Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе - RU2152934C1

Описание

Изобретение относится к замещенным фенилимидазолидинам, к способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе.

В заявке Японии J 48087030 описываются 3-фенил-2-тиогидантоины, которые предлагаются в качестве ингибиторов прорастания некоторых растений.

В европейских заявках на патенты N 0494819 и 0578516 описываются имидазолидины, которые предлагаются в качестве соединений, обладающих антиандрогенной активностью. Соединения этого патента отличаются однако от соединений настоящей заявки на патент.

Задача изобретения заключается в разработке новых соединений, обладающих значительной антиандрогенной активностью.

Настоящее изобретение относится к замещенным фенилимидазолидинам общей формулы (I):

в которой Y означает атом кислорода или радикал NH;
Z₂ означает трифторметильный радикал;
Z₁ означает циано- или нитрорадикал;
X означает атом кислорода или серы;
R₃ означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена или циано-радикала;
R₄ и R₅, одинаковые или различные, означают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, который может быть замещен гидроксильным радикалом, который может быть защищен или этерифицирован до простого или сложного эфира; атомом галогена или фенилтиорадикалом, который может быть замещен атомом галогена или гидроксильным радикалом, причем продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также соли присоединения неорганических или органических кислот или неорганических или органических оснований продуктов формулы (I).

Под галогеном понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтительны атомы фтора, хлора или брома.

В качестве примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими атомами галогенов, можно назвать монофтор-, -хлор-, -бром- или иодметильный, дифтор-, дихлор или дибромметильный и трифторметильный радикалы.

Под этерифицированным до сложного или простого эфира или защищенным гидроксильным радикалом понимают, соответственно, радикалы -O-C-α₁, α₂-O-α₃ или -O-P, образованные из гидроксильного радикала обычными, известными специалисту, методами, и в которых P обозначает защитную группу;
α₁,α₂ и α₃ обозначают, в частности, алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал самое большее с 12 атомами углерода, и в случае необходимости замещенные таким же образом, как указано выше, в частности для, R₃.

Примеры защитной группы P, а также методы защиты гидроксильного радикала указаны, в частности, в известной специалисту книге: "Prodective Groups in Organic Synthesis", Theodora W.Greene, Harvard University, 1981, Wiley-Interscience Publishers, John Wiley and Sons.

Защитная группа P гидроксильного радикала может быть выбрана из следующих групп: формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Также можно назвать такие группы, как этоксикарбонил, метоксикарбонил, пропоксикарбонил, βββ -трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 1-цикло-пропилэтоксикарбонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метокситетрагидропиранил, тритил, бензил, 4-метоксибензил, бензгидрил, трихлорэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, фталоил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил и пивалоил, фенилацетил, фенилпропионил, мезил, хлорбензоил, пара-нитробензоил, пара-трет. -бутилбензоил, каприлил, акрилоил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил.

P может обозначать, в частности, радикал

или производное кремния, такое как триметилсилил.

Когда соединения формулы (I), как указано выше, содержат амино-радикал, образующий соль с кислотой, то эти соли кислот также составляют часть изобретения. Можно назвать соли, образованные, например, с соляной кислотой или метан-сульфокислотой.

Из предпочтительных соединений согласно изобретению более конкретно можно назвать соединения формулы (I), названия которых следующие:
-2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил;
-4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
-2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил;
-4-(2, 5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4-метил- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
-1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил) -имидазолидин-2,4-дион;
4-(4,4-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил;
причем вышеуказанные соединения формулы (I) находятся в любых возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах;
а также их соли присоединения неорганических или органических кислот или соли присоединения неорганических или органических оснований.

Еще более конкретно, изобретение относится к следующим предпочтительным соединениям:
-4-(4-(фторметил)-3,4-диметил-2, 5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил;
-4-(3,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)-бензонитрил;
-4-(2, 5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(фторметил)-4- метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
-1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)- имидазолидин-2,4-дион;
-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2 4-диоксо-5- (фторметил)-5-метил-1-имидазолидинацетонитрил;
-4-(4,4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил-2-(трифторметил)бензонитрил;
причем вышеназванные соединения формулы (I) находятся в любых возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах;
а также их соли присоединения неорганических или органических кислот или соли присоединения неорганических или органических оснований.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I) и к его вариантам.

Так, замещенные фенилимидазолидины формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):

в которой Z₁, Z₂ и X имеют указанные выше значения, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (III):

в которой R₄ и R₅ имеют указанное выше значение, и R₃ имеет значения, указанные выше для радикала R₃, в котором возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены, для получения соединения формулы (IV):

в которой Z₁, Z₂, X, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, которое при желании подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке:
а) реакции удаления защитных групп, которые может нести R₃';
б) реакции гидролиза группы до карбонильной и при необходимости превращению группы в группу
в) реакции превращения группы или групп в группу
г) воздействию на соединение формулы (IV), в которой R₃' означает атом водорода, и после гидролиза группы до карбонильной, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения R₃' за исключением водорода, а Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I), затем, при желании, воздействию на полученный продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести R₃'', или при желании, агентом этерификации, агентом аминирования или агентом солеобразования, причем полученные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, но можно также использовать диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.

Работают в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, или пиридин, или метилэтилпиридин.

В качестве защитной гидроксильной группы можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил. Могут быть использованы и другие защитные группы, известные из химии пептидов, описанные, например, в патенте FR 2499995.

Возможные реакции удаления защитных групп осуществляют, как указано в этом же патенте.

Предпочтительным способом удаления является кислотный гидролиз с помощью, кислот, выбираемых из группы, состоящей из соляной кислоты, бензолсульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты, муравьиной или трифторуксусной кислоты. Предпочитают соляную кислоту.

Возможную реакцию гидролиза группы

до кетонной группы предпочтительно осуществляют с помощью кислоты, такой как водная соляная кислота, например, при кипячении с обратным холодильником.

Когда гидролиз группы

до карбонильной группы осуществляют в случае молекулы, содержащей также группу то она также может быть превращена в группу Свободный OH-радикал, который в случае необходимости может нести R₃, в таком случае может быть превращен в радикал SH.

Реакцию превращения группы или групп

в группу осуществляют с помощью так называемого реагента Лавессона формулы:

который является продажным продуктом, выпускаемым, например, фирмой FLUKA и применение которого описывается, например, в публикации: Bull. Soc. Chim. Belg., 87, N 3 (1987), с. 229.

Когда хотят превратить две функции

в две функции то работают в присутствии избытка реагента Лавессона. То же самое имеет место, когда исходят из молекулы, содержащей функцию и функцию и хотят превратить вышеуказанную функцию в функцию
Напротив, когда исходят из молекулы, содержащей две функции и хотят получить продукт, содержащий только одну функцию то работают при дефиците реагента Лавессона. В таком случае обычно получают смесь трех продуктов: два продукта, каждый из которых содержит функцию и функцию и продукт, содержащий две функции Эти продукты затем можно разделять обычными способами, такими как хроматография.

Воздействие на соединение формулы (IV) реагентом формулы Гал-R₃'' осуществляют в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия. Можно работать с помощью реакции переноса фаз в присутствии четвертичных аммониевых солей, таких как трет.-бутиламмоний.

Возможную этерификацию до сложного эфира соединений формулы (I), имеющей свободный радикал OH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин.

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы II, указанной выше, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (VII):

в которой W имеет указанное для R₅ значение, за исключением алкильного радикала, замещенного гидроксилом, свободным, этерифицированным до простого или сложного эфира или защищенным, и P означает защитную группу OH-функции или такой радикал, что -O-P означает этерифицированный до простого эфира гидроксил, и R₃ и R₄ имеют значение, указанное выше, для получения продукта формулы (VIII):

в которой X, Z₁, Z₂, R₃', R₄, W и P имеют указанное выше значение, в котором при желании или при необходимости высвобождают из группы OP радикал OH, который при необходимости или при желании этерифицируют до сложного эфира или превращают в галоидный радикал; затем при желании или при необходимости продукт формулы (VIII) подвергают одной или не скольким следующим реакциям в любом порядке:
а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃';
б) реакции гидролиза группы до карбонильной группы и, при необходимости, превращения группы в группу
в) реакции превращения группы или групп в группу
г) воздействию на продукт формулы (VIII), в которой R₃' означает атом водорода и после гидролиза группы до карбонильной группы, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения радикала R₃', за исключением водорода, и Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I') по п. 1 или 2, затем, при желании, воздействию на полученный продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести R₃'', или при желании, агентом этерификации, аминирования или солеобразования, причем полученные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах.

Реакцию соединения формулы (II), указанной выше, с соединением формулы (VII), указанным выше, для получения продукта формулы (VIII) можно осуществлять, в частности, в присутствии метиленхлорида при температуре около -30^oC.

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (II), указанной выше, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (III'):

в которой R₃', R₄ и R₅ имеют значение, указанное выше, и Q означает атом щелочного металла или алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, для получения продукта формулы (IVa):

в которой X, Z₁, Z₂, R₃', R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, который при желании подвергают одной или нескольким реакциям в любом порядке:
а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃';
б) реакции превращения группы или групп в группу или при желании группы в группу
в) воздействию на продукт (IVa), в которой R₃' означает атом водорода, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения радикала R₃' за исключением водорода, и Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I), затем, при желании, воздействию на этот продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'', или при желании, действию агента этерификации, аминирования или солеобразования, причем полученные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

Соединения формулы (I), указанной выше, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы Гал-R₃'', в которой Гал и R₃'' имеют указанное выше значение, с соединением формулы (IV'):

для получения продукта формулы (IV'')

продукт формулы (IV') или (IV''), который может означать или не означать продукт формулы (I), при желании или при необходимости подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке для получения продукта формулы (I):
а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'' затем, возможно, действию агента этерификации, аминирования или солеобразования,
б) реакции превращения группы или групп в группы
причем полученные продукты находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах.

Взаимодействие соединения формулы (IV), (IVa), (IV') или (VII'') с реактивом формулы Гал-R₃'' осуществляют в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия.

Можно осуществить реакцию переноса фаз в присутствии четвертичных солей аммония, таких как трет.бутиламмония.

Защитными группами, которые может нести заместитель R₃'', могут быть, например, одна из вышеуказанных для R₃ групп. Реакции удаления защитных групп осуществляют в вышеуказанных условиях.

В примерах ниже приводится пример удаления трет.-бутилдиметилсилильной группы с помощью соляной кислоты.

Возможную этерификацию до сложного эфира соединений формулы (I), где R₃'' несет свободный радикал OH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например, ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин.

Возможную этерификацию до сложного эфира или возможное превращение в соль соединений формулы (I), где R₃'' обозначает группу COOH, осуществляют в классических условиях, известных специалисту.

Возможное аминирование соединения формулы (I) и где R₃'' содержит радикал COOH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать первичный или вторичный амин для функционального производного кислоты, например как симметричный или смешанный ангидрид.

Соединения общей формулы (I'):

в которой R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение; и
Z₁ и Z₂ имеют значения, указанные выше, имея в виду, что когда X = 0, a R₃ обозначает атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, и Y обозначает атом кислорода, а Z₁ означает циано-радикал, могут быть получены также путем взаимодействия соединения (V):

в которой Z₁ и Z₂ имеют указанное выше значение и Гал - атом галогена, с соединением формулы (VI):

в которой R₄, R₅ и Y имеют указанное выше значение, осуществляемого в присутствии катализатора и, при необходимости, растворителя.

В формуле (V) символ Гал предпочтительно обозначает атом хлора, но также может обозначать атом брома или иода.

Роль катализатора, очевидно, заключается в улавливании галогеноводорода, который выделяется и таким образом облегчает протекание реакции конденсации соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) для получения целевого продукта.

Катализатором может быть, в частности, металл в нативной или окисленной или основной форме.

Когда используемым катализатором является металл, то этим металлом может быть медь или никель. Металл может быть в нативной форме, в форме оксида металла или же в виде металлических солей.

Металлическими солями могут быть хлорид или ацетат.

Когда катализатором является основание, то этим основанием может быть, например, гидроксид натрия или калия и, если желательно, можно добавлять в реакционную среду диметилсульфоксид.

Более конкретно, катализатор выбирают из группы, состоящей из оксида меди (I), оксида меди (II), меди в нативной форме и основания, такого как гидроксид натрия или калия.

Медь в нативной форме, используемая в качестве катализатора, предпочтительно находится в виде порошка.

Предпочтительно, катализатором является оксид меди (I).

Используемый растворитель предпочтительно выбирают среди простых эфиров с высокой температурой кипения, таких как, например, дифениловый эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, но также можно добавлять, например, масло с высокой температурой кипения, такое как парафин или вазелин.

Преимущественно работают в присутствии растворителя типа простого эфира, такого как дифениловый эфир, диглим, триглим или диметилсульфоксид.

В частности, используемым растворителем является дифениловый эфир или триглим.

Вышеуказанный способ получения целевого продукта можно осуществлять под давлением или при атмосферном давлении, при предпочтительно повышенной температуре.

Реакцию можно осуществлять при температуре выше 100^oC и предпочтительно выше 150^oC.

Более конкретно, реакцию осуществляют в течение времени более 2 часов.

Еще более конкретно, реакцию проводят в присутствии оксида меди (I), в триглиме, при температуре выше или равной 200^oC и в течение времени более 3 часов.

Соединения, согласно изобретению, обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности, они фиксируются на рецепторе андрогенов и они обладают антиандрогенной активностью.

Приведенные в экспериментальной части испытания иллюстрируют эти свойства.

Эти свойства позволяют использовать продукты формулы (I), такие как указанные выше, настоящего изобретения в качестве лекарственных средств, особенно
- для лечения аденом и новообразований простаты, такие как доброкачественной гипертрофии простаты, используемые индивидуально или в комбинации с аналогами НРН. Их можно также использовать для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, обладающих рецепторами к андрогенам, и преимущественно для лечения рака женской груди, кожи, женских половых желез, мочевого пузыря, лимфатической системы, почек и печени;
- для лечения кожных заболеваний, таких как акне, гиперсеборея, алопеция (облысение) или гирсутизм. Этим продукты, следовательно, могут быть использованы в дерматологии индивидуально или в комбинации с антибиотиками, такими как производные азелаиновой и фузидиевой кислот, эритромицин, также как производные ретиноевой кислоты или ингибитор 5 α- редуктазы, такой как (5α,17β)-1, 1-диметилэтил-3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17-карбоксамид (или финастерид, Merck, 11-ое издание), для лечения акне, алопеции или гирсутизма. Их можно также сочетать с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как миноксидил, для лечения алопеции.

Соединения формулы (I) в радиоактивной форме (тритий, углерод 14, иод 125 или фтор 18) еще могут быть использованы в качестве специфических маркеров рецепторов к андрогенам. Их можно также применять в диагностике при медицинской визуализации.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в области ветеринарии для лечения расстройств поведения, как агрессивность, зависящего от андрогена болезненного состояния, такого как circum analum у собаки, и опухолей, включающих рецепторы к андрогенам. Их можно также использовать для того, чтобы вызвать химическую кастрацию у животного.

В качестве лекарственных средств предпочтительны следующие соединения:
4-(4,4-диметил-2, 5-диоксо-3-(2-фторэтил)-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(4, 4-диметил-3-(2-фторэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксиэтокси)этил) - 1-имидазолидинил-2-(трифторметил)бензонитрил.

В качестве лекарственных средств возможно, в частности, применение следующих продуктов:
2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)бензонитрил;
4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил;
4-(2, 5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4-метил- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)- фенил)-имидазолидин-2,4-дион;
4-(4,4-бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил.

Более конкретно, в качестве лекарственных средств возможно применение следующих продуктов:
4-(4-(фторметил)-3,4-диметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(3, 4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(4-фторметил)-4-метил-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2- (трифторметил)бензонитрил;
4-(2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2- (трифторметил)бензонитрил;
1, 5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)- имидазолидин-2,4-дион;
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5- метил-1-имидазолидинацетонитрил;
4-(4, 4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил-2- (трифторметил)бензонитрил.

Продукты можно вводить парентерально, орально, чрезязычно, ректально или топически.

Предметом изобретения также являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно из лекарственных средств формул (I), (Ia) и цитированных продуктов, таких как указанные выше.

Эти композиции могут находиться в форме инъецируемых растворов или суспензий, таблеток, покрытых оболочкой таблеток, капсул, сиропов, свечей, кремов, мазей и лосьонов. Эти фармацевтические формы получают обычными способами. Действующее начало может быть включено в обычно используемые в этих композициях эксципиенты, такие как водные или нет основы для приготовления лекарственных средств, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Обычная доза, изменяемая в зависимости от излечиваемого субъекта и причины заболевания, может составлять, например, 10-500 мг в день для человека при пероральном введении.

Используемые согласно изобретению исходные продукты формулы (II) могут быть получены путем воздействия фосгена, когда X обозначает атом кислорода, или тиофосгена, когда X обозначает атом серы, на амин, соответствующий формуле (A):

Пример такого получения приводится ниже в экспериментальной части. Продукт этого типа также описывается в патенте Франции N 2329276.

Амины формулы (A) описываются в европейском патенте ЕР О 002892 или во французском патенте N 2142804.

Продукты формулы (III) или (III') известны или могут быть получены из соответствующего циангидрина согласно способу, описанному в публикации: J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841; Бейльштейн, 1, 4 526; или J. Org. Chem. 27, 2901 (1962).

Продукты формулы (III), в которых R₃' является отличным от атома водорода, можно получать путем воздействия продукта формулы R₃'' Гал на 2-циано-2-аминопропан в условиях, описанных выше для воздействия R₃'' Гал на продукты формулы (1V). Пример получения такого типа описывается в ссылке: Jilek и сотрудники, Collect, Czech. Chem. Comm., 54 (8), 2248 (1989).

Продукты формулы (IV') описываются в патенте Франции N 2329276.

Продукты формул (V) и (VI), используемые в качестве исходных в способе, являющемся предметом изобретения, для получения продуктов формул (I), (Ia), таких как указанные выше, известны и имеются в продаже или могут быть получены известными специалисту методами.

Получение продуктов формулы (VI) особенно описывается в следующих публикациях:
- Журнал прикладной химии, 28, 969-975 (1955); (C.A., 50, 4881а, 1956);
- Tetrahedron, 43, 1753 (1987);
- J. Orq. Chem., 52, 2407 (1987);
- Журнал органической химии (ЖОХ), 21, 2006 (1985);
- J. Fluor. Chem., 17, 345 (1981);
или в патентах:
- германский патент 637318 (1935);
- европейский патент 0130875;
- патент Японии 81.121.524.

Продукты формулы (VI), которые являются производными гидантоина, широко используются и описываются в литературе, как, например, в следующих статьях:
- J. Pharm. Pharmacol., 67, т.19 (4), с.209-216 (1967);
- Химический фармацевтический журнал, 67, т. 1 (5), с.51-52;
- германский патент 2217914;
- европейский патент 0.091.596;
- J. Chem. Soc. Perkin. Frans., 1, с. 219-221 (1974).

Предметом изобретения также являются, в качестве новых промышленных продуктов и особенно в качестве новых промышленных продуктов, используемых в качестве промежуточных для получения продуктов формул (I), (Ia) и цитированных продуктов, таких как указанные выше, продукты формулы (IVi):

в которой Z₁, Z₂, R₄, R₅ и Y имеют вышеуказанные значения,
а группу выбирают среди радикалов

в которых X обозначает атом кислорода или серы, и
R_3i выбирают среди указанных для R₃ значений, включающих защищенную реакционноспособную функцию,
за исключением продуктов, в которых R₄ и R₅, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена.

Из реакционноспособных функций, которые могут быть защищены, можно назвать гидроксильную и амино-функции. Эти функции могут быть защищены, как указано выше для заместителя R₃.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая никоим образом его объема охраны.

Пример 1. 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4- метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-бензонитрил
Стадия А: /(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-он
Вводят (в колбу) 50 г гидроксиацетона, 100 см³ метиленхлорида и 0,5 г 1%-ной моногидратированной пара-толуолсульфокислоты. После этого добавляют в течение 5 часов и при 20^oC 62,44 г 3, 4-дигидро-2-4-пирана. Спустя 2,5 часа после введения добавляют 0,5 г пара-толуолсульфокислоты, затем перемешивают 1,5 часа и добавляют 100 см³ насыщенной бикарбонатом натрия воды. Перемешивают в течение 5 минут при щелочном значении pH, затем декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, затем промывают водой, сушат органические фазы, отфильтровывают и доводят досуха. Получают 101,8 г целевого продукта (бледно-желтое масло).

Стадия Б: 2-Амино-2-метил-3-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси/пропаннитрил
77,3 г цианида калия, 178,1 г оксида алюминия и 70 г хлорида аммония в 1 л ацетонитрила перемешивают с помощью ультразвука в течение 1 часа, поддерживая температуру 40^oC.

Затем добавляют 95 г полученного выше в стадии A продукта, после чего промывают с помощью 0,2 л ацетонитрила и перемешивают примерно 21 час.

Отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство: циклогекса/этилацетат в соотношении 1: 1) и рекуперируют целевой продукт (желтого цвета масло).

ИК-спектр (CHCl₃): (C≡N) 2230; (NH) 3393, 3330 см^-1.

Стадия В: 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил
а). Конденсация 2-(трифторметил)-4-{ 5-имино-4-метил-2-оксо- 4-[/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил]-1-имидазолидинил} бензонитрила
При 20^oC ± 2^oC 12,77 г полученного в вышеуказанной стадии Б продукта вводят в 127,7 мл метиленхлорида. Затем примерно за 1,5 часа при перемешивании и при температуре -30^oC ± 3^oC добавляют предварительно профильтрованный раствор 11, 4 г продукта, получаемого в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент N 0494819, в 171 мл метиленхлорида и перемешивают примерно 1 час при -30^oC ± 3^oC, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении при 40^oC. Получают 24,7 г целевого продукта конденсации, используемого таким, какой есть, для гидролиза в метаноле.

б). Гидролиз 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрила
При перемешивании и при температуре 20^oC ± 2^oC 21,3 г полученного выше в п. а) продукта вводят в 213 мл метанола. Затем в течение 2 минут добавляют 67 мл 2 н. соляной кислоты. Кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешивании. Концентрируют, отгоняя примерно 100 мл метанола, реакционную среду перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение примерно 1 часа при температуре 0^oC - (+5)^oC, затем отсасывают.

Полученные кристаллы очищают, добавляют 3 объема метанола, в течение 15 минут кипятят с обратным холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры 20 - 25^oC и отсасывают. Получают 10,7 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 218^o C.

Микроанализ:
теоретически рассчитано, %: C 49.85, N 13.4, F 18.9, H 3.22;
продукт, высушенный при 60^oC: C 49.7, N 13.4, F 18.0, H 3.2.

ИК-спектр: комплексная абсорбция в области ОН/NH; -C≡N 2230 см^-1; > = O 1780-1735 см^-1; ароматические 1604-1575-1503 см^-1.

Пример 2. 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4- диметил-2, 5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил
1). Получение тетрагидропиранового простого эфира
Вводят (в колбу) 626 мг продукта примера 1, 10 мл тетрагидрофурана, 30 мг пара-толуолсульфокислоты в виде моногидрата и 2 мл дигидропирана. По истечении примерно 30 минут смесь выливают на 10 мл (раствора) бикарбоната натрия и 1 мл триэтиламина и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство: CH₂Cl₂, метанол). Получают 830 мг целевого простого эфира.

2). Метилирование азота
Вводят (в колбу) 103 мг 50%-ного гидрида натрия и примерно за 40 минут добавляют 830 мг полученного выше в п. 1) простого эфира в 7 мл диметилформамида, затем, спустя 10 минут после окончания прекращения выделения водорода (колбу с реакционной смесью) помещают на водяную баню и добавляют 0,18 мл метилиодида и 0,5 мл диметилформамида. После реакции в течение 30 минут смесь выливают в 40 мл воды, содержащей около 0,5 г монокалийфосфата, и экстрагируют эфиром, затем органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 95:5). Получают 770 мг продукта, используемого таким, какой есть, в последующей стадии.

3). Гидролиз простого тетрагидропиранового эфира
Вводят 770 мг полученного выше в п. 2) простого N-метилированного эфира в 10 мл метанола, 1,5 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают примерно при 40^oC. Спустя 30 минут доводят до комнатной температуры, смесь выливают в 20 мл (раствора) бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂ Cl₂-ацетон в соотношении 3: 1). 111 мг вышеполученного сырого продукта перекристаллизовывают из 5 мл изопропанола при нагревании, концентрируют примерно до 1 мл и в течение 16 часов охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают, сушат и получают 90 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 178 -179^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 51.38, H 3.70, F 17.41, N 12.84;
найдено, %: C 51,5, H 3.7, F 17.5, N 12.8.

ИК-спектр (CHCl₃): 3620 см^-1 (ОН); 1781-1728 см^-1 (>=О); 2235 см^-1 (C≡N) 1615-1576-1505 см^-1 (ароматические);
УФ-спектр (этанол): максимум 262 нм ε = 13900;
плечо (Infl.) 278 нм ε = 7200;
плечо (Infl.) 286 нм ε = 3800.

Пример 3: 4-(2,5-Диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4- метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
а). Алкилирование с помощью 1,2-бромфторэтана
Вводят (в колбу) 104 мг 5%-ного гидрида натрия и в течение 30 минут прикапывают 830 мг полученного в стадии 1) примера 2 простого эфира и 7,5 мл диметилсульфоксида. Спустя примерно 20 минут после прекращения выделения водорода сразу добавляют 0,22 мл 1,2-бромфторэтана. После протекания реакции примерно в течение 1 часа смесь выливают в 5 мл воды, содержащей 500 мг монокалийфосфата, и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, затем соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 97,5:2,5) и получают 743 мг целевого продукта.

б). Гидролиз простого тетрагидропиранового эфира
Вводят (в колбу) 743 мг полученного выше в п. 1) продукта в 10 мл метанола, 1,5 мл 2 н. соляной кислоты и доводят до 40^oC, затем, по истечении 45 минут, смесь выливают в 20 мл (раствора) бикарбоната калия и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 9: 1), затем полученные кристаллы растворяют в 20 мл изопропанола при 60^oC, отфильтровывают, промывают и концентрируют примерно до объема 5 мл, охлаждают примерно в течение 1 часа и отсасывают. Получают 466 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т. пл. = 146-147^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 50.15, H 3.65, F 21.15, N 11.70;
найдено, %: C 50,1, H 3.50, F 20.9, N 11.7.

ИК-спектр (CHCl₃): 3612 см^-1 (OH); 1782 (m) -1727 (f) см^-1

2235 см^-1 (C≡N).

УФ-спектр (этанол): максимум 260 нм ε = 15500;
плечо 278 нм ε = 6700;
плечо 286 нм ε = 3300.

Пример 4: 4-(3,4-Диметил)-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2- тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Стадия А: (± )-2-Метил-2-(метиламино-3-/(тетрагидро-2Н- пиран-2-ил)окси/пропаннитрил
Вводят (в колбу) 1,54 г метиламинхлоргидрата в виде раствора в 10 см³ воды и 3,35 г кетона, полученного в стадии А примера 1, и полученную суспензию перемешивают в течение примерно 10 минут.

В течение 10 минут приливают раствор 1,06 г NaCN в 5 см³ воды и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 3,72 г целевого продукта (масло желтого цвета), используемого таким, какой есть, в последующей стадии.

ИК-спектр (CHCl₃): 3345 см^-1 (NH); 2230 см^-1 (C≡N).
Стадия Б: 2-(Трифторметил)-4-{5-имино-3,4-диметил-4- [/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил]-2-тиоксо-1- имидазолидинил}бензонитрил
Вводят (в колбу) 2,38 г аминонитрила в виде раствора в 8 см³ 1,2-дихлорэтана и добавляют 0,5 см³ триэтиламина, охлаждают до температуры -5^oC - 0^oC и в течение 20 минут при температуре ниже 0^oC приливают раствор 2,75 г изотиоцианата, полученного в Приготовлении примера 11 европейской заявки на патент 0494819, в 17 см³ 1, 2-дихлорэтана. Оставляют температуру повышаться до комнатной, поддерживая перемешивание в течение примерно 2 часов, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении.

После очистки на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 92:8) получают 3,31 г целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃): 3308 см^-1 (>C=NH); 2236 см^-1 (C≡N);; 1679 см^-1 (>C= N); 1614 см^-1 (>C=S); 1575, 1505, 1496 см^-1 (ароматические).

Стадия В: 4-(3, 4-Диметил)-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
К 3,25 г полученного в вышеуказанной стадии Б продукта в виде раствора в 35 см³ метанола прикапывают 19 см³ 2 н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 35 минут.

Нейтрализуют с помощью раствора бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 85: 15), затем перекристаллизацией из 10 см³ изопропанола получают 1,90 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 167 - 168^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 48.98, H 3.52, N 12.24, F 16.60, S 9.34;
найдено, %: C 48.9, H 3.6, N 12.1, F 16.7, S 9.1.

ИК-спектр (CHCl₃) отсутствие полосы, характерной для C=NH; 3620 см^-1 (OH); 1759 см^-1 (>C=O); 2238 см^-1 (C≡N); 1610-1576-1505-1494 см^-1 (ароматические + конъюгированная система).

Пример 5: 1,5-Диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3- (трифторметил)фенил)-имидазолидин-2,4-дион
Стадия А: Образование простого тетрагидропиранового эфира
Поступают согласно методике п. 1) вышеприведенного примера 2, заменяя в этом приготовлении продукт примера 1 на 870 мг продукта, полученного как в примере 2 европейской заявки на патент 0305270, в 13 мл тетрагидрофурана, используя 40 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 2,6 мл дигидропирана. По истечении примерно 15 минут реакционную смесь выливают в 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 мл триэтиламина и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-метанол в соотношении 95:5) и получают целевой продукт.

Стадия Б: Метилирование азота
Поступают как в п. 2) вышеуказанного примера 2, исходя из продукта, полученного выше в п. 1), и получают целевой продукт.

Стадия В: Гидролиз простого тетрагидропиранового эфира
Поступают как в п. 3) вышеприведенного примера 2, исходя из 955 мг продукта, полученного в п. 2) выше, и получают 698 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 153 - 154^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 44.96, H 3.48, F 16.41, N 12.10;
найдено, %: C 45.0, H 3.50, F 16.3, N 12.1.

ИК-спектр (CHCl₃): 3620 см^-1 (OH); 1782-1727 см^-1 (>C=O); 1618-1596-1545-1498 см^-1 (ароматические и полоса NO₂).

УФ-спектр (этанол): плечо при 214 нм ε = 13000
максимум при 271 нм ε = 6100
плечо при 320 нм
Пример 6: 4-(4-(Фторметил)-3,4-диметил-2, 5-диоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
К 1 мл тетрагидрофурана, охлажденному примерно до -60^oC, добавляют 0,2 мл диэтиламиносульфид-трифторида, затем прикапывают охлажденный до -60^oC раствор 0,2 г продукта примера 2 в 6,5 мл тетрагидрофурана.

Оставляют температуру повышаться до комнатной, затем нагревают до 30^oC. Спустя 1 час при этой температуре, смесь выливают в 18 мл раствора бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Очищают остаток на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂ Cl₂-циклогексан в соотношении 9: 1), затем полученные кристаллы растворяют в 30 мл изопропанола при 60^oC, отфильтровывают, промывают с помощью 2 мл изопропанола, концентрируют до объема примерно 5 мл и охлаждают в течение ночи. Кристаллы отсасывают, сушат и получают 136 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 153 - 154^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 51.07, H 3.37, F 23.08, N 12.76;
найдено, %: C 50.8, H 3.2, F 25.0, N 12.7.

ИК-спектр (CHCl₃): 2240 см^-1 (C≡N) 1785-1733 см^-1 (>C=O); 1616-1575-1505 см^-1 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 259 нм ε = 15200;
плечо при 278 нм ε = 5800;
плечо при 286 нм ε = 2900.

Пример 7: 4-(3, 4-Диметил-4-(трифторметил)-5-оксо-2-тиоксо- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил
2 см³ безводного тетрагидрофурана охлаждают до -60^oC и в течение примерно 15 минут при температуре в пределах -60^oC - (-53)^oC прикапывают 0,88 см³ диэтиламиносульфид-трифторида, затем 0,930 г продукта примера 4 в виде раствора в 7 см³ безводного тетрагидрофурана. После возврата температуры к комнатной выдерживают примерно 30 минут при температуре около 30^oC. После этого реакционную смесь выливают в 25 см³ раствора бикарбоната натрия со льдом. Экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. После очистки на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ -циклогексан в соотношении 9: 1) и перекристаллизации из изопропанола, после высушивания получают 1,010 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. 163^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 48.69, H 3.21, F 22.01, N 12.17, S 9.28;
найдено, %: C 48.6, H 3.10, F 22.2, N 12.1, S 9.5.

ИК-спектр (CHCl₃): отсутствие полосы, характерной для OH; 2238 см^-1 (N≡C); 1762 см^-1 (>C= O); 1615-1580 см^-1 1505-1491 см^-1 (конъюгированная система + ароматические);
УФ-спектр (этанол): максимум при 235 нм ε = 19200;
максимум при 253 нм ε = 23000;
плечо при 265 нм ε = 18300.

Пример 8: 4-(2,5-Диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(фторметил) - 4-метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1 мл тетрагидрофурана охлаждают до -50^oC и добавляют 0,33 мл диэтиламиносульфид-трифторида, затем прикапывают предварительно охлажденные до температуры около -50^oC 360 мг продукта примера 3 в 4 мл тетрагидрофурана. Промывают с помощью 0,5 мл тетрагидрофурана и оставляют температуру повышаться до комнатной, после чего доводят примерно до 30^oC. Тогда смесь выливают в 30 мл раствора бикарбоната натрия с 10 г льда и экстрагируют хлороформом, органическую фазу затем промывают соленой водой и высушивают. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ -этилацетат в соотношении 99:1), затем полученные кристаллы растворяют в 30 мл изопропанола при температуре кипения с обратным холодильником, полученный раствор промывают с помощью 1 мл изопропанола, концентрируют до объема примерно 7 мл и оставляют стоять в течение 16 часов при 0^oC. Отсасывают, и после высушивания получают 307 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 137 - 138^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 49.87, H 3.35, F 26.29, N 11.63;
найдено, %: C 49.8, H 3.4, F 26.2, N 11.6.

ИК-спектр (CHCl₃): 2235 см^-1 (C≡N); 1786-1730 см^-1 (>=O); 1616-1575-1505 см^-1 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 258 нм ε = 16000;
плечо при 277 нм ε = 5300;
плечо при 285 нм ε = 2700.

Пример 9: 4-(2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2- (трифторметил)бензонитрил
Стадия А: 1-Амино-циклопентанкарбонитрил
Вводят (в колбу) 40 мл аммиака, 7,9 г хлорида аммония и 6, 14 г цианида натрия, затем перемешивают вплоть до полного растворения на ледяной бане при температуре -8^oC. После этого при температуре около -9^oC прикапывают 8,8 мл циклопентанона, оставляют повышаться температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи.

После этого декантируют органическую фазу, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, затем органические фазы промывают соленой водой и сушат. После дистилляции при 55^oC ± 2^oC получают 1,2 г целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃): 3381-3330 см^-1 (NH₂); 2226 см^-1 (C≡N); отсутствие полосы, характерной для C=O.

Стадия Б: 2-(Трифторметил)-4-[4-имино-2-оксо-1,3-диазаспиро(4,4) нонан-3-ил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 550 мл продукта, полученного выше в стадии A, 4 мл 1,2-дихлорэтана и 0,2 мл триэтиламина, затем доводят до 0^oC и в течение 5 минут при температуре -4^oC добавляют 3,1 мл продукта, полученного в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент 0494819, и оставляют стоять до повышения температуры до комнатной.

После протекания реакции в течение примерно 40 минут, концентрируют досуха, остаток растворяют в 40 мл ацетона, растворитель выпаривают и остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 90: 10). Получают 1,24 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 212 - 213^oC.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3350-3280 см^-1 (OH/NH); 2240 см^-1 (C≡N); 1744 см^-1 (>C=O); 1670 см^-1 (>=N); 1610-1574-1510 см^-1 (ароматические).

Стадия В: 4-(2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро(4, 4)нонан-3-ил)- 2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 1,17 г продукта, полученного в стадии Б выше, в 20 мл метанола, 3 мл хлороформа и 5 мл 2 н. соляной кислоты, затем нагревают при температуре около 50^oC в течение примерно 2 часов.

Доводят до комнатной температуры, затем реакционную смесь выливают в 40 мл воды и экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, после чего остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ -ацетон в соотношении 9: 1). Получают 1,108 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 184 - 185^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 55.73, H 3.74, F 17.63, N 13.00;
найдено, %: C 55.6, H 3.7, F 17.4, N 12.8.

ИК-спектр (CHCl₃): 3444 см^-1 (=C-NH); 2236 см^-1 (C≡N); 1786-1731 см^-1 (>=O); 1616-1505 см^-1 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 258 нм ε = 15600,
плечо при 286 нм ε = 3500.

Пример 10: 4-(2,4-Диоксо-1-(2-фторэтил)-1,3-диазаспиро (4,4)нонан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
К 0,050 г 50%-ного в масле гидрида натрия прикапывают примерно в течение 20 минут 0,323 г продукта примера 9 в виде раствора в 2,5 см³ диметилсульфоксида. Перемешивают в течение примерно 1 часа 20 минут, затем прикапывают 0, 09 см³ 1-бром-2-фторэтана в виде раствора в 0,2 см³ диметилсульфоксида. После выдерживания примерно 2 часа при комнатной температуре, в течение 10 минут нагревают при 30-35^oC, после чего реакционную смесь выливают в 12 см³ воды, содержащей 0,2 г мононатрийфосфата и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 99:1) и получают 0,249 мг целевого продукта. Т.пл. = 115^o C.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 55.29, H 4.09, F 20.58, N 11.38;
найдено, %: C 55.3, H 4.1, F 20.25, N 11.3.

ИК-спектр (CHCl₃): 2238 см^-1 (-C≡N); 1776-1723 см^-1 (-C=O); 1616-1575-1505 см^-1 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 260 нм ε = 15600;
плечо при 287 нм
Пример 11: 1, 5-Диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)- фенил)-имид-азолидин-2,4-дион
Вводят (в колбу) 1 мл тетрагидрофурана, охлаждают примерно до -60^oC, добавляют 0,09 мл диэтиламиносульфид-трифторида и прикапывают охлажденный примерно до -60^oC раствор 210 мг продукта примера 5 в 2,5 мл тетрагидрофурана. Смесь промывают с помощью 0,5 мл тетрагидрофурана, оставляют температуру повышаться до комнатной, доводят температуру примерно до -60^oC и добавляют 0,1 мл диэтиламиносульфид-трифторида.

По истечении 1 часа 20 минут реакционную смесь выливают в 8 мл раствора бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства CH₂Cl₂-ацетон (99: 1). Получают 152 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 118-119^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 44.71, H 3.17, F 21.76, N 12.03;
найдено, %: C 44.9, H 3.1, F 21.42, N 11.9.

ИК-спектр (CHCl₃): 1786-1732 см^-1

; 1618-1597-1546-1498 см^-1 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): плечо при 214 нм ε = 13400
максимум при 267 нм ε = 6200
плечо при 320 нм
Пример 12: 4-(4,4-Диметил-2, 5-диоксо-3-(2-(2- гидроксиэтокси)этил)-1-имидазолидинил-2-(трифторметил) бензонитрил
Стадия 1: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-/2-(/(1, 1- диметилэтил)-диметилсилил/окси)этокси/этил-1-имидазолидинил- 2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 0,101 г 50%-ного в масле гидрида натрия и в течение 15 минут прикапывают раствор 0, 594 г продукта примера 8 европейского патента 0494819 в 4,5 мл диметилсульфоксида и перемешивают в течение 30 минут после прекращения выделения водорода.

В течение 5 минут прикапывают раствор 0,594 г (2-/2- бромэтокси/этокси)-диметил-(1,1-диметилсилил)силана в 1 мл диметилсульфоксида.

Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем добавляют 0,056 г (2-/2-бромэтокси/этокси)- диметил-(1,1-диметилэтил)силана и выдерживают 2,5 часа при температуре 30-40^oC.

Реакционную смесь выливают в раствор 0,6 г мононатрийфосфата в 30 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают раствором NaCl, сушат и растворитель выпаривают. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид/этилацетат в соотношении 99:1), выделяют 0,776 г целевого продукта (масло).

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: отсутствие полосы, характерной для =C-NH; 2235 (-CN); 1778-1724 (> C=O); 838

1616-1577-1505 (ароматические).

Стадия 2: 4-(4, 4-Диметил-2, 5-диоксо-3-(2-/2- гидроксиэтокси/-этил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил
Вводят (в колбу) 0,759 г полученного в стадии 1 выше продукта, растворенного в 7,5 мл метанола, и прикапывают 2 мл 2 н. соляной кислоты.

Перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия и высушивают; растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид/ацетон в соотношении 9:1), выделяют 0,549 г целевого продукта. Т.пл. < 60^oC.

ИК-спектр (CHCl₃) см^-1; около 3610-3620 (комплексная -OH); 2235 (-CN); 1779-1725 (>C=O); 1616-1575-1505 (ароматические).

Пример 13: 4-(4,4-Диметил)-2,5-диоксо-3-(2-фторэтил) - 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 104 мл 50%-ного гидрида натрия, в течение примерно 20 минут прикапывают раствор 600 мг продукта примера 8 европейской заявки на патент 0494819 в 5 мл диметилформамида. Промывают с помощью 0,5 мл диметилформамида и после прекращения выделения водорода добавляют 0,16 мл 1-бром-2-фторэтана. Тогда добавляют 98 мл 50%-ного гидрида натрия, затем, спустя примерно 10 минут, добавляют 0,1 мл 1-бром-2-фторэтана и нагревают при 50^oC. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, выливают в 20 мл воды, содержащей 200 мг монокалийфосфата, и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, затем соленой водой, сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл ацетона и очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 99:1). Получают 200 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 108-109^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 52.48, H 3.82, F 22.14, N 12.24;
найдено, %: C 52.4, H 3.7, F 22.0, N 12.4.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2236 (C≡N); 1780-1728 (>C=O); (1618-1580-1504 (ароматические).

Пример 14: 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2 трифторэтил)- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 0,125 г 50%-ного в масле гидрида натрия и в течение 20 минут раствор 0,742 г продукта примера 8 европейской заявки на патент 0494819 в 7,5 см³ диметилсульфоксида и промывают с помощью 1 см³ диметилсульфоксида. По окончании выделения водорода выдерживают при перемешивании примерно 20 минут и приливают 0,5 см³ иодтрифторметана и добавляют 0,5 см³ простого эфира 15-краун-5. Выдерживают в течение 16 часов при 60^oC. После добавления 0,25 см³ иодтрифторметана продолжают нагревание в течение примерно 19 часов при 80^oC. После этого смесь выливают в 30 мл воды, содержащей 0,5 г мононатрийфосфата, и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂ Cl₂-этилацетат в соотношении 99: 1), затем перекристаллизуют из 10 см³ изопропанола и получают 0,262 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 110^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 47.5, H 2.92, F 30.05, N 11.08;
найдено, %. C 47.3, H 2.8, F 30.0, N 11.0.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: отсутствие полосы, характерной для N-H; 1790-1732 (> C=O); 1616-1578-1505 (ароматические); 2235 (C≡N);
УФ-спектр (этанол): максимум при 255 нм ε = 16400
плечо при 276 нм ε = 4400
плечо при 285 нм ε = 2400
Пример 15: 4-(4,4-Диметил-3-(2-фторэтил)-5-оксо-2- тиоксо-3-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Стадия А: 4-/3-(2-Фторэтил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксо- 1-имидазолидинил/-2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят 1,86 г 2-/(2-фторэтил)амино/-2-метил-пропаннитрила и 0,55 см³ триэтиламина в 12 см³ 1,2-дихлорэтана. Охлаждают до 0^oC и в течение примерно 25 минут при температуре около 0^oC приливают раствор 2,97 г изотиоцианата, полученного как в Приготовлении примера 11 европейской заявки на патент 0494819, в 22 см³ 1,2-дихлорэтана. Продолжают перемешивание в течение 7 часов при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 95:5, затем 97:3), обрабатывают с помощью нескольких см³ эфира, отсасывают, сушат и получают 1,84 г целевого продукта. Т. пл. = 160^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 3308 (C=NH); 2236 (C≡N); 1677 и 1604 + 1576-1504 (конъюгированная система + ароматические).

Стадия Б: 4-(4,4-Диметил-3-(2-фторэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
К раствору 1,65 г продукта, полученного в стадии А выше, в 60 см³ метанола прикапывают 6,9 см³ 2 н. соляной кислоты. Спустя примерно 1,5 часа при 50^oC, реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и метанол отгоняют. Обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают раствором хлорида натрия и сушат. После очистки на диоксиде кремния с помощью CH₂ Cl₂ в качестве элюирующего средства и перекристаллизации из 15 см³ изопропанола получают 2,99 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 135^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 50.14, H 3.65, F 21.15, N 11.69, S 8.92;
найдено, %: C 50.1, H 3.60, F 21.0, N 11.7, S 9.2.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: отсутствие полосы, характерной для =C-NH; 1758 (>C= O); 2236

1610 и 1576 + 1504 (конъюгированная система + ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 233 нм ε = 17700
максимум при 253 нм ε = 21600
Пример 16: 3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4- диоксо-5-(гидроксиметил)-5-метил-1-имидазолидин-ацетонитрил
Поступают как в примере 2, исходя из продукта примера 1, но заменяя в п. 2) примера 2 метилиодид на цианометилбромид, и таким образом получают целевой продукт. Т.пл. = 171^oC.

Пример 17: 3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2, 4- диоксо-5-(фторметил)-5-метил-1- имидазолидин-ацетонитрил
Поступают согласно методике получения примера 6, заменяя там продукт примера 2 на продукт примера 16, и получают таким образом целевой продукт. Т.пл. = 175^oC.

Пример 18: (±)-4-{2-Оксо-5-имино-/[(4-фторфенил)- тио]метил/-4-метил-1-имидазолидинил}-2-(трифторметил)бензонитрил
Стадия А: (±)-3-/(4-фторфенил)тио/-2-амино-2-метил- пропаннитрил
К 2,21 г цианида натрия в 45 мл воды добавляют последовательно раствор 4,81 г хлорида аммония в 12 мл воды и 24,6 мл аммиака (25^o Боме), затем раствор 8,32 г 1-(4-фторфенилтио)пропан-2-она, полученного как указано в патенте 8246399 Е, в 21 мл 96,2%-ного этанола. Выдерживают при 60^oC и перемешивают в течение примерно 22 часов. Охлаждают до температуры 0^oC - 4^oC, промывают этанолом, дистиллируют, декантируют, водную фазу экстрагируют с помощью CH₂Cl₂, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния при использовании в качестве элюирующего средства смеси циклогексана с этилацетатом (50:50) и получают 14,50 г целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 3382-3327 (абсорбция NM); 1591-1491 (ароматические); 2228 (-C≡N).
Стадия Б: (±) 4-{2-Оксо-5-имино[/(4-фторфенил)тио/метил]-4-метил-1-имидазолидинил}- 2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят (в колбу) 9,8 г продукта, полученного в стадии А выше, 35 мл 1,2-дихлорэтана и добавляют 0,2 мл триэтиламина. Охлаждают до 5^oC и в течение 12 минут при температуре 5-10^oC вводят раствор 7,7 г продукта, полученного в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент 0494819, в 40 мл 1,2-дихлорэтана. Промывают с помощью 5 мл дихлорэтана и оставляют на 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 93: 7), затем растворяют в 100 мл изопропанола примерно при 60^oC, отфильтровывают, промывают с помощью 20 мл нагретого изопропанола, концентрируют, охлаждают в течение примерно 3 часов, отсасывают, промывают холодным изопропанолом и высушивают. Получают 2,815 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 150^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 54.03, H 3.34, F 17.99, N 13.26, S 7.59;
найдено, %: C 54.1, H 3.30, F 17.9, N 13.1, S 7.7.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 1756 (>C= O); 1669 (C=N); 3444 (NH); 1614-1591-1505-1491 (ароматические); C≡N присутствует.

Пример 19: 4-{ 2,5-Диоксо-4-[/(4-фторфенил)-тио/метил]-4- метил-1-имидазолидинил}-2-трифторметил-бензонитрил
Вводят (в колбу) 3,95 г продукта, полученного в примере 18, 14 мл соляной кислоты (22^o Боме) и 14 мл воды и суспензию кипятят с обратным холодильником.

По истечении 1,5 часов реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, выливают на лед с водой в количестве 100 г (1:1) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, наконец насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривают. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ -ацетон в соотношении 95:5). Обрабатывают с помощью 50 мл 100%-ного этанола при температуре 50^oC, отфильтровывают, промывают с помощью 5 мл нагретого этанола, концентрируют и оставляют на 16 часов в холодильнике при температуре около 0^oC - 4^oC. Затем отсасывают, промывают охлажденным этанолом и высушивают. Получают 3,55 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 153^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 53.9, H 3.09, F 17.95, N 9.92, S 7.57;
найдено, %: C 53.9, H 3.1, F 18.3, N 9.8, S 7.8.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 1791-1734 (C=O); 3439 (NH); 2236 (C=N); 1615-1591-1505-1492 (ароматические).

Пример 20: 4-(2, 5-Диоксо-3-(2-фторэтил)-4-/(4-фторфенил) тиометил/-4-метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
К 0,031 г 50%-ного в масле гидрида натрия в течение примерно 10 минут прикапывают раствор 0,254 г продукта, полученного как в примере 19, в 2,2 см³ диметилсульфоксида. Перемешивание поддерживают примерно 40 минут. Затем в течение примерно 5 минут прикапывают раствор 0, 54 см³ 1-бром-2-фторэтана в 0,7 см³ диметилсульфоксида.

После перемешивания в течение 30 минут смесь выливают в смесь воды со льдом, содержащую 0,4 г мононатрийфосфата. Экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 100:0,5), затем перекристаллизации из 15 см³ изопропанола получают 0,175 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 155^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 53.73, H 3.43, F 20.23, N 8.95, S 6.83;
найдено, %; C 53.5, H 3.2, F 20.5, N 9.0, S 7.1.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: отсутствие полосы, характерной для =C-NH; 2235 (C≡N); 1780-1727 (>C=O); 1616-1591-1505-1492 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 255 нм ε = 18600
плечо при 278 нм ε = 8000
плечо при 287 нм ε = 4400
Пример 21: 4-(4, 4-Бис(гидроксиметил)-3-метил-5-оксо-2- тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Стадия А: 2-(Метиламино)-2-[/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/- метил]-3-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропаннитрил
Вводят (в колбу) 2,7 г 1,3-бис/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси/пропан-2-она, полученного так, как указано ниже, 5 мл воды и 0,77 г метиламин-хлоргидрата, затем в течение 5 минут добавляют 503 мг цианида натрия и 3 мл воды. Спустя 2,5 часа времени протекания реакции, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают соленой водой, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 3,3 г целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 3346 (NH); 2230 (Χ≡N); 1732 (>C=O).

Получение 1, 3-бис-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/-2-пропан- 2-она, используемого в качестве исходного вещества примера 21.

При 70^oC нагревают 9 г димерного 1,3-дигидроксиацетона в виде суспензии в 60 мл диоксана и доводят до комнатной температуры. Добавляют 20 мл 3,4-дигидро-2,4-пирана, затем 300 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты, поддерживая температуру ниже 40^oC. Выдерживают в течение 16 часов при перемешивании, выливают в 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После хроматографии остатка на диоксиде кремния (элюирующее средство циклогексан-этилацетат-триэтиламин в соотношении 8:2:0,5) получают 17 г целевого продукта. R_f = 0, 2.

Стадия Б: 2-(Трифторметил)-4-{ 4,4-бис[/(тетрагидро-2Н- пиран-2-ил)окси/метил]-5-имино-3-метил-2-тиоксо-2-имидазолидинил} -бензонитрил
Вводят (в колбу) 2,39 г изотиоцианата, полученного в Приготовлении примера 11 европейской заявки на патент 0494819, и 10 мл 1,2-дихлорэтана. Затем к охлажденному до +5^oC раствору прикапывают раствор 3,2 г продукта, полученного в стадии А выше, 0,4 мл триэтиламина и 10 мл 1,2-дихлорэтана. Спустя примерно 1 час 20 минут нагревания, растворитель выпаривают и остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство этилацетат-циклогексан в соотношении 7:3). Получают 3,82 г целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 3314 (>C=NH); 2230 (C≡ N); 1678-1670-1876 (C=N); 1505-1495 (C=S; ароматические).

Стадия В: 4-(4,4-Бис(гидроксиметил)-3-метил-5-оксо-2- тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят 3, 8 г продукта, полученного в стадии Б выше, в 38 мл метанола и 19 мл 2 н. соляной кислоты, затем кипятят с обратным холодильником. По истечении примерно 2 часов реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют эфиром, затем этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают их водой, содержащей хлорид натрия, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-метанол в соотношении 95: 5), затем растворяют в 30 мл диизопропилового эфира при температуре кипения с c обратным холодильником, отфильтровывают и частично концентрируют. Охлаждают в течение примерно 1 часа и продукт отсасывают. Получают 282 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 169-170^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 46.80, H 3.37, F 15.86, N 11.69, S 8.92,
найдено, %: C 46.8, H 3.3, F 15.9, N 11.5, S 9.0.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 3410-3385 (ОН/NH); 2240 (C≡N); 1720 (C=O); 1608-1580-1568 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 234 нм ε = 17600
максимум при 256 нм ε = 23200
Пример 22: 4-(4,4-Бис(1-оксопропоксиметил)-3-метил-5- оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Вводят 200 мг продукта примера 21 в 2 мл пиридина и 25 мг 4-диметиламино-пиридина, затем добавляют 16 мл пропионового ангидрида. После протекания реакции в течение 25 минут, реакционную смесь выливают в 20 мл раствора бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают соленой водой (водный раствор хлорида натрия), сушат, растворитель выпаривают и остаток перегоняют 3 раза с 30 мл толуола. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂ Cl₂), затем кристаллизуют из эфира и получают 239 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 117-118^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 50.95, H 4.27, F 12.09, N 8.91, S 6.80,
найдено, %; C 51.2, H 4.5, F 12.1, N 8.8, S 6.9.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 1755-1762 (>C=O); 2235 (C≡N); 1615-1580-1504-1488 (ароматические и C=S).

УФ-спектр (этанол): плечо при 236 нм ε = 18800
максимум при 253 нм ε = 22600
плечо при 265 нм ε = 18200
Пример 23: 4-(4,4-Бис(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1 мл тетрагидрофурана охлаждают до -50^oC и добавляют 0,66 мл диэтиламинсульфид-трифторида, затем прикапывают охлажденный до температуры примерно -50^oC раствор 360 мг продукта примера 21 в 4 мл тетрагидрофурана. Нагревают при температуре примерно 30^oC.

По истечении примерно 30 минут реакционную смесь выливают по каплям в 50 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают соленой водой (водным раствором хлорида натрия) и растворитель выпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь CH₂Cl₂ с циклогексаном (9:1), затем растворяют в 20 мл изопропанола при температуре около 60^oC. Отфильтровывают, промывают с помощью 1 мл изопропанола и концентрируют, охлаждают в течение 1 часа и продукт отсасывают. Получают 314 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 122-123^oC.

Микроанализ:
рассчитано, %: C 46.28, H 2.77, F 26.15, N 11.56, S 8.82,
найдено, %: C 46.3, H 2.7, F 25.7, N 11.25, S 8.8.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2236 (C≡N); 1763 (C=O); 1615-1580-1504-1487 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): плечо при 247 нм ε = 20300
максимум при 250 нм ε = 22000
плечо при 266 нм ε = 17100
Пример 24: 4-(4,4-Бис(гидроксиметил)-3-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1) Образование простых тетрагидропирановых эфиров
Вводят (в колбу) 360 мг продукта примера 21 в 5 мл тетрагидрофурана, 1 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 15 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Спустя примерно 40 минут приливают 10 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 мл триэтиламина, экстрагируют хлороформом, промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают.

Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ -метанол в соотношении 93:7) и получают 600 мг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

2) Переход к гидантоину
Вводят 600 мг полученного в п. 1) простого диэфира в 4 мл диметилформамида и добавляют 55 мг 50%-ного гидрида натрия, затем, после прекращения выделения водорода, 0,09 мл метилиодида. Спустя примерно 40 минут добавляют последовательно 110 мг 50%-ного гидрида натрия, затем, спустя 10 минут, 0,18 мл метилиодида. Реакционную смесь выливают в 10 мл холодной воды, содержащей 1,3 г монокалийфосфата, и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 92,5:7,5) и получают 370 мг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

3). Удаление защитных групп от простых пирановых эфиров
Вводят 370 мг полученного выше в п. 2) продукта в 4 мл метанола и 2 мл 2 н. соляной кислоты, затем выдерживают раствор при 60^oC в течение примерно 2 часов.

После этого выливают в 15 мл водного раствора хлорида натрия, сушат, растворитель выпаривают, затем остаток растворяют в 20 мл ацетона и выпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-метанол в соотношении 92,5:7,5), затем перекристаллизуют из ацетона и получают 197 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 217-218^oC.

УФ-спектр (этанол): максимум при 263 нм ε = 14600
плечо при 237, 278, 287 нм
Пример 25: 4-(4, 4-Бис-(гидроксиметил)-3-метил-5-имино-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Поступают как в примере 21 и в стадии В Приготовления примера 21 получают 421 мг целевого продукта.

ИК-спектр, см^-1: 2230 (C≡N); 1680-1614-1580-1510 (C=N, C=S, ароматические).

Пример 26: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2, 5-диоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Стадия 1: 1,3-Бис-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-он
Вводят 9 г 2,5-дигидрокси-1,4-диоксан-2,5-диметанола в 60 мл диоксана и суспензию нагревают в течение 15 минут при 70^oC, затем доводят до комнатной температуры. После этого добавляют 20 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 300 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты и поддерживают температуру около 40^oC, затем оставляют на 16 часов при комнатной температуре.

Тогда реакционную смесь выливают в смесь 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 10 мл триэтиламина и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство этилацетат-триэтиламин в соотношении 8:2) получают 17 г целевого продукта (бледно-желтого цвета сироп).

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: отсутствие полосы, характерной для OH; 1736 (O= C).

Стадия 2: 2-Амино-3-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/-2- [/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил]пропаннитрил
5,6 г полученного в стадии 1 выше продукта вводят в 8 мл аммиака, доводят до температуры около -5^o и последовательно добавляют 1,58 г хлорида аммония и 1,23 г цианида натрия и в течение примерно 40 минут оставляют температуру повышаться до комнатной, затем нагревают в течение 16 часов и при перемешивании при температуре 40^oC ± 5^oC органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают.

После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство этилацетат-триэтиламин в соотношении 3: 7) получают 4,41 г целевого продукта (бледно-желтого цвета сироп).

ИК-спектр (CHCl₃) см^-1: 2235 (-CN); 3390-3317 (NH₂).

Стадия 3: 4-(5-Имино-2-оксо-4, 4-бис-[/(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)окси/метил]-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
570 мг продукта, полученного в стадии 2 выше, вводят в 5 мл диизопропилового эфира и 0,28 мл триэтиламина и доводят до температуры -30^oC, затем в течение часа добавляют 2,32 г 18,4%-ного раствора продукта, полученного в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент 0494819, в 1,2-дихлорэтане.

Добавляют 4 мл метиленхлорида, затем оставляют температуру повышаться до комнатной, выдерживают около 2 часов и растворитель выпаривают. После очистки на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид-ацетон в соотношении 9:1) получают 700 мг целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃): см^-1: 3442-3317 (NH); 2235 (-CN), 1757 (C=O); 1670 (C=N); 1614-1575-1505 (ароматические).

Стадия 4: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
300 мг продукта, полученного в стадии 3 выше, вводят в 3 мл метанола и 1,5 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Доводят температуру до комнатной, выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, затем промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Добавляют 5 мл метанола и очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид-метанол в соотношении 9:1).

Обрабатывают в 20 мл изопропанола при температуре кипения с обратным холодильником, затем концентрируют и получают 225 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 207-208^oC.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 3525-3365-3250 (ОН/NH); 2240 (CN); 1778-1738 (C=O); 1618-1578-1506 (ароматические).

Пример 27: 4-(4,4-Бис-(фторметил)-2,5-диоксо-3-метил-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Поступают согласно методике примера 23, используя 120 мг полученного в примере 24 продукта. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 99:1) получают 111 мг целевого продукта. Т.пл. = 137-138^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2235 (C≡N); 1790-1735 (C=O); 1617-1580-1505 (ароматические).

Пример 28: 4-(2, 5-Диоксо-3-этил-4-(гидроксиметил)-4- метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Поступают согласно методике примера 2, стадии 2 и 3, используя 1,033 г приготовленного в стадии 1 простого тетрагидропиранового эфира и 0,24 мл этилиодида. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид-этилацетат) получают 0,796 г целевого продукта, который перекристаллизуют из изопропанола. Т.пл. = 138^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 3616 (OH); 2236 (C≡N); 1779 (m)-1725 (F) (C=O); 1617-1506 (ароматические).

Пример 29: 3-(2,5-Диоксо-3-этил-4-метил-4-(2-метил-1-оксопропокси) метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
Поступают как в примере 22, используя 280 мг полученного в примере 28 продукта, 2,5 мл пиридина, 23 мг диметиламинопиридина и 0,16 мл изомасляного ангидрида. После экстракции эфиром, удаления растворителей и хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид-этилацетат в соотношении 100:1), получают 321 мг целевого продукта. Т.пл. = 85^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2235 (C≡N); 1781 (m)-1728 (F) (С=О); 1615-1575-1505 (ароматические).

Пример 30: Метил- и 1-метилэтил-(1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)- 2, 5-диоксо-3-этил-4-метил-4-имидазолидинил)-карбонат
Поступают как в примере 22, используя 376 мг полученного в примере 28 продукта, 3,8 мл пиридина, 25 мг диметиламинопиридина, добавляют при 0^oC 2,2 мл толуольного раствора изопропилхлорформиата (1 моль/л). После перемешивания в течение 30 минут при 0^oC, затем в течение 3 часов при комнатной температуре, добавляют 0, 4 мл раствора изопропилхлорформиата и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Выливают в 20 г холодной (ледяной) воды, экстрагируют эфиром, органический раствор промывают с помощью соленой воды, сушат и растворители удаляют при пониженном давлении. Обрабатывают толуолом, концентрируют досуха, образовавшееся масло оставляют кристаллизоваться и получают 422 мг сырого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство метиленхлорид-этилацетат в соотношении 100:2). Получают 270 мг целевого продукта. Т.пл. = 123^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2235 (C≡N); 1782-1744-1729 (C=O); 1616-1578-1505 (ароматические).

Пример 31: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2, 5-диоксо-3-(4- гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1). Образование простых тетрагидропирановых эфиров
Поступают как в примере 24, стадия 1, используя 331 мг полученного в примере 26 продукта. Экстрагируют метиленхлоридом, промывают соленой водой, растворитель выпаривают и получают после хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство CHCl₃-метанол в соотношении 9:1), 500 мг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

2). Гидроксиалкилирование
К 52 мг гидрида натрия в течение 20 минут прикапывают 456 мг вышеполученного простого диэфира в 3 мл диметилсульфоксида, затем, спустя 20 минут после прекращения выделения водорода, добавляют 374 мг триметилсилил-4-иод-бутанола. После протекания реакции в течение 40 минут, реакционную смесь выливают в 20 мл воды, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают. Получают 650 мг сырого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

3). Гидролиз защитных групп
650 мг вышеполученного продукта вводят в 7 мл метанола и 3 мл 2 н. соляной кислоты, затем примерно в течение 40 минут раствор выдерживают при 40^oC. Смесь выливают в 20 мл водного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, сушат, растворитель выпаривают. Очищают остаток на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-метанол в соотношении 9:1) и получают 950 мг целевого продукта.

УФ-спектр (этанол): максимум при 237 нм ε = 8600
максимум при 263 нм ε = 14000
плечо при 278 нм ε = 8400
плечо при 287 нм ε = 4200
Пример 32: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-3-(2- фторэтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1). Фторалкилирование
Поступают как в примере 3, стадия а), используя в качестве исходного соединения 5 г простого тетрагидропиранового диэфира, полученного, как указано в примере 31, стадия 1), и 1,1 мл 2-бром-1-фторэтана. Получают 5,31 г целевого продукта.

2). Гидролиз простого тетрагидропиранового эфира
Поступают как в примере 3, стадия б), используя в качестве исходного вещества 550 мг вышеполученного продукта, 6 мл метанола и 2 мл 2 н. соляной кислоты. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 8:2) получают 351 мг целевого продукта. Т.пл. = 138-139^oC.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 3580-3505 (OH/NH); 2245 (C≡N); 1778-1716 (C=O); 1616-1580-1512 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 260 нм ε = 15300
плечо при 280 нм ε = 3400
Пример 33: 4-(4,4-Бис-(фторметил)-2, 5-диоксо-3-(2- фторэтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил
1 мл тетрагидрофурана в инертной атмосфере охлаждают до -50^oC и прикапывают 0,66 мл диэтиламиносульфид-трифторида, затем в течение 5 минут добавляют 375 мл полученного в примере 32 продукта в 4 мл тетрагидрофурана. Оставляют температуру повышаться до комнатной, в течение часа выдерживают при перемешивании, выливают в водный холодный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают соленой водой, сушат, растворитель выпаривают, хроматографируют остаток на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-циклогексан в соотношении 9:1) и получают 337 мг целевого продукта. Т.пл. = 136-137^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2235 (C≡N); 1787-1736 (C=O); 1617-1577-1505 (ароматические).

Пример 34: 4-(4,4-Бис-(2-метил-1-оксипропоксиметил)-2, 5-диоксо-3-(2-фторэтил) -1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
0,5 мл изомасляного ангидрида в инертной атмосфере добавляют к раствору, содержащему 375 мг полученного в примере 32 продукта, 4 мл пиридина и 122 мг диметиламинопиридина. Перемешивают в течение 30 минут, выливают в 20 мл 50%-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 95:5) и получают 457 мг целевого продукта. Т.пл.= 71-72^o C.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2236 (C≡N); 1789-1733 (С= O); 1616-1505 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 257 нм ε = 17000
плечо при 285 нм ε = 2600
Пример 35: Бис-(1-метилэтил)- и бис-(метилен)-(3-(4-циано- 3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-5-имидазолидинил)- карбонат и (±)-рацемический метил- и 1-метилэтил-(3-(4- циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-5- (гидроксиметил)-5-имидазолидинил)-карбонат
В атмосфере аргона 375 мг полученного в примере 32 продукта в 4 мл пиридина и 122 мг 4-диметиламинопиридина охлаждают до -4^oC. При -4^oC прикапывают 550 мг изопропилхлорформиата. Оставляют температуру повышаться до комнатной, продолжают перемешивание в течение 2 часов. Так как реакция прошла не полностью, добавляют 122 мг диметиламинопиридина и 2 мл изопропилхлорформиата и нагревают в течение 18 часов при 50^oC.

Доводят температуру до комнатной, выливают в соленую воду, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат, растворители удаляют и получают 570 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂ - этилацетат в соотношении 95:5) с получением 275 мг дикарбоната (т.пл. = 122-123^oC), затем (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 9:1) с получением 156 мг монокарбоната (т.пл. = 154-155^oC).

Анализы
Дикарбонат
ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2238 (C≡N); 1789-1749-1734 (C=O); 1615-1578-1505 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 256 нм ε = 15400
плечо при 285 нм ε = 2500
Монокарбонат
ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 3450 (OH/NH); 2250 (C≡N); 1789-1736 (C=O); 1616-1576-1506 (ароматические).

Пример 36: Бис-(2-метилпропил)- и бис-(метилен)-(3-(4-циано-3- (трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-5-имидазолидинил)карбонат
В атмосфере аргона 375 мг полученного в примере 32 продукта в 4 мл пиридина и 122 мг 4-диметиламинопиридина охлаждают до -4^oC. При -4^oC прикапывают 50 мг изобутилхлорформиата. Оставляют температуру повышаться до комнатной. Спустя 40 минут реакционную среду выливают в воду, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и растворители удаляют, хроматографируют остаток на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-этилацетат в соотношении 92,5:7,5) и получают 476 мг целевого продукта. Т.пл. = 109-110^oC.

ИК-спектр (CHCl₃), см^-1: 2236 (C≡N); 1790-1754-1734 (C=O); 1615-1578-1505 (ароматические).

УФ-спектр (этанол): максимум при 256 нм ε = 15500
плечо при 285 нм ε = 2700
Пример 37.

Получают таблетки, имеющие следующий состав:
продукт примера 3 - 100 мг
эксципиент, достаточное количество для окончательного веса таблетки - 300 мг
(Перечень эксципиентов: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 38.

Получают таблетки, имеющие следующий состав:
продукт примера 26 - 100 мг
эксципиент, достаточное количество для окончательного веса таблетки - 300 мг
(Перечень эксципиентов: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологическое изучение продуктов изобретения
1). Изучение сродства продуктов изобретения к андрогенному рецептору
Самцов крыс Sprague Dawley EOPS весом 180-200 г, кастрированных за 24 часа, умерщвляют, извлекают простаты, взвешивают и гомогенизируют при 0^oC с помощью стеклянного гомогенизатора (un potte verre - verre), в буферном растворе (ТРИС, 10 ммоль; сахароза, 0,25 моль; фенилметансульфонилфторид (PMSF), 0,1 моль; молибдат натрия, 20 ммоль; HCl до pH 7,4) к ним добавляют 2 ммоля приготовленного перед самым употреблением DL-дитиотрентола (DТТ); по 1 г ткани на 8 мл буфера.

Гомогенизат затем ультрацентрифугируют при 0^oC в течение 30 минут при 209000 q. Аликвоты полученной надосадочной жидкости (=цитозол) инкубируют в течение 30 минут и 24 часов при 0^oC с постоянной концентрацией (Т) содержащего тритий тестостерона и в присутствии возрастающих концентраций (0-2500 • 10^-9 моль) либо "холодного" (нерадиоактивного) тестостерона, либо испытуемых продуктов. Концентрацию связанного, содержащего тритий тестостерона (В) затем измеряют в каждом инкубате с помощью метода адсорбции в комбинации уголь-декстран.

Расчет относительного сродства к связыванию (ARL):
Вычерчивают 2 следующие кривые: содержание в процентах связанного, содержащего тритий, гормона В/Т в зависимости от логарифма концентрации "холодного" стандартного гормона и В/Т в зависимости от логарифма концентрации испытуемого "холодного" продукта. Определяют прямую уравнения:
I₅₀ = (В/Т_макс + В/Т_мин)/2,
где B/T_макс = % содержащего тритий гормона, связанного за счет инкубации этого содержащего тритий гормона с концентрацией (Т);
В/Т_мин = % содержащего тритий гормона, связанного за счет инкубации этого содержащего тритий гормона с концентрацией (Т) в присутствии большого избытка "холодного" гормона (2500 • 10^-9 моль).

Пересечения прямой I₅₀ с кривыми позволяют оценить концентрации стандартного "холодного" гормона (CH) и испытуемого "холодного" продукта (CX), которые ингибируют 50% связывания содержащего тритий гормона с рецептором. Относительное сродство к связыванию (ARL) испытуемого продукта определяют по уравнению:
ARL = 100 (CH)/(CX)
Получают следующие результаты, выраженные в ARL:
Стандартный продукт (тестостерон): 100
Продукт примеров - Инкубация 24 часа
3 - 6
6 - 16
26 - 4
2. Определение андрогенной или антиандрогенной активности продуктов изобретения с помощью количественного определения орнитин-декарбоксилазы (ODC)
Протокол обработки
Самцы мышей SWISS в возрасте 6 недель и кастрированные за 24 часа получают перорально или подкожно испытуемые продукты (суспензия 0,5%-ная в метилцеллюлозе или в виде раствора в этаноле) одновременно с подкожной инъекцией тестостеронпропионата в количестве 3 мг/кг (раствор в кукурузном масле) для определения антиандрогенной активности. Агонистическую активность определяют в отсутствие тестостеронпропионата.

Тестостеронпропионат вводят в объеме 10 мг/кг.

Спустя 20 часов после обработок животных умерщвляют, извлекают у них почки, затем гомогенизируют при 0^oC с помощью тефлоново-стеклянной дробилки в 10 объемах 50 ммоль буфера ТРИС-HCl (pH 7,4), содержащего 250 uM пиридоксалфосфата, 0,1 ммоль ЭДТК и 5 ммоль дитиотреитола. Гомогенизат затем центрифугируют в течение 30 минут при 209000 q.

Принцип количественного определения
При 37^oC реальная орнитиндекарбоксилаза превращает изотопную смесь "холодного" орнитина и содержащего тритий орнитина в "холодный" путресцин и содержащий тритий путресцин.

Путресцин затем собирают на селективные, ионообменные бумаги. После высушивания избыток содержащего тритий орнитина и "холодного", непревращенного орнитина удаляют путем 3-х промывок 0,1 М раствором аммиака. Бумаги высушивают, затем, после добавления сцинтиллирующего Аквалита, подсчитывают радиоактивность.

Результаты выражают в f молях (10^-15 моль) образовавшегося тритиированного путресцина в час и на мг протеинов.

Результаты выражают в % ингибирования ODC контрольных животных, получающих только тестостеронпропионат.

Тест: продукты вводят подкожно в концентрации 1,5 мг/кг в объеме 10 мкл.

Продукты примеров - Тест
3 - 47
6 - 84
Вывод: Вышеуказанные испытания (тесты) показывают, что подвергнутые испытаниям продукты изобретения обладают сильной антиандрогенной активностью.

Реферат

Замещенные фенилимидазолидины формулы I, где Y - O или NH; Z₂ - CF₃; Z₁ - циано- или нитрорадикал; X - O или S; R₃ - H или алкил, возможно замещенный галогеном или цианорадикалом; R₄, R₅ - алкил, возможно замещенный гидроксилом, который может быть защищен, во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереомерных формах, а также соли присоединения кислот или оснований, обладают антиандрогенной активностью. 6 с. и 2 з.п. ф-лы.

Формула