пл. 155^oC.

Химический состав для C₂₈H₂₆N₂O₆S см. в табл.18.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃(CH₂)₃ - 0,78(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,24 1,51(m)
CH₃-(CH₂)₂ 2, 56(m)
N-CH₂-C₆H₄ 5,58(s)
Ароматические соединения 6,82 7,89
Дополнительно к продуктам, описанным в приведенных выше примерах, иллюстрирующих изобретение, не ограничивая его, однако, приводятся продукты, отвечающие формуле (I), как определено выше, в которой:
R₁ представляет собой бутильный радикал,
Y представляет собой бифенильный радикал, замещенный в орто-положении фенильного радикала, не связанного с радикалом CH₂, карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, или тетразолильный радикал,
и R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны среди таких радикалов, как: меркапто, метилтионильный, пропилтионильный, бутилтионильный, аллилтионильный, фторметилтионильный, трифторметилтионильный, 2,2, 2-трифторэтилтионильный, 3,3,3-трифторпропилтионильный, винилтионильный, 2-фторэтилтионильный, фенилтионильный, бензилтионильный, 4-гидроксибензилтионильный, 4-(трифторфметил)бензилтионильный, 2-пиридилтионильный, 4-(трифторметил)бензилтионильный, 2-пиридилтионильный, (2-пиридил)метилтионильный, (4-метил 1-пиперазинил)метилтионильный, 2-(4-морфолинил) этилтионильный, 2-[4-(3-метоксифенил)1-пиперазинил]этилтионильный, 2-(бензилокси)этилтионильный, 2-метокси этилтионильный, амино метилтионильный, 2-амино этилтио (метиламино)метилтионильный, (диэтиламино) метилтионильный, гидрокси метилтионильный, 2- гидрокси этилтионильный, карбокси метилтионильный, (этоксикарбонил)метилтионильный, (трет-бутоксикарбонил)метилтионильный, 2-карбокси этилтионильный, метилсульфинильный, этилсульфинильный, пропилсульфинильный, бутилсульфинильный, фенилсульфинильный, метилсульфонильный, этилсульфинильный, пропилсульфинильный, бутилсульфинильный, фенилсульфинильный, метилсульфонильный, этилсульфонильный, хлоросульфонильный, фенилсульфонильный, аминосульфонильный, фторметилсульфонильный, 2-(триметилсилил) этилсульфонильный, 2-фторэтилсульфонильный, карбоксильный, этоксикарбонильный, карбоксиметильный, гидроксиметильный, формильный, ацетоксиметильный, N-тозил метилсульфонимидоильный или N-тозил фенилсульфонимидоильный,
представляют собой продукты, которые могут быть получены в рамках изобретения.

Пример 31: 4'-[[2-бутил 5-(этилсульфинил) 4-(гидроксиметил) 1H-имизаол-1-ил]метил](1, 1'-бифенил)-2-карбоксилат метила
Операции выполняются, как в примере 15, с использованием на первом этапе 500 мг продукта, полученного в примере 13, в 7,5 см³ метиленхлорида и 239 мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 287 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃
CH₂-OH 4,78(s)

2,51 (m) и 3,12(m)
1,13
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 0,93(t)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 1, 40(m) 1,74(m)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 2,70(t)
N-CH₂-C₆H₄ 5,23 (d,J=16,5) 5,46(d,J=16,5)
CO₂ -CH₃ 3,67(s)
Ароматические соединения 7, 05 7,87
Пример 32: 4'-[[2-бутил 5-(этилсульфинил) 4-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 287 мг продукта, полученного в примере 31. В результате получают 170 мг искомого продукта. Пл. 240^oC.

Химический состав для C₂₄ H₂₈N₂O₄S 440,27 см. в табл.19.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-OH 4,49

2,75(m) и 3,06(m)
1,01(t)
N-CH₂-C₆H₄ 5,54(m)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 0,84(t)
CH₂-(CH₂)₂ -CH₃ 1,3(m) 1,57(m)
CH₂ -(CH₂)₂-CH₃ 2, 65(t)
Ароматические соединения 7,12 7,74
Пример 33: 4'-[[2-бутил 5-(этилсульфонил) 4-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил]метил](1, 1'-бифенил)-2-карбоксилат метила
Операции выполняются, как в примере 15, с использованием на первом этапе 500 мг продукта, полученного в примере 13, в 5 см³ метиленхлорида и 474 мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 328 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃
CH₂-OH 4,79(s)

2,79(q)
1,13(t)
CH₂ -(CH₂)₂ -CH₃ 0,94(t)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 1,42(m) 1, 78(m)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 2,75(t)
N-CH₂-C₆H₄ 5,49(s)
CO₂-CH₃ 3,67(s)
Ароматические соединения 7,04 7,85
Пример 34: 4'-[[2-бутил 5-(этилсульфонил) 4-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 300 мг продукта, полученного в примере 33. В результате получают 160 мг искомого продукта. Пл. 210^oC.

Химический состав для C₂₄ H₂₈N₂O₅S 456,27 см. в табл.20.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
СH₂-OH 4,61(s)

2, 89(q)
1,04(t)
N-CH₂-C₆ H₄ 5,53(s)
CH₂ -(CH₂)₂-CH₃ 0,85(t)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 1,31(m)-1,60(m)
CH₂-(CH₂)₂-CH₃ 2,74(t)
CO₂-CH₃ 3,67(s)
Ароматические соединения 7,09 7,74
Пример 35: 2-бутил 4-(метилсульфонил) 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1, 1'-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 15, на основе 244 мг продукта, полученного в примере 21, с использованием 222 мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 480 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (7:3)), что позволяет получить 300 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр:
SO₂ 1318 см^-1-1157 см^-1
Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 0,90(t)
CH₃ -CH₂)₂ 1,37(m)-1,68(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 70(m)

1,37(t) и 4,37(q)
SO₂-CH₃- 3,34(s)
N-CH₂ -C₆H₄ 5,64(s)
CO₂Me 3,54(m)
Ароматические соединения 7,06-7,85
Пример 36: 2-бутил 1-[[2'карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(метилсульфонил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 217 мг продукта, полученного в примере 35. Таким образом получают 210 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (80:20). В результате получают 150 мг искомого продукта. Пл. 196^oC.

Химический состав для C₂₄ H₂₆N₂O₆S 470,26 см. в табл. 21.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,83 (t)
CH₃-СH₂-CH₂ 1,29 (m) 1,55 (m)
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 2,66 (t)

1,20 (t)
N-CH₂-C₆ H₄ 5,58 (s)
Ароматические соединения 7,10 7,72
Пример 37: 4-[2-(ацетилокси)этилтио] 2 бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в примере 5, на основе 6,49 г 4-[2-(ацетилокси)этилтио] 2-бутил 1H-имидазол-5-карбоксилат этила, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и 7,56 г бромированного производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (98:2)) получают 10,31 г целевого продукта.

Спектр ЯМР:
СH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,89 (t)
CH₃-(СH₂)-CH₂ 1,33(m) 1,67(m)
CH₃-(CH₂ )₂-СH₃ 2,63(m)
CO-CH₃ (имидазол) 2,08(s)
CO₂-CH₂-CH₃ 1,33(t)
CO₂-CH₂-CH₃ 4, 27(g)
S-CH₂-CH₂-O-CO- 3, 44(t)
S-CH₂-CH₂-O-CO 4,39(t)
CO₂-CH₃(фенил) 3,62(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,55(s)
Ароматические соединения 7,02 7,81
Приготовление 4-[2-(ацетилокси)этилтио] 2-бутил 1H-имидазол-5-карбоксилат этила, используемого на первом этапе в примере 37
Этап А: 2-(ацетилокси) этилтио
При температуре ниже 40^oC медленно вливают уксусный ангидрид в смесь, включающую 55 г меркаптоэтанола и 2,2 см³ 10-процентного раствора серной кислоты в уксусной кислоте. Затем смесь нагревают до 60^oC в течение 1 ч и выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 500 см³ эфира, промывают водой, высушивают, выпаривают растворители. После дистилляции остатка при 62 64^oC (16 мм рт. ст.) получают 75, 78 г целевого продукта.

Этап Б: 3-амино 3-(2-ацетилокси этилтио) 2-[(1-оксапентил)амино]пропеноат этила
14 г продукта, полученного в этапе Б препарата 1, растворяют в 300 см³ этанола, добавляют капля за каплей 668 мг триэтиламина, а затем 9,52 г продукта, полученного на этапе А. После этого смесь выдерживают в течение 5 дней при комнатной температуре, удаляют растворитель при пониженном давлении, при комнатной температуре, забирают маслянистый остаток в простом изопропиловом эфире, оставляют для кристаллизации при температуре 4^oC, центрифугируют и высушивают полученный продукт. В результате получают 13,26 г целевого продукта. Пл. 84^oC.

Этап B 4-[2-(ацетилокси)этилтио) 2-бутил 1H-имидазол-5-карбоксилат этила
Операции выполняют, как указано в этапе Г препарата 1 с использованием 13,22 г продукта, полученного в этапе Б. В результате получают 6,55 г целевого продукта. Пл. 68^oC.

Спектр ЯМР:
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,93(t)
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 1,39(m) 1,71(m)
CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,71(m)
CO₂-CH₂-CH₃ 1,39(t) 4, 35(g)
S-CH₂-CH₂-O-CO 3,41(m)
S-CH₂-CH₂-O-CO 4, 35(m)
O-CO-CH₃ 2,08(s)
NH- 9,62
Пример 38: 2-бутил-1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(2-гидроксиэтилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 254,4 мг продукта, полученного в примере 37. Таким образом получают 147,4 мг сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из 2 см³ изопропанола и 1 см³ воды. В результате получают 120,7 мг целевого продукта. Пл. 194^oC.

Спектр ЯМР:
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,89(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,36(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,68(m)
CO₃ -(CH₂)₂-CH₂ 2,71(t)
C-S-(CH₂ )₂-O 3,30(m) 3,98(m)
CO₂Me 5,59(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,59(s)
Ароматические соединения 7,03 7,84
Пример 39: 4'-[[2-бутил-4-(гидроксиметил) 5 (фенилтио) 1H-имидазол-1-мл] метил](1,1'-бифенил) -2- карбоксилат метила
Операции выполняются, как в примере 1, на основе 474 мг продукта, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и 610 мг бромированного производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (6:4)) получают 530 мг целевого продукта: изомера 4-гидроксиметил 5-фенилтио и 225 мг изомера 5-гидроксиметил 4-фенилтио, в соответствии с примером 41: изомер 4-гидроксиметил 5-фенилтио.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,88(t)
CH₃ -(CH₂ )-CH₂ 1,37(m) 1,67(m)
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 2,65(t)
N-CH₂-С₆H₄ 5,15(s)
CH₂ОН 4, 77(s)
СО₂-CH₃ 3,62(s)
Ароматические соединения 6,92 7,55(m) 7,82(dd)
Приготовление 2-бутил 4-фенилтио 1H -имидазол-5-метанола
Операции выполняются согласно рецепту препарата 3 с использованием 609 мг имидазола, приготовленного в этапе Б препарата 2 и 5 см³ раствора 1,2 М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Таким образом получают 474 мг целевого продукта. Пл. 145^oC.

Пример 40: 4'-[[2-бутил 4-(гидроксиметил) 5-(фенилтио) 1H-имидазол-1-ил] метил] (1, 1'-бифенил)-2- карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 508 мг продукта, полученного, как в примере 39 (изомер 5-фенилтио). Таким образом получают 386 мг целевого продукта. Пл. 220^oC.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 MГц
CH₃-(CH₂)₃ 0,82(t)
CH₃-CH₂-CH₂ 1,28(m) 1,56(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,60(м)

5, 17(s)
CH₂-ОН 4,44(d,s после обмена)
CO₂-H 12,75(m)
Ароматические соединения 6,90 7,72
Пример 41: 4'-[[2-бутил 5-(гидроксиметил) 4-(фенилтио) 1H-имидазол-1-ил] метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила
Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 39. В результате получают 225 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCI₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0, 88(t)
CH₃-CH₂-CH₂ 1,35(m) 1,70(m)
CH₃-(CH₂ )₂-CH₂ 2,65(m)

5,32(s)
CH₂-OH 4,60(s)
CO₂ -CH₃ 3,62(s)
Ароматические соединения 7,00 7,55; 7,84(dd)
Пример 42: 4'-[[2-бутил 5-(гидроксиметил)4-(фенилтио) 1Н-имидазол-1-ил] метил](1,1'-бифенил) -2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2, на основе 183 мг продукта, полученного в примере 41. В результате получают 177 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 1,77 см³ изопропанола и 0,17 см³ воды. Таким образом получают 103 мг искомого продукта. Пл. 215^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₈N₂O₃S 424,57 см. в табл. 22.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0,80(t)
CH₃ -CH₂ -CH₂ 1,26(m) 1,52(m)
CH₃-(CH₂ )₂)-CH₂ 2,54(m) маскир.

N-CH₂-C₆H₄ 5, 38(s)
-CH₂-OH 4,49 (d, s после обмена)
CO₂-H 12,75 (s, l)
Ароматические соединения 7,10 7,75(m)
Пример 43: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(2-фторэтилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат этила
Этап A: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил) -4- ил]метил]4-[2-гидроксиэтилтио]1Н-имидазол-5-карбоксилат этила
10,17 г продукта, полученного в примере 37, растворяют в 50см³ этанола, медленно добавляют 47 см³ карбоната калия (1 М) и взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1 л воды, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают органические экстракты соляным раствором, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-метиленхлорид (15 75)) получают 8,3 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₃ 0,90(t)
CH₃-CH₂-CH₂ 1,34(m) 1, 70(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,64(m)
CO₂ -CH₂ -СH₃ 1,34(t) 4,30(g)
S-(CH₂)₂-O 3, 29(m) 4,02(m)
CO₂-CH₃ 3,62(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5, 57(s)
Ароматические соединения 7,04 7,82
Этап Б: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил) -4- ил]метил]4-[2-фторэтилтио]1Н-имидазол-5-карбоксилат этила
779,5 мг трифторида диэтиламиносульфида в 50 см³ метиленхлорида охлаждают до -78^oC. Затем добавляют 2 г продукта, полученного в этапе А в 50 см³ метиленхлорида, дают согреться до комнатной температуры, добавляют 1 л ледяной воды и экстрагируют с использованием этилацетата. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: ацетон-метиленхлорид (2 98)). В конечном итоге получают 1,06 г целевого продукта. Пл. 79^oC.

Спектр ЯМР: CDCl₃
CH₃ -(CH₂)₃ 0,90(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,33(m) 1,67(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 63(m)
CO₂-CH₂-CH₃ 1,33(t) 4,27(g)
CO₂-CH₃ 3,62(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,55(s)
S-CH₂- 3, 51 (dt, J 18 и 7)
CH₂-F 4,70 (dt, J 47 и 7)
Ароматические соединения 7,03 7,82
Пример 44: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил) -4- ил]метил]4-(2-фторэтилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
При комнатной температуре добавляют 2,25 см³ 2н. раствора гидроокиси натрия в 450 мг продукта, полученного в примере 43, растворенного в 10 см³ этанола, после чего выстаивают в течение 3 сут. Затем растворители выпаривают при пониженном давлении, забирают остаток в воде, добавляют 2,25 см³ хлористоводородной кислоты 2М/л. После этого образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, высушивают при пониженном давлении и получают 380 мг целевого продукта, который подвергается рекристаллизации из изопропанола. Пл. 185 186^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₅ FN₂O₄S 456,54 см. в табл. 23.

Пример 45: 2-бутил1-[[2' - карбокси1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-метилсульфинил)1Н-имидазол -5-карбоксилат этила
Операции выполняются как в примере 15 на основе 1,55 г продукта, полученного в примере 21, с использованием 213 мг метахлорнадбензойной кислоты. В результате получают 1,8 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид-ацетон (7 3)). Таким образом получают 1,5 г искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,90(t)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,37(m) 1,75(m)
CH₃-(CH₂)₂ -CH₂ 2,74(t)

2,97 (s)
-CH₂-C₆H₄ 5,61
CO₂-CH₂-CH₃ 1,36(t) 4,35(q)
CO₂Me 3,64(s)
Ароматические соединения 7,04 7,84
Пример 46: 2 -бутил1-[[2'карбокси(1, 1'- бифенил)-4-ил] метил] 4-(метилсульфинил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции выполняются как в примере 2 на основе 380 мг продукта, полученного в примере 45. В результате получают 360 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 3 см³ изопропанола и 1 см³ воды. Таким образом получают 300 мг искомого продукта Пл. 208^oC.

Химический состав для C₂₃ H₂₄N₂O₅S 440,52 см. в табл. 24.

Спектр ЯМР: Диметилсульфоксид 250 МГц
CH₃-(CH₂)₂ -CH₂ 0,90(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂ 1,36(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,70(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2, 72(m)

3,01(s)
N-CH₂-C₆H₄ 5,69(s)
Ароматические соединения 7, 05 7,85
Пример 47: 2-бутил1-[[2' метоксикарбонил)(1, 1'- бифенил)-4-ил]метил]4-(фенилметилотио)1Н-имидазол-5- карбоксилат этила и соответствующий изомер 5-(фенилметилтио)
Операции выполняются, как в примере 5, на основе 172 мг продукта, полученного, как указано в приведенном ниже рецепте приготовления. В результате получают 34 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид этилацетат (95 5)). Таким образом получают 250 мг искомого продукта и 30 мг соответствующего изомера 5-фенилтио.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 300 МГц
1 изомер 4-(фенилметилтио)
СH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,91(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂ 1,36(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,71(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,67(m)
CO₂Et 1, 29(t) 4,24(g)
CO₂Me 3,61(s)
S-CH₂-C₆H₄ 4,45(d)
N-CH₂-C₆H₄ 5,55(s)
Ароматические соединения 7,01 7,82
2 -изомер 5-(фенилметилтио)
CH₃ -(CH₂)₂-CH₂ 0,87(t)
CH₃-CH₂-(CH₂)₂ 1,29(m)
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1, 54(m)
CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,55(m)
CO₂Et 1, 47(t) 4,48(g)
CO₂Me 3,60(s)
S-CH₂-C₆ H₄ 4,02(s)
N-CH₂CH₂-C₆H₄ 4,74(s)
Ароматические соединения 6,83 7, 82
Пример 48: 2-бутил1-[[2'- карбокси(1, 1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-[(фенилметил)тио]1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
214 мг продукта, полученного в примере 47, вводят в 4,28 мл этанола и 0,78 мл едкого натра (2 н.), доводят до состояния кипения (с рефлюксом) и взбалтывают в течение 3 ч.

Затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 5 мл воды, нейтрализуют добавлением 0,78 мл 2 н. хлористоводородной кислоты, взбалтывают примерно 15 мин, центрифугируют и промывают водой.

После этого выполняют рекристаллизацию из 1 мл горячего изопропанола с добавлением 0,5 мл воды, выстаивают несколько часов и центрифугируют. В результате получают 170 мг целевого продукта. Пл. 190^o C.

Микроанализ см. в табл.25.

Инфракрасный спектр в вазелиновом масле
C=0 1662 cм^-1
Сопряженные системы 1610 см^-1
+ 1574 см^-1
Ароматические соединения 1500 см^-1
Пример 49: 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-циано (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидизол-5-карбоксилат этила
0, 5 г 2-бутил 4-(метилтио)1H-имидазол -5- карбоксилат этила вводят 7,5 мл диметилформамида, 0,313 г бикарбоната калия и 0,616 г 4'-(бромометил)(1,1'-бифенил) 2-карбонитрила и выстаивают в течение примерно 24 ч при комнатной температуре.

Затем вливают в 50 мл воды и 50 мл этилацетата, отстаивают, дважды повторно экстрагируют с использованием 50 мл этилацетата, промывают в дважды 100 мл воды, высушивают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.

После хроматографии (элюант: метиленхлорид -этилацетат (95 5)) высушивают и получают 0,737 г целевого продукта.

Инфракрасный спектр в трихлорметане
-C≡O 2226 cм^-1
C=O 1690 см^-1
Ароматические соединения 1600-1597-1560-1509-1500 см^-1
Пример 50: 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1H-имидазол-5-карбоксилат этила
1 г продукта, полученного в примере 49, вводят в 20 мл ксилола и примерно 1,3 1,7 г азида триметил олова.

После выдержки в течение примерно 40 48 ч при температуре около 115^oC высушивают, забирают в 50 мл воды, экстрагируют с использованием трижды 100 мл метиленхлорида, высушивают, фильтруют и вновь высушивают.

После хроматографии (элюант: метиленхлорид-метанол (85 15)) высушивают при пониженном давлении и получают 858 мг целевого продукта.

Инфракрасный спектр в трихлорметане C-NH 3410 см^-1
C=O 1688 см^-1
Сопряженная система + 1615-1600-1575 cм^-1
Ароматические соединения 1538 1509 см^-1
Пример 51: 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2' (1H-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1H -имидазол-5-карбоновая кислота
0,9 г продукта, полученного в примере 50, вводят в 9 мл этанола и добавляют 2,85 мл едкого натра (2 н.).

Затем выстаивают в течение около 1 ч в состоянии кипения (с рефлюксом), высушивают, забирают в 7 мл воды и добавляют 2,85 мл 2 н. хлористводородной кислоты.

После этого выполняют фильтрацию, промывают водой и высушивают. Затем забирают в 23 мл горячего изопропанола, добавляют 25 мл горячей воды и выстаивают в течение примерно 48 ч при температуре около 0^o C. Потом фильтруют, промывают водой и высушивают.

В результате получают 716 мг целевого продукта. Пл. 180^oC.

Микроанализ см. в табл. 26.

Инфракрасный спектр в вазелиновом масле
Ароматические соединения 1608-1516 см^-1
Гетероатом 1482 см^-1
Продукты, приведенные в табл. 27, которые представляют собой примеры 52
113, соответствуют формуле:

в которой A, B и C имеют значения, указанные в табл.27, а D имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 и 6; 1 представляет собой -COCO₂Me, 2 представляет собой -COOH, 3 представляет собой -C≡N, 4 представляет собой , 5 представляет собой тетразольный радикал, превращенный в соль, а 6 представляет собой -CO₂tBu.

Эти продукты были теми же методами, что и указанные выше. Пл.^oC означает температуру плавления продуктов.

Кроме этого, продукты, которые представляют собой примеры 114 143, могут быть получены указанными выше методами (cм. схемы в конце описания).

Продукты, описанные в приведенных выше примерах, могут также, в частности, вместо карбоксильного заменителя, включенного в бифенильный радикал, связанного метиленным радикалом с атомом азота имидазольного радикала, включать тетразольный радикал, который может быть превращен в соль, или радикал -(CH₂)_ml-S(O)_m2 -X-R₁₀, как определено выше, и в особенности следующие радикалы:
-SO₂-NH-CO NH-CH=CH-CH₂
-SO₂-NH-CO-NH CH₂-CH=CH₂
-S₂-NH-CO-NH CH₂ -

-SO₂-NH-CO-NH CH₂-CH₂-
Следующие четыре продукта приготовлены, в частности, в соответствии с экспериментальными условиями, описанными выше, и представляют собой примеры 144 147:


Продукт примера 145, как определено выше, может иметь следующие результаты анализа:
Инфракрасный спектр см^-1 в вазелиновом масле:
Поглощение в области OH/NH
>=0 1660 cм^-1
Сопряженная система 1604 см^-1
+ 1574 см^-1
Ароматические соединения 1520 см^-1
УФ в EtOH для MM 478,56
Перегиб 225 нм эпсилон 28900
Перегиб 246 нм эпсилон 16500
Макс.282 нм эпсилон 14700
Среди продуктов формулы (I), как определено выше, составляющих продукты, которые могут быть получены в рамках изобретения, предпочтительными являются те, в которых R₂ представляет собой радикал Alk, а R₃ представляет собой радикал -S(O)Alk, а также те, в которых R₂ представляет собой серусодержащий радикал, а именно -S-Alk, или радикал O-Alk, а R₃ представляет собой радикал -COOH или -CH₂, при этом радикал -Alk в вышеприведенных радикалах представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов; гидроксильного радикала; аминного радикала, который сам может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода; фенильного радикала, который сам может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди алкильных или алкоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, галогенных атомов, таких радикалов, как цианильный, нитрильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль сложный эфир, и тетразолильный.

Пример 144 фармацевтического соединения.

Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Продукт примера 51 50 мг
Основа для готовой таблетки 200 мг
(деталировка основы: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Фармакологические результаты.

1.Тест на рецепторе ангиотензина II.

Для данного текста используют свежий мембранный препарат, полученный на основе печени крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе Tris 50 ммоль pH 7,4, после чего выполняют 3 центрифугирования при 30000 g в течение 15 мин, с промежуточными отборами осадков в буферном растворе Tris pH 7, 4.

Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор (This 20 ммоль, NaCl 135 ммоль, KCl 10 ммоль, глюкоза 5 ммоль, MgCl₂ 135 ммоль, KCl 10 ммоль, глюкоза 5 ммоль, MgCl₂ 10 ммоль, PMSF 0,3 ммоль, бацитрацин 0,1 ммоль, BSA 0,2%).

Затем аликвотные доли по 2 мл распределяют в гемолизные пробирки и добавляют¹²⁵ I ангиотензина II (25 000 DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт трижды тестируют при 10^-5M). Когда контролируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанный с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 доз для определения дозы, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%
Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЭС 0253310 при 10^-5M (трижды). Затем производят инкубацию при 25^oC в течение 150 мин, устанавливают на 5 мин в водяную баню при 0^oC, выполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферным раствором Tris pH 7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.

Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀), то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для смещения 50% удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.

Полученные результаты:
Продукт примера Cl₅₀ в наномолях
28 10,2
20 17,0
26 47,0
22 49,0
48 5,7
70 3,6
74 5,8
51 1,9
83 1,3
92 0,5
84 0, 8
2. Выявление антагонистической активности ангиотензина II на изолированной воротной вене
Воротная вена берется у самцов крыс Уистар (весом около 350 г) (IFFA Credo France) после раздробления шейного позвонка и быстро погружается в физиологический раствор (см. ниже) при комнатной температуре. Кольцо примерно в 1 мм устанавливают в ванну с изолированным органом с 20 мл следующего физиологического раствора (состав в ммоль: NaCl 118,3 KCl 4,7 MgSO₄ 1,2 KH₂PO₄ 1,2 NaHCO₃ 25 глюкоза 11,1 - CaCl₂ 2,5), при этом среда выдерживается при температуре 37^oC и насыщается кислородом смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). Сначала прилагают натяжение в 1 г, кольца оставляют в покое 60 90 мин. Для предотвращения самопроизвольного сокращения в инкубационную ванну добавляют верапамил (1.10^-6 М).

В конце периода покоя ангиотензин II (гипертезин Liba) 3.10^-8 М добавляют в инкубационную ванну и оставляют в контакте с препаратом в течение 1 мин. Эту операцию повторяют каждые 30 мин, причем между двумя стимуляциями ангиотензином ткань 3-4 раза промывают. Исследуемое соединение вводится в ванну за 15 мин до новой стимуляции ангиотензином. Применяются все более высокие концентрации исследуемого продукта и вычисляется Cl₅₀ (доза продукта, вызывающая ингибирование 50% реакции на ангиотензин) исследуемого продукта, выраженная в наномолях.

Полученные результаты:
Продукт примера Cl₅₀ в наномолях
20 5
22 8
14 10
6 13
48 0, 9
70 0,56
74 2
51 0,14
83 0,21
Тест на антагонистическую активность ангиотензана II у крысы с удаленным спинным мозгом
Самцы крыс Спраг-Даулей (весом 250 350 г) подвергаются анестезии путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитал-натрия (60 мг/кг). Диастолическое артериальное давление измеряется с помощью гепарин-катетера (PE 50), вводимого в левую сонную артерию животного и соединенного с прибором для вычисления давления (Gould, Pressure Processor) с помощью датчика давления Гулда.

Катетер вводится в правую яремную вену животного для впрыскивания исследуемых молекул.

Животное переводится на компенсированное дыхание. Производится двухсторонний разрез на блуждающих нервах. Затем у крысы удаляется спинной мозг.

После достаточно продолжительного периода стабилизации исследования антагонизма молекул по отношению к ангиотензину II (гипертензин, ClBA) производится следующим образом:
1. Три последовательные инъекции ангиотензина II (0,75 мкг/кг) с промежутком в 15 мин позволяют получить воспроизводимую и стабильную прессорную реакцию.

2. Сохраняя периодичность в 15 мин при введении ангиотензина II, молекулы (0,01 10 мг/кг) вводятся за 5 мин до ангиотензина II.

Прессорные эффекты ангиотензина II в присутствии антагониста выражаются в процентах прессорных эффектов ангиотензина II, введенного без антагониста. Таким образом определяется ингибиторная доза для 50% исследуемого эффекта.

Каждое животное рассматривается как собственное контрольное животное.

Полученные результаты:
Продукт примера Cl₅₀ в мг/кг
16 0,29
22 0,47
14 0,78
18 0,79
70 0,33
74 0,34
51 0,054
83 0,022
92 0,08
106 0,04о

Реферат

Использование: в медицине в качестве фармацевтических средств. Сущность изобретения: продукт - серосодержащие производные имидазола формулы I:

, где R₁ обозначает алкил; R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппу и т.д.; R₃ обозначает карбоксигруппу, гидроксиметил, тио(низший)алкил, карбокси(низший алкил), водород, формил и т. д; m равно 1; Y обозначает фенил, замещенный метокси- или карбоксигруппой или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низшей алкилкарбоксильной группой или тетразолином. Реагент 1: соединение формулы II: Реагент 2: соединение формулы III: Z-(CH₂)_m-Y¹, где Z означает атом галогена или сульфонат. Продукт формулы II. Фармацевтическая композиция, обладающая гипотензивной активностью, содержащая в качестве действующего начала соединения формулы I в эффективном количестве и фармацевтические добавки. 4 с.п. и 1 з.п. ф-лы.

Формула