Способ получения пенициллинов - SU472507A3
Код документа: SU472507A3
Описание
в которых Y - двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3;
п - целое число от О до 2 включительно;
RI, R2 и Кз - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигрупна, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;
Y - алкил с количеством углероодных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, МОНО-, ди- и тригалоидиизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал; Z- двухвалентная грунна
(СН,л1-, -N- 1СН,1лГт,- О- (,
низший алкая
-н,с
,ffl-r
8-(га,),итг у
С ( ).-, V-/
т - целое число от 3 до 5, а стрелка в двухвалентной группе - -z-показывает, порядок связи этой группы с атомом азота и атого-м
мом углерода группы
V
-1с)(с),
г- -м- г.
к
; o,i
Р о
0,1 Р
G
(С).г
где G - водород или низший алкил;
R и R2 - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил , низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а
25
пострелка в двухвалентной группе
казывает нанравление связи двух свободных валентностей с двумя атомами азота группы
Е II
/Ч
WI-NЧ
- груцца
G -1ф;
I 2,3,4,5
G
G Е G
р (г J 0,1,2 (CV-C-(C)gР 1-2,3 GG
9 9
-(С1р-Е-(С)«с с
Е - кислород или сера,
Q двухвалентная группа строения
G
СЕС
г-км
|и,3ш,а4 |оилиЛ ООС
9
Гр в г 0,1,2,51 (cv-cy( ,2,5 j
G ЧТ G
GG
.). о н.пи 1 C C (С) о или 1
ОG G G
В - фенил или замещенный низшим ал5 килом, низшей алкоксигрутюй, низшей алкилтиогруппой или галогеном фенил или тиснил, которые относительно асимметрического центра С имеют две возможные конфигурации R и S, причем низший алкил везде содержит до 6 атомов углерода.
Сиособ заключается в том, что соединение общей формулы II
,СН,
/ч /-П
в-сн-со-ж-сн-сн VPU II I
NH
-Nk
0
COOB
В
где В имеет вышеуказанное значение;
R - водород, триалкилсилильная группа,
в которой а л кил содержит до 6 атомов углерода или продукт конденсации этого соединения , в случае, когда R - водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, например ацетоном (III), подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулы
л
N-CO- V, ии,и CO-N-CO-W,
w« HN N- CO-W
Ч
гу
JV
Yf
где X, Y, Z, Е, Q пмеют вышеуказанные значения; W - галоид или азидогрунна.
Процесс ведут в безводной или в водной среде, в присутствии основания в случае использования соедппения II, где R - водород (1Г), или продукт конденсации этого соединения с низшим алкилкарбонильным соединением .
В случае, если хотя бы одно R - триалкилсилильная группа (соединение И), процесс ведут в безводных и не содержащих гидроксильпых групп растворителях в присутствии или в отсутствии осиования.
В случае использования соединення 1Г плп III в качестве исходных веществ, эти реакции ведут, например, в С1месях воды с оргаиическими растворителями, которые смешиваются с водой, таких как ацетои, тетрагидрофуран , диоксаи, ацетонитрил, диметилформамид, ди.метилсульфокснд или изопропанол. При этом поддерживают зпачение рН реакционной смеси путем добавления оснований или применения буферных растворов, например 6,5-8,0. Но реакцию можно также вести в области значений рП 4,5-9,0 или 2,0-3,0.
Возможно осуществление реакции в пе смешивающихся с водой растворителях, папример в хлороформе или хлористом метилепе , предпочтительно с добавкой триэтиламппа , диэтнламина или N-этилиипериднна.
Кроме того, реакция может быть проведена в смеси из воды и пе смешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, хлористый метилеи, сероуглерод , изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бензол, причем целесообразно сильно размешивать и путем добавления оснований или применения буферных растворов поддерживать зиачение рН между 4,5-9,0 или 2,0-3,0.
Если в качестве исходного продукта используют соединение И, то необходимо работать в безводных и пе содержащих гидроксильных групп растворителях, папример, в хлористом метилеие, хлороформе, бензоле, тетрагидрофуране, ацетоне или диметилформамиде . При этом основания не добавляют, но в отдельных случаях их применение улучшает выход п чистоту продуктов. Возможен и противоположный эффект. Добавленные, в случае надобности, основания должны представлять собой или третичные амины, как ni;ридин или триэтиламин, или трудноацилируемые вследствие пространственного затруднения амины, как дициклогексиламин. Поэтому
количество пригодных оснований почтп пеограничено .
Температура процесса может колебаться выше и ниже указанных в примерах. По прп значительном превышенпп могут протекать
побочные реакции, уменьшающие выход пли снижающие чистоту получаемых продуктов. Чрезмерное понпжепие температуры реакции также уменьшает скорость реакции, что снижает выход. Поэтому температуры реакции
должны находиться в диапазоне от -20 до -|-50°С, причем особеиио предпочтптельпо приблизительио от О до -Ь20°С.
Соотношепие используемых pearcirron обычно эквимолярное. По шюгда целесообразно один из реагентов использовать в пзбытке , чтобы облегчить очистку желаемого пенициллина или его полученпе в чистом виде 1 повысить выход. Папрпмер, можно соединения II или III использовать в избытке от
0,1 до 0,3 молярных эквивалентов и этим достигнуть уменьшения разложения соедипенш, общей формулы IV, V, VI в водосодержап;ей смеси растворителей. Пзбыток соед1П1ений П или III можно легко удалить при разделеиип
реакционной смеси, благодаря их о Ю1ией ястворимости в водной минеральной кислоте. С другой стороны, можно и соедпненпя IV, V, VI, использовать в избытке, например от 0,1 до 1,0 молярных эквивалентов. Благодаря
этому соединения II или III использовать луч1ие , что компенсирует разложение соедипеппй , V, 1, ироисходяи1ее в качестве побочно реакции в водосодержащ 1х растворителях. Ввиду того, что добавлепные в соединения IV, V, VI в воде быстро нревращаются в нейтральные амиды, мочевины или тиомочевины , которые можно легко удалить, чистота получаемых пепппплл пюв почти пе уменьшается.
Количество примеияемых основан 1Й определяется з 1ачением рН. В случаях, когда изN epeHne i регулировка рП невозможны это пецелесообразио из-за отсутств 1Я достаточиого количества воды в разбавителе, в случае применения соединений П или III добавляют предпочтительпо 2 молярпых эквивалента основанпя, а в случае прпмепения соединений 1Г вообще не добавляют никакого основания или предночтительио 1 молярный
эквивалент основання.
Разделение исходных реакциопп з1х смесей для получепия пенициллииов, согласно изобретеиию , и их солей производится всегда общеизвестным для пенициллииов способом.
Соединения II и III, применяем :.е в качестве исходного материала, могут находиться у асимметричного центра в боковой (:С) в форме D R или в форме L S. Ko iфигурация асимметричных центров ядра
б-аминопенициллановой кислоты в соединенаях общих формул II и III должна быть идентична соответствующим асимметричным иеитрам 6-аминоненициллановор1 кнслоты, нолученной , нанример, из пенициллина G ферментными процессами.
Целевые нродукты выделяют известным снособом в свободном виде, или в виде солей, в виде смеси диастереонзомеров, нли отдельных диастереоизомеров.
К нетоксичным, фармацевтически переносимым солям относятся соли карбоновой кислоты - натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые и аммоииевые соли и ие токсичные, замещенные аммоииевые соли с аминами, как ди- и тринизший алкиламииы , ирокаин, дибензиламин, N, N-дибензилэтилендиамин , М-бензил-|3-фенилэтнламин, N-метил- и N-этилморфолни, 1-эфенамнн, дегндроабиэтиламин , N, N-биcдeгндpoaбиэтIIЛэтилендиамин , N-иизший алкилнинернднн и другие амины, нримеиенные для образования солей пеиициллинов.
Примеры ноясняют изобретение, не ограничивая его.
Применяемый в нрн1мерах а-амииобензилнеиициллин содержит около 14% воды, но можно иснользовать безводный а-аминобензилненициллин . Под «амницнллииом подразумевается а-аминобензилнениииллни с копфигурацией D (-) - R в боковой цени.
Содержание р-лактама определено йодометрическнм методом. Все оннсанные здесь ненициллины показывают пнфрак)асный спектр, соответствующий их строению.
Съемка спектров ядерного л/агнитпого резонанса осуществляется в растворе СОзСЗО, сигналы, указанные в примерах, соответствуют строению данного пепнциллнна, ноложенпе сигналов указано в значениях т. При вычислении данных анализа учтерю содержание воды.
Пример 1. Патрнсная соль D-cc-(3-бензоил-3-метилуреидо )-бензилнейиппллина, D-a- аминобензилнеиициллин (ампициллин)- 15 вес. ч. суспендируют в 80%-иом водном тетрагндрофуране (150 об. ч.), и прп размешивании нри 20°С прикапывают триэтиламни в таком количестве (около 7,5 об. ч.), чтобы получился прозрачный раствор и зиачеппе рН лежало между 7,5-8,2 (стекляииый электрод ).
Потом охлаждают до О С и при охлаждении льдом в течение 30 мин прикапывают раствор их хлорида -беизоил- -метилкарбаминовой кислоты (6,5 вес. ч.) в абсолютном тетрагидрофураие (25 об. ч.), причем путем одновременного добавления трнэтиламина значение рН ноддерживается между 7,5 - 8,0.
Размешивают в течение 30 мин нрн 0°С и йотом дополнительно нри комнатной температуре до тех пор, нока отпадает необходимость добавления триэтиламииа для поддержания значения рН 7,5. Затем прибавляют воду (150 объем, частей) и небольшим количеством разбавленной серной кислоты регулируют до значения рП 6, 5, после чего тетрагидрофуран при комнатной температуре в значительной стенени удаляется во вращающемся выпарном аппарате.
Оставщийся водиый раствор извлекают один раз встряхиванием с номощью простого эфира, затем наливают слой смеси этилацетата и простого эфира (400 об. ч.) в соотнонлеиии 1:1 и нри размешивании и охлаждении льдом примешивают разбавлеиную серную кислоту в таком количестве, чтобы установить зиачеиие рП 1-2. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой (каждый раз 60 об. ч., высушивают при приблизительно в течение 1 час. над MgS04 и после фильтроваиия к раствору неиициллина примешивают нриблизительно 50 мл 1 молярного раствора натрий-2-этилгексаната в простом эфире, содержащем метанол.
Полученную смесь выдерживают несколько часов нри 0°С, затем декантируют растворитель , а остаток растирают с нростым эфиром и отсасывают. После высушивания над РзОо в вакуум-эксикаторе иолу чают натриевую соль ненициллина в виде некристаллического твердого вещества. Выход 14,7 вес. ч. (83%). Содержание (3-лактама: 87%.
Вычислеио, %: С 55,4; П 4,8; N 10,3; S 5,9. Пайдено, %: С 56,2; П 7,0; N 9,7; S 5,9.
Сигналы ядерного магнитного резонанса при т 2,4 (10 Н); 4,2 (1 П); 4,4 (2 П); 5,7 (1 Н); 6,8 (3 П) и 8,5 ррт (6 П).
П р и м е р 2. D-cc- (3-бензоил-З-этилуреидо) -беизилпеиициллин-натриевая соль.
Этот иенициллии иолучают описанным в
нримере 1 снособом из 15 вес. ч. амнициллииа и 7,0 вес. ч хлорида К-беизоил-Ы-этилкарбаминовой кислоты. Выход (сы)ье) 79%. Содержание р-лактама 91%.
Вычислено, %: С 53,8; Н 5,4; N 9,6; S 5,6.
Найдено, %: С 53,0; П 5,0; N 9,9; S 5,7.
Сигналы ядерного магнитного резонанса ири т 2,5 (5 П); 2,6 (5Н); 4,5 (ЗН); 5,8 (1 П); 6,2 (2 П); 8,4 (6 П) и 8,8 ррт (3 Н).
Пример 3. В-а-(3-этоксикарбонил-3-метнлуреидо ) -бензилиенициллин-натриевая соль.
В результате взаимодействия 18 вес. ч. амиициллина с 6,6 вес. ч. хлорида N-этоксикарбоннл-КТ-метилкарбаминовой кислоты описанным в примере 1 способом получают пенициллин в виде его натриевой соли с выходом 72%. Содержание р-лактама 94%. Вычислено, %: С 49,3; П 5,1; N 11,0; S 6,3.
Найдено, %; С 48,9; П 5,4; N 10,8; S 6,2.
Сигналы ядерного магнитного резонанса нри т 2,6 (5 Н); 4,4 (1 Н); 4,5 (2 Н); 5,8 (3 Н); 6,8 (3 Н); 8,5 (6 Н) и 8,7 ррт (3 Н).
Пример 4. D-a- (3-гексагидробензоил-З- метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.
в результате взаимодействия 15 вес. ч. ампициллииа с 6,7 вес. ч хлорида N-гексагидробеызоил-К-метилкарбаминовой кислоты аналогично примеру 1 получают натриевую соль пенициллина с выходом . Содержанне р-лактама 89%.
Вычислено, %: С 53,5; Н 6,0; N 10,0; S 5,8. Найдено, %: С 51,9; Н 6,2; N 9,6; S 5,8. Сигналы ядерного магнитного резонанса нри т 2,6 (5 Н); 4,5 (1 Н); 4,55 (2 Н); 5,8 (1 Н); 6,7 (3 Н); 7,3 (1 Н): 8,0-9,0 (10 Н) Н 8,5 ррш (6 Н).
При м е р 5. D-a- (3-циннамонл-З-метнлуреидо ) -бензнлисннциллнннатрневая соль.
Из 15 вес. ч. амницнллииа и 7,4 вес. ч. хлорида Х-днниалюнл-Х-метилкарбаминовой кислоты, аналогнчно примеру 1, получают натрневую соль неницнллина.
Выход 72%. Содержание р-лактама 90%. Пример 6. /)-а-(3-р-хлорироннонил-3-метилурендо ) -бенз нл пен нннл ЛИН натриевая соль. Аналогично иримеру 1 19,7 вес. ч. амнпннллнна подвергают реакции с 7,0 вес. ч. хлорнда N-p-xлopиpoниoнил-N-мeтилкapбaминoвой кислоты. Выход 80%. Содержанне р-лактама 94%.
Пример 7. D-a-(3-l, 2, 5, 6-тетрагидробензонл-3 - метнлуреидо) - бензилненицнллиинатрпевая соль.
Этот пеницнллин получают оппсаппым в прнмере 1 способом из 15,8 вес. ч. амиициллипа и 7,0 вес. ч. хлорида N-1, 2, 5, 6-тетрагидробензоил-К-метилкарбамнновой кпслоты. Выход 55%. Содержание р-лактама 85% (но инфракрасному спектру). П р и мер 8.
А. 1)-сс-(3-ацетил-3-метнлуреидо)-беизнлненнцпллиниатрневая соль.
Этот пеннцнллин получают описапным в примере 1 способом нз 20 вес. ч. ампициллппа и 6,0 вес. ч. хлорнда М-ацетил-Ь-метнлкарбаминовой кпслоты. Выход 100%. Содержанпе р-лактама 86%.
Б. Кристаллизованный /)-а-(3-ацетил-3-метнлуреидо ) -бензилненициллпннатриеная соль. При приготовлении 1)-а-(3-ацетил-3-метил у рендо)-бензил пен нцнл л ппн атрия способом, согласно нримеру 1, как показывает рептгеповский дифракционный снимок, нолучают аморфный продукт. Если растворить это вещество (3,8 вес. ч.) при комнатной температуре (продолжительность растворения около 15-20 мин) в этаноле (15 об. ч.), затем добавить этиловый эфир уксусной кислоты (60 об. ч.) и выдержать прозрачный, бесцветный раствор нри комнатной темнературе, то если еще нет зародышей кристаллов-через 1-2 час выделяют очень тонкие, волосонодобные кристаллы (игольный пучок), различимые невооруженным глазом. Через несколько часов отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и хорошо высушпвают в вакуум-эксикаторе над PzOs или NaOH. Выход 3,0 вес. ч. Содержание р-лактама 92%; т. пл. около 212°С (разложение) отопительная полка Кофлера).
Но можно также аморфную соль пенициллина суспензировать в этиловом эфире уксусной кислоты, а потом при размешивании добавить приблизительно 20% этанола. И в этом случае иолучается прозрачный раствор, 113 которого выделяется кристаллическая соль пенициллина.
Можно использовать и другие смеси растворителей , например смесь этанола-диоксана. Если растворить аморфную соль в ацетоне или теплом (около 50°С) изопропаноле и выдержать этот раствор некоторое время, то соль выделяется так же в крнсталлическом виде.
П р и мер 9. /)-а-(3-цнклогексилоксикарбо ,) пал-З-метилуреидо) - бепзилненициллнннатриевая соль.
Этот неппцпллпп получают описанным в прпмере 1 снособом пз 20 вес. ч. ампициллина 11 12 вес. ч. хлорида Х-циклогексилоксикарбо11ил- ,-метилкарбаминовой кислоты. Выход 49%. Содержанне р-лактама 94%.
П р Н м е р 10. Z)-cc- (3-аллнлокснкарбонил-З-метнлурепдо )-бепзнлпенпциллнннатрнй.
Этот пеннцпллнн получают описанным в примере 1 снособом пз 19,2 вес. ч. ампициллина и 7,5 вес. ч. хлорида N-аллнлокснкарбонпл-Х-метнлкарба .мнновой кнслоты. Выход 79%. Содержание р-лактама 90%.
Пример 11. 1-а-(3-у-трифторбутнрил-30 метилурепдо) - бензилпенициллнниатриевая соль.
Этот ненпцнллнн получают оппсанным в
прнмере 1 способом путем взапмодействня
16,7 вес. ч. ампициллина с 80 вес. ч хлорнда
5 Х-у-трифторбутнрил - N - метилкарбамнновой
кислоты.
Выход 80%. Содержание р-лактама 91%. Пример 12. О-а- 3-{л/-нитро-/г-метнлбепзпл ) -3-метил у реп до -бензн.шеннннллнппатрн0 евая соль.
Этот пеницнллин получают описанным в примере 1 снособом в результате взаимодействия 15 вес. ч. ампипи.млипа с 85 вес. ч. хлорида N-.H-HHTpo-«-MeTiM6eH30iL4-N - метилкар5 баминовой кислоты. Выход 64%.
Пример 13. D-a- (З-стеариноил-З-метнлуреидо )-бензилпениннллппнатрневая соль.
Этот пепнциллин получают описанным в 0 примере 1 снособом из 15 вес. ч. амниниллииа и 11,9 вес. ч. хлорида Х-стеарипоил-Х-метилкарбамииовой кислоты.
Выход 80%. Содержанне р-лактама 80%. П р и м е р 14. D-a- (З-у-трихлорбутирил-З-р55 хлорэтплурепдо) -бенз ил пенициллин натриевая соль.
Этот неннцнллин получают описаппым в примере 1 снособом из 15 вес. ч. амницнллнна и 10,4 вес. ч. хлорнда Х-утрихлорбутпGO рил-Х-.р-хлорэтилкарбамиповой кислоты. Выход 56%.
Пример 15. D-a-(3-/г-метилбензопл-3-метилуреидо )-бензилпенициллиннатриевая соль.
Этот пенициллип получают описаппым в
65 прпмере 1 способом из 18 вес. ч. амнпцпллпна и И вес. ч. хлорида М-я-метилбензоил-К-метилкарбамииовой кислоты. Выход 79%. При м ер 16. /)-сб-(3-ацетил-3-гексадец,илуреидо ) -бензилпепициллиииатриевая соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 1 способом из 15 вес. ч. ампициллипа и 1,4 вес. ч. хлорида К-ацетил- -гексадецилкарбамиповой кислоты. Выход 56%. Содержание |3-лактама 76%. П р п м е р 17. -а- 3-тепоил- (2) -3-ыетилурепдо -бепзилпеиициллипнатрий . Этот пеиициллип получают с выходом 81% в результате взаимодействия 18,1 вес. ч. амиициллипа с 8,2 вес. ч. .хлорида N-2-тпонил-N-метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Содержапие р-лактама 92%. Пример 18. (3,5-диметилизоксазол-4-ил )-карбоиил-3-метилуреидо -беизилпепициллинпатриевая соль. Этот пеиициллпп иолучают из 18,1 вес. ч. ампициллина и 8,7 вес. ч. хлорида (3,5-диметил )-изоксазолилкарбопил - N - метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Выход 70%. Содержание |3-лактама 85%. П р и м ер 19. D-a- (3-беизоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллипнатриевая соль. Раствор пз 10,6 вес. ч. бистриметилсилилампициллииа в 50 об. ч. сухого дихлорметаиа охлаждают в отсутствии влаги до -10°С и иримешивают охлажденный до раствор из 3,8 вес. ч. хлорида К-бензоил-К -метилкарбамиповой кислоты в 20 об. ч. абсолютного дихлорметана. Эту смесь оставляют в течепие 6 час в холодильнике , зате.м удаляют растворитель при комнатной температуре во вращающемся выиарном аппарате, поглощают его в 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 и экстрагируют раствор посредством 2 н. раствора бикарбоната иатрия. Водную фазу смешивают со свежей смесью из простого эфира и этилового эфира уксуспой кислоты и при охлаждепии льдом подкисляют посредством 2 и. ПС1 до рН 1,5-2,0 (стеклянный электрод); отделенную органическую фазу промывают еще раз водой, затем высушивают над Na2S04 при 0°С и оиисаипым в примере 1 способом осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина. Выход 56%. Содержание р-лактама 74%. Пример 20. )-а-(3-бепзоил-3-метнлуреидо ) -бензилпенициллиниатриевая соль. Суснеидируют 15 вес. ч. ампициллина в 150 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и затем при охлаждении до -5°С добавляют разведеииую ПС1 в таком количестве, чтобы установить значение рП 2,5 и частично растворить ампициллин. Затем в течение 30 мни при -5 до 0°С прикапывают раствор из 6,5 вес. ч. хлорида М-беизоил-Ы-метилкарба .миновой кислоты в 25 вес. ч. абсолютиого тетрагидрофурана , причем значение рП путем одповремеииого добавления триэтиламина поддерживается при 2,5-3,0. Перемешивают еще в течение 20 мии, пока значение рП не станет постоянным и равпы .м около 3,0 даже без добавления триэтиламина . Затем посредством триэтиламина устапавливают значение рН от 6,5 до 7,0, примешивают 150 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате. Водный раствор извлекают один раз иосредством 100 об. ч. простого эфира, затем добавляют из 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты Б соотношении 1:1, регулируют значение рП нри охлаждении льдом путем добавления 2 н. соляпой кислоты до 1,5-2,0 и выделяют иенициллни путем многократной экстракции носредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты из воды. Объединенные органические фазы промывают два раза, каледый раз 100 об. ч., воды, высушивают пад MgSO4 и затем осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина описанным в примере 1 способом. Выход 60%. По своему инфракрасному снектру и спектру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 1. П р и мер 21. /)-сх,-(3-у-трихлорбутирил-3-р-хлорэтилуреидо ) -бензил неницил л ин натрий. Смесь из 8,0 вес. ч. амнициллина, 100 об. ч. дихлорметана и 5,5 об. ч. трнэтила.мина перемещивают в течение 2 час при комнатной темиературе , затем с безводным сульфатом натрия еще раз сильно размешивают в течеиие 15 мии и отсасывают. Охлаждают до 0°С и в течеиие 20 мин без доступа влаги, прикапывают раствор из 6,3 вес. ч. хлорида М-у-трихлорбутирил-К-р-хлорэтилкарбаминовой кислоты в 30 об. ч. сухого дихлор.метана. Затем иеремешивают еще в течение 90 мин нри 0°С и йотом концентрируют раствор во вращающемся выпариом аипарате в вакуу.ме досуха. Поглощают в воде, регулируют зпачение рП с по.мощью 2 н. NaOn до 7-8 и извлекают один раз простым эфиром. Затем разделяют полученную cviecb, обрабатывают кислотой. Аналогично примеру 1 осаждают и отделяют иатриевую соль пеиициллнна. Выход 49%. Содержание р-лакта.ма 81%. По своему иифракрасному спектру и спектру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продукто.м примера 14. Пример 22. L-a- (З-бензоил-3-.метилуреидо ) -бензилиенициллинкальциевая соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 1 сиособом тем, что вместо примеияемого та.м /)-а-аминобеизилненициллина 0,35 вес. ч. L-a-аминобензилиеиициллина подвергают взаимодействию с 0,15 вес. ч. хлорида К-бензоил-М-метилкарбаминовой кислоты. Пеиициллин отделяют в виде кальциевой со-пи . Выход 5%. Содержание р-лактама 75%. Пример 23. /)(4-метокси-3-нитрофеиил )-3-метилуреидо -бензилпеницил.тиннатриевая соль. В суспензию из 17,5 вес. ч. ампициллина в 250 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана при 0°С добавляют 2 н. NaOH в таком количестве, чтобы произошло растворение. Затем в течение 30 мин прикапывают раствор из 13,6 вес. ч. хлорида М-(4-метокси-3-нитробензоил )-карбамииовой кислоты в 30 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и одновременно путем добавления 2 н. натрового щелока поддерживают значение рН между 7,5-8,0. Размешивают еш,е в течение 30 мин при 0°С и дополнительно (около 60 мин) при комнатпой температуре, пока значение рН не останется 7-8 даже без добавления натрового ш,елока. Затем удаляют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращ.аюш.емся выпарпом аппарате, добавляют 100 об. ч. воды и извлекают полученную смесь посредством 100 об. ч. простого эфира. На водную фазу наливают слой 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, потом подкисляют разведенной соляной кислотой при размешивании и охлаждении льдом до значения рН 2 и затем извлекают еще два раза, каждый раз 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают посредством 2X50 об. ч. воды, высушивают над безводным MgS04, отфильтровывают от высушивающего вещества и смешивают с 50 мл молярного раствора из натрий 2-этилгексаната в простом эфире, содержащим метанол. Затем растворитель удаляют почти полностью в вакууме при комнатной температуре , поглощают остаток в метаноле и осаждают натриевую соль пенициллина добавлением простого эфира. После стояния в течение 30 мин при 0°С декантируют собравшийся вверху растворитель, суспендируют в простом эфире, отфильтровывают и высушивают над РаОб в вакуумеэксикаторе. Выход 88%. Содержание р-лактама 72%. Пример 24. О-а-(3-ацетил-3-аллилуреидо ) -бензилпенициллиннатрий. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом путем взаимодействия 17,5 вес. ч. ампициллина с 8,1 вес. ч. хлорида М-ацетил-М-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 81%. Содержание р-лактама 82%. Пример 25. /)-а-(3-ацетил-3-бензилуреидо ) -бензилпенициллиниатриевая соль. Этот пеницилли1И получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 10,6 вес. ч. хлорида М-ацетил-М-бензилкарбаминовой кислоты. Выход 85%. Содержание р-лактама 70%. Пример 26. /3-сс-(3-у-хлорбутирил-3-метилуреидо ) -бензилненициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в иримере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 9,9 вес. ч. хлорида М-у-хлорбутирил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 91%. Содержание -р-лактама 67%. Пример 27. D-a.- (З-у-трихлорбутирил-Зметилуреидо ) -бензилпеппциллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. амппциллииа и 13,4 вес. ч. хлорида Х-у-трихлорбутнрил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 77%. Содержание р-лактама 66,5%. Пример 28. D-a,- (3-бензоил-З-аллилуреидо ) -бензилпенициллиппатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 11,2 вес. ч. хлорида Ы-бензонл-Х-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 75%. Пример 29. ) (2-фуроил) -3-метилуре 1до -бепзилпенициллиипатриевая соль. Этот пенициллин иолучают описанным в 23 способом из 35 вес. ч. амнициллина и 15 вес. ч. хлорида .Х-2-фуроил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 83%. Содержание р-лактама 85%. П р и м е р 30. А. Хлорид N-2-фуроил-К-.ч-пропилкарбамиповой кислоты. Это вещество можно получить по указапиям спецлитературы, по предпочтительно следующим снособом. Раствор из 7,6 вес. ч. N-к-прониламида 2-фуранкарбоновой кислоты в смеси простого эфира и тетрагидрофурана (150 об. ч.) в соотношении 2:1, только что отогнанной от Li А1Н4, насыщают сухим азотом и охлаждают до -30°С. К этой смеси в течение 30 мин, сильно размешивая, прикапывают 28,3 об. ч. 1,765 молярного раствора из CHsLi в простом эфире, без доступа влаги и в атмосфере азота. Потом перемешивают еще в течение 15 мин при -30°С. Полученную суспензию вводят в течение 1 час через капельную воронку , не допуская ее нагрева выше -10°С,в смесь из 50 об. ч. фосгена и 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, имеющую температуру - 10°С. Через 15 мин дают смеси нагреться до комнатной температуры, дополнительно размешивают в течение 30 мин и потом удаляют избыточный фосген и растворители в вакууме. Путем суспендирования в бензоле можно в значительной степени отделить LiCl, оставшийся большей частью нерастворенным. Получаемый при отгонке бензола остаток можно непосредственно применить для получения пенициллина. Но его можно также отогнать при температуре 105-112°С п давлении 0,7 мм рт. ст. Выход 64%. Кроме желаемого хлорида К-фуроил-Х-пропилкарбаминовой кислоты, получаемый продукт содержит еще другой компонент, который , однако, не мешает последующему процессу нолучения пенициллина. Б. (2-фуроил) -3 - н - пропилуреидо бензилпенициллиннатриевая соль.
15
Этот пенициллин получают описаииым в примере 23 способом из 10,5 вес. ч. ампициллина и 6,5 вес. ч. дистнллироваииого хлорида Ы-2-фуроил-М-н-ироиилкарбамиповой кислоты Выход 30%. Содержапие i-лактама 90.о. Пример 31.
А. Хлорид 1 -2-фуроил-М-этилкарбамиповон кислоты.
Это вещество получают описаииым в примере ЗОА способом из 7,0 вес. ч. N-этиламида 2-фуранкарбоиовой кислоты и фосгеиа; т. кии.90-95°С (1,5 мм рт. ст.). Выход 80% (сырой продукт).
Получаемое вещество содержит еще другой компопеит, который, одиако, ие мешает получепию пеиициллииа.
Б. )(2-фуроил)-3-этилуреидо -беизилпспициллиииатриевая соль.
Этот пепициллип получают описаииым в примере 23 способом из 12 вес. ч. амиициллииа и 7 вес. ч. хлорида -2-фуроил-1 -этилкарбамииовой кислоты. Выход 29%. Выход 29%. Содержание р-лактама 89%.
При м е р 32. D-a,- (3-диметиламииокарбопил-3-метилуреидо )-беизилпеиициллиппатриепая соль.
Этот пепициллии получают описапиым в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллииа и 7,8 вес. ч. хлорида N-диметиламинокарбопил-М-метплкарбамиповой кислоты. Выход 747о. Содержаиие (3-лактама 82%.
Пример 33. 1)-а-(3-метоксикарбо шл-3метилуреидо ) - беизилпснициллипиатриевая соль.
Этот пенициллии получают описапиым и примере 23 способом из 24,5 вес. ч. ампициллииа и 10,2 вес. ч. хлорида N-метоксикарбопил-Ы-метилкарбамииовой кислоты. Выход 84%. Содержание р-лактама 84%.
Пример 34. D-a.- (3-изопропоксикарбоиил3-метилуреидо ) - бепзплпеиициллиппатриевая соль.
Этот иенициллии получают описанным в примере 23 способом из 24,4 вес. ч. пеиициллииа и 12,2 вес. ч. хлорида N-изопропокискарбонол-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 72%. Содержаиие р-лактама 88%.
Пример 35. -а- (3-н-бутоксикарбонил-Зметилуреидо ) - бензилпе 1ипил,1иппатриевая соль.
Этот пенициллии получают описаииым li примере 23 способом из 24,5 вес. ч. амиициллииа и 13,6 вес. ч. хлорида N-н-бутоксикарбоиил-Ы-метилкарбамииовой кислоты. Выход 63%. Содержаиие р-лактама 78%.
Пример 36.
А. Хлорид Ы-беизоил-К-фенилкарбамиповой кислоты. Это вещество получают описаииым в примере ЗОА сиособом иутем взаимодействия 19,7 вес. ч. беизоилаиилида с СПзЫ и фосгеиом. Продукт перекристаллизовывают из смеси беизол-нетролейный эфир. Выход 90%; т. пл. 64-66°С.
Б. /)-а-(3-беизонл-3-фенилуреидо)-беизилпенпциллиннатриевая соль.
16
Аналогично примеру 21 получают триэтиламиновую соль из 11,5 вес. ч. амииииллина в
дихлорметане. Вместо безводного сульфата
натрия ирименяют 4 вес. ч. порощкового молекулярного сита цеолит VS 10.
Реакция с 7,8 вес. ч. хлорида К-беизоилКфспплкарбамиповой кислоты, как это описапо в примере 23, причем, однако, еще добавляют 2,0 вес. ч. триэтиламина в реакцион0 иый раствор, приводит к получению указанного ненициллина. Выход 72%. Содержание р-лактама 88%.
Пример 37. D-a- 3-HHTpo-4-MeTOKCH6eH30нл )-3-метилуреидо -бензилненицнллии. 15 Этот иеиициллии получают описапым в примерах 21 п 36, В способом из 7,0 вес. ч. амп1пи-1ллипа и 5,5 вес. ч. хлорида. Х-(3-иптро-4 - метоксибепзопл) - N - метиларбамшювой кислоты. Выход 77%. Содержаиие р-лактама 0 89%.
По своему инфракрасному спектру и спектру ядерного магнитного резоианса да Н1оевеИ1ество совиадает с веществом примера 23.
Пример 38.
5 А. 1-Хлоркарбоиилгексагидроазеиии-2-ои. Это вещество получают оиисаиным в примере 30, А способом из 6,8 вес. ч. е-капролактама и СПзЫ п фосгепа; Т. кии. 80-85°С (0,2 мм рт. ст.); Выход 37%. 0 Б. Д-а-(гексагидроазепии-2-он-1-ил-карбопиламнио ) -бензилиепицИоТлиииатриевая соль. Этот пепицнллии получают оиисаииым в примерах 21 и 36, Б способом из 8,1 вес. ч. амппциллииа и 4 вес. ч. 1-хлоркарбонилгекса5 гидроазенииа-2-оиа. Выход 40%. Содержаипе р-лактама 90%.
Пример 39. )-а-(иирролид-2-ои-1-ил-карбони .памнпо) - бензил 11еяипи,1.лин11атриевая соль.
0 Это вен.ество нолучают оппсанным в прпмере 23 способом пз 35 вес. ч. пенициллина н 15 вес. ч. 1-хлоркарбоиилиирролидипа. Выход 83%. Содержапие р-лактама 70%.
П ) и м е р 40. /)-а- (3-формил-З-метилуреи5 до)-бепзил |енициллиииатриевая соль.
Этот ненициллин нолучают ониса Н1ым в нрп.мерах 21 и 36, Б способо.м из 35 вес. ч. ампициллина и 12,2 вес. ч. хлорида N-формилХ-метилкарбамиповой кпслоты. Выход 25%. 0 Содержапие р-лактама 83%. Пример 41.
А. Хлорид М-2-фуронл-К-феиилкарбамииовой кислоты. Это вещество получают описаниым в иримере 38, А способом иутем взаимодействия 9,4 вес. ч. 2-фуроилаиилида с СПдЫ
н фосгеиом. Выход сырого продукта 95%.
Б. (2-фуроил) -3-феиилуреидо -бензилпеницяллиппатриевая соль.
Этот пеиицпллии иолучают оииса П1ым в 0 ирпмере 23 способом пз 16,2 вес. ч. а.мпициллина и 11,5 вес. ч. хлорида .-2-фуронл-К -феиилкарбамииовой кислоты. Выход 50%. Содержаиие р-лактама 91%.
П р н .м е р 42. (3-о-хлорбензоил-З-метилуреидо ) -бензилиеиициллиипатриевая соль.
В раствор триэтиламиновой соли из 28 вес. ч. ампициллина в 300 об. ч. дихлорметаиа при -10°С вводят 16,2 вес. ч. хлорида N-o-xлopбeIIзoил-N-мeтилкapбaминoвoй кислоты и 5 вес. ч. триэтиламина, размешивают при этой температуре, без доступа влаги, в течение 30 мин, затем дополнительно размешивают в течение 2 час. ири 0°С, йотом наливают в ледяную воду и регулируют значение рН до 6,5. Затем отделяют органическую фазу, к водной фазе приливают слой смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и нри охлаждении льдом устанавливают значение рН 1,5-2,0. После отделения органической фазы и вторичного извлечения воды посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты высушивают соединенные органические растворы над MgS04, отфильтровывают и смешивают получаемый фильтрат приблизительно с 70 мл 1 М раствора из натрий-2-этилгексаноата в простом эфире, содержащем метанол. Упаривают в вакууме почти досуха, растворяют в метаноле и осаждают продукт путем добавления простого эфира в виде некристаллического белого твердого веш,ества. Выход 26%. Содержание |5-л актам а 81%.
Пример 43. О-а- 3-{3-нитро-4-метоксибензоил )-3-этилуреидо -бензилпеницнллиннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 14,8 вес. ч. ампициллина и 12,2 вес. ч. хлорида Ы-(3-нитро-4-метоксибензоил ) -N-этилкарбаминовой кислоты. Выход 24%.
Пример 44. (З-нитро-4-метоксибензонл )-3-н - пронилуреидо - бензилпенициллиннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описаным в примере 42 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 18 вес. ч. хлорида М-(3-нитро-4-метоксибензонл ) -N-н-иронилкарбаминовой кислоты. Выход 16%. Содержание |3-лактама 90%.
П р и м ер45. (З-метиламинокарбонил3-метилуреидо ) - бензилпенициллиннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 30 вес. ч. ампициллипа и 10,5 вес. ч. хлорида N-метиламинокарбонил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 92%. Содержание р-лактама 93%.
При м е р 46. (2,5-дихлорбензоил) 3-метилуреидо - бензилпенициллиннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 28 вес. ч. ампициллина и 18,7 вес. ч. хлорида N-(2,5-дихлорбензоил )-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 32%. Содержание р-лактама 85%.
П р и м е р 47. D-a- (З-п-хлорбензоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 49 способом из 28 вес. ч. ампициллина и 16 вес. ч. хлорида Н-л-хлорбензоил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 16%. Содержание р-лактама 82%.
Пример 48. D-a- (З-пропионил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриевая соль. К раствору из 18 вес. ч. амппциллина в 180 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана (с помощью триэтиламина установлено значение рН 8,2) нри 0°С прикапывают 6,0 вес. ч. хлорида М-пропионил-Х-метнлкарбаминовон кислоты в 25 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана , причем добавлением трпэтиламипа поддерживают значеппе рН 7-8. Затем размешивают дополпптельпо при до тех пор, пока для поддержання значення рН при 7 больше не будет нужно добавление триэтнламина (около 15 мии), затем добавляют воду, отделяют тетрагидрофуран в вакууме, извлекают один раз посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты п на водную фазу палнвают слой свежей смеси простого эфира п этнлового эфира уксусной кислоты.
Затем устанавлнвают значение рН путем
добавления разбавленной соляной кислоты
при 0°С от 1,5 до 2,0, после чего разделяют
полученную смесь аналогично примеру 42 и
осаждают пенициллин в виде его натриевой
соли. Выход 85%. Содержание |3-лактама 91%.
Пример 49. D-a,- (3-ацетил-З-этнлуреидо) бензилненициллиннатрпевая соль.
Этот пенпцнллин получают оппсанным в
примере 48 способом пз 18 вес. ч. ампнцпллина и 6 вес. ч. хлорида Х-ацетил-К-этилкарбаминовой кислоты. Выход 62%. Содержание
р-лактама 89%.
Пример 50. 1)-а-(3-ацетпл-3-н-пропилуреидо )-бензнлпенициллпннатриевая соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 28 вес. ч. амнпциллипа и 10 вес. ч. хлорида К-ацетил-Н-н-пропилкарбаминовой кислоты. Выход 67%. Содержание р-лактама 89%.
Пример 51. D-a-(3-пзобутирил-З-мстплуреидо ) -бепзплпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают оппсанным в прпмере 48 способом пз 28 вес. ч. амппцнллипа и 10 вес. ч. хлорида К-пзобутирнл-К -метилкарбаминовой кислоты. Выход 33%. Содержание р-лактама 91%.
При м е р 52. D-a- (3-л(-хлорбензоил-3-метилуреидо )-бензилпеницпллпннатриевая соль. Этот неницпллип получают оппсаппым в примере 48 способом из 19,7 вес. ч. ампициллина н 10 вес. ч. хлорида N-лг-хлорбензоплN-метилкарбаминовой кислоты. Выход 62%. Содержан е р-лактама 86%.
Пример 53. а- (3-ацетил-З-метплуреидо) 4-метилбензплпенпциллп11натрпевая соль.
Этот пенициллин получают описанным и примере 48 способом из 2,1 вес. ч. а-амипо-4метилбензилненициллина и 1,2 вес. ч. хлорида К-ацетил-Ы-метилкарбаминовой кислоты. Выход 45%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 75%. Пример 54. R, 5-сх-(3-диметиламинокар боннл-3-метилуреидо)-4-метилбензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 1,8 вес. ч. R, S-a-амипо-4-метилбензилпенициллипа и 1,6 вес. ч хлорида N-диметиламинокарбонил - N - метилкарбамиповой кислоты. Выход 39%. Содержание р-лактама (онределенное с номощыо инфракрасного спектра) 65%. П р и .м е р 55. R, 5-а-(3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо )-4 - хлорбензилпеиициллнннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанны.м в примере 48 способом из 2,7 вес. ч. R, S-a-амипо-4-хлорбензилпенициллина и 2,0 вес. ч. хлорида N-дпмeтилaминoкapбoнил-N-мeтилкарбаминовой кислоты. Выход 43%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55-60%. Пример 56. R, 5-а-{3-ацетил-3-метилуреидо ) - 4 - хлорбепзнлненнциллинпатриевая соль. Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 48 способом из 1,8 вес. ч. D, L-a-амино-4-хлорбензилпеннциллина и 1,0 вес. ч. хлорида Н-ацетил-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 80%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55-60%. Пример 57. D, L-a-(3-aцeтил-3-мeтилуреидо )-а-тиенил - (2) - метилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 48 способом из 3,5 вес. ч. D, L-a-амипо-а-тиенил- (2)-метилпенициллина и 1,2 вес. ч. хлорида Ы-ацетил-Ы-метилкарбаминовой кислоты . Выход 42%. Содержание р-лактама (онределенное с помощью инфракрасного спектра ) 80%. Пример 58. Д-а- 3-{1-пиперидил)-карбоннл-3-метилуреидо -бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 снособом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,5 вес. ч. хлорида Ы-(1-пиперидилкарбонил )-Н-метилкарба.миновой кислоты. Выход (сырой продукт) 66%. Содержание р-лактама 97%. Пример 59. (1-пирролидил)-карбонил-3-метилуреидо -бензилпепициллипнатрий . Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,6 вес. ч. хлорида N-(l-пиppoлидилкapбонил )-Ы-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт 72%. Содержание р-лактама 96%. Пример 60. 1)-а-{3-(4-морфолинил)-карбонил-3-метплуреидо - бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,6 вес. ч. хлорида М-(4-морфолинилкарбоннл )-Ы-метилкарбамнновой кислоты. Выход ( сырой продукт) 80%. Содержание р-лактама 93%. Пример 61. /)-а-(3-диэтиламинокарбо11ил-3-метилуреидо )-бензилпенициллиннатрий. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,7 вес. ч. хлорида N-диэтиламинокарбонил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой нродукт) 46%. Содержание р-лактама 97%. Пример 62. /) (2-нитро-4-хлорбензоил )-3-метилуреидо - бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 12,8 вес. ч. хлорида К-(2-нитро-4-хлорбензоил )-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 81%. Содержание р-лактама 95%. Пример 63. ) (2-бромбензоил) -3метилуреидо - бензилненициллиннатриевая соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 18,3 вес. ч. хлорида (2-бромбеизоил)N- .метилкарбамнповой кислоты. Выход (сырой продукт) 64%. Содержание р-лактама 95%. Пример 64. (2-метилбензоил)-3метнлуреидо -бензнненициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным, в примере 1 способом из 30 вес. ч. а.мпициллина и 14,4 вес. ч. хлорида М-(2-метилбензоил)N-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 66%. Содержание р-лактама Пример 65. /)-а-(3-ацетил-3-фенилуреидо ) -бензилпенициллиннатриевая соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 48 снособом из 10 вес. ч. хлорида N-aцeтил-N-фeнилкapбaминoвoй кислоты и 19 вес. ч. ампициллина. Выход 86%. Содержание р-лактама 85%. Пример 66. Д-а-(3-.и-нитроцнннамоил-3 .метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 18,9 вес. ч. хлорида N - (ж-нитроциннамоил) -N-метилкарбаминовой кислоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 78%. Содержание р-лактама 88%. Пример 67. /)(4-нитрофенацетил)3 -метилуреидо - бензилпенициллиннатриевая соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 48 способом из 16,3 вес. ч хлорида -п,-нитрофенацетил-Н-метилкарбаминовой килоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 92%. Содержание р-лактама 84%. Пример 68. D-a- (1 -имидазолидин-2-онл-карбониламино )-бензилпенициллин. Этот пенициллин получают описанным в римере 1 способом из 5,4 вес. ч. N-хлоркаронилимидазолидин-2-она и 12,7 вес. ч. ампииллина . После подкисления продукт получается в виде труднорастворимой в этиленом эфире уксусной кислоты свободной пенициллановой кислоты, которую отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме над Р205. Выход 72%. Содержание р-лактама 93%. Пример 69. )-а-(1-пиперидин-2-он-илкарбониламиио ) - бензилпениниллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 9 г 1-хлоркарбонил2-хлор-1 , 4, 5, 6-тетрагидропиридина и 21 г ампициллина. Выход 85%. Содержание р-лактама 89%. П р и м е р 70. а- (3-о-хлорбензоил-З-метилуреидо )-а-тиенил - (2) - метилпенициллиинатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом и-з 16,3 вес. ч. хлорида Ы-о-хлорбензоил-Н-метилкарбаминовой кислоты и 1,5 вес. ч. а-амиио-а-тиенил (2)-метилнеиициллина . Выход 35%. Содержание р-лактама (определенное по инфракрасному спектру ) 55-60%. Пример 71. й-а-(3-метил-1,3-диазациклогексан-2-он-1-ил-карбониламино )-бензилпепициллиннатриевая соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 48 способом из 12,4 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-метил-1 , 3-диазациклогексапа и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 46%. Содержание р-лактама 907о. При м е р 72. D-a- (3-о-фторбензоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 9,05 вес. ч. хлорида N-o-фтopбeнзoил-N-мeтилкapбaминoвoй кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 88%. Содержапие р-лактама 92%. Пример 73. D-a- (3-о-хлорбензоил-З-этилуреидо )-бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 10,7 вес. ч. хлорида Н-о-хлорбензоил-Ы-этилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содержание р-лактама 93%. Пример 74. О-сс- (3-о-хлорбензоил-З-ннропилуреидо ) - бензилпенициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 11,0 вес. ч. хлорида М-о-хлорбензоил-Ы-н-пропилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 82%. Содержание р-лактама 92%. Пример 75. D-cc- (3-о-нитробензоил-З-метилуреидо ) -бепзилненициллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 12,1 вес. ч. хлорида М-о-питробепзоил-Ы-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллина. Выход 94%. Содержание р-лактама 92%. Пример 76. D-a.- (З-о, о-дихлорбензоил3-метилуреидо ) - бепзилпепициллиппатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида N-0, о-дихлорбензопл-К-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллппа. Выход 91%. Содержание р-лакта.ма 91%. Пример 77. (2, 4-дн.лорбензонл)3-метилуреидо - беизилпеницпллппнатриевая соль. Этот пепицпллин получают описанны.м в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида Х- (2,4-дихлорбензоил) -N -метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. амиициллина. Выход 84%. Содержание р-лактама 92%. Пример 78. -а-(3-проппонил-3-феннлуреидо )-бензилпенпциллиннатриевая соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 15,5 вес. ч. хлорида К-пропионил-N-фенил карбалппювой кислоты и 27,5 вес. ч. ампициллппа. Выход 78%. Содержание р-лактама 87%. П р и м е р 79. А. 1)-а-(имидазолидин-2-оп-1-ил-карбонил а мино)-бензил пенициллин. 14 вес. ч. /)-а-аминобензилненициллина ( ампициллин) суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (130 об. ч.) и при размешивании при 20°С прикапывают триэтиламин в таком количестве (около 6,5 об. ч.), чтобы получился прозрачный раствор п значение рН лежало между 7,5-8,2 (стеклянный электрод). Затем охлаждают до 0°С и нри охлаждении льдом и сильном размешивании в течение 30 мин прикапывают раствор из 5,4 вес. ч. Х-хлоркарбонилимидазолидин-2-она в 25 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, причем путем одновременного добавления триэтиламипа значение рН поддерживается между 7,5-8,0. Размешивают в течепие 30 мин при 0°С и потом дополпительпо при комнатной температуре до тех пор, пока для поддержания значения рП 7,5 больше не будет нужно добавление триэтиламина. Затем добавляют 130 об. ч. воды и в значительной степени удаляют тетрагидрофурНП во врашающемся выпарном аппарате. Остаюн1ийся водный раствор извлекают один раз путем встряхпвания с применением простого эфира, наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и при размешивапии и охлаждении льдом примешивают разведенную соляную кислоту в таком количестве, чтобы установить значение рН 1,5-2,0. Отделяют органическую фазу, извлекают водную суспензию еще раз приблизительно 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты и соединяют органические экстракты. Суспендированный в водной фазе пеницилЛИН , который довольио трудпо растворяется в этиловом эфире уксуспой кислоты, отсасывают , тщательно промывают ледяной водой до полного удаления кислоты и высушивают в вакууме над Р2О5 при 1 мм рт. ст. Получается кристаллическое вещество, под микроскоiioM видны длинные иглы. Выход 71%. Содержание р-лактама 93%. После разделения на бумажной хроматеграмме и последующего нроявления В. Subtilis иродукт содержит только один комионент, обладающий антибактериальной актив1гостью. Из экстракта этилового эфира )ксус11ой кислоты иосле добавлення приблизительно 2 об. ч. 1 М раствора натрий-2-этнлгсксаиата в простом эфире, содержащем метапол , можно еи1е выделить 0,45 вес. ч. (2,6% от теории) пеннциллниа в виде его натриевой соли. Известными снособамн свободная кислота пенициллина .может быть легко превращена в терапевтически ирнемлемые соли (см. нрнмер 7). Б. 1-Хлоркарбонилимидазолидон-(2). К сильно размешиваемому раствору из 3,5 вес. ч. нмндазолидоиа-(2) в 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мии прикапывают 4 вес. ч. фосгена в 10 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана. Затем размещивают в течение 3 час нри 10°С и носле этого пропускают поток сухого воздуха через реакциоппую смесь, чтобы выдуть выделившуюся соляную кислоту и остатки фосгена. Потом упаривают досуха в вакууме во вращающемся выпариом аииарате и высущивают твердый остаток над концентрированной серной кислотой нриблизительно ири 12 .мм рт. ст. Выход 93%; т. пл. 150°С (носле перекристаллизации из с.меси ацетон-нентаи). П р и м е р 80. А. 1)-а-(нмидазолидни-2-тнои-1-ил-карбониламино ) -бензилпенициллиннатриевая соль. При 0°С и зиаченин рН 7,5-8,0 (стеклянный электрод), размешивая 8,5 вес. ч. 1-хлоркарбонилнмидазолидии-2-тио 1а иодвергают взаимодействию с 17,5 вес. ч. Д-гх-аминобеизилпенициллипа в 170 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофураиа. Для поддержания заданного значения рН ностепенио добавляют триэтила .мии. Размешивают дополнительно нри комнатной температуре, иока для поддержания значения рП ири 7,5 больше не будет иужно добавлеине триэтиламниа. Затем добавляют 150 об. ч. воды, небольшим количеством разбавленной соляной кислоты регулируют значенне рН до 6,5 и удаляют тетрагндрофуран нрн комнатной температуре во вращающемся выиариом аниарате. Потом извлекают одни раз простым эфиром , иа водиую фазу наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и ири размешивании и охлаждении льдом добавляют разбавленную соляную кислоту до достижения зиачеиия рН 1,5-2,0. Отделяют оргаинческую фазу, вторично извлекают водный раствор носредством 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты н соедиияют органические растворы, которые высущивают с номощью MgSO4. После добавлення нриблизительио 40 мл 1 М раствора натрнй-2-этилгексаиата в простом эфире, содержащем метанол, осаждается натриевая соль пенициллина. Выделяют большую часть этнлового эфира уксусной кислоты в вакууме из суспензии, остаток растворяют в метаиоле н ирнкапывают к смеси из 300 об. ч. иростого эфира и 30 об. ч. метанола . От осаждеииого иродукта иосле кратковременного стояния декантируют смесь нростого эфира и метанола и обрабатывают нродукт еще несколько раз иростым эфнром. Отсасывают и высушивают иад Р2О5 в вакуумаксикаторе . Выход 40%. Содержание (5-лактама (определенное но нолосе р-лактама инфракрасного снектра) 90%. Б. 1-Триметилсилнлнмидазолидни-2-тион. 30,6 вес. ч. нмидазолнднн-2-тнона кипятят в течепне ночи с 54,4 вес. ч. три.метилхлорсилаиа и 51,5 вес. ч. триэтиламнна в абсолютно .м тетрагидрофураие. Тенлую суспензию отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорнда , нолученный фильтрат вынарнвают и высушивают в вакуум-эксикаторе; т. нл. около 130°С. Выход 97%. Вычислеио, %: N 14,4; S 16,5. Найдено, %: N 13,8; S 16,9. В. 1-Хлоркарбонилимидазолидин-2-тион. 50 вес. ч. 1-три.метилсилилимидазолндин-2-тиона с.мешнвают в течение 2 час ири 0°С в 150 об. ч. дихлорметана с 35 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. дихлорметапа. Размешивают в течеиие суток ири 0°С, затем удаляют дихлорметан и высушивают остаток в высоком вакууме . Получается нолутвердая масса, нерастворнмая нолиостью в ацетоне. Выход сырого продукта 97%. Пример 81. А. D-a- (нмидазолидин-2-oii-1 -ил-карбоннла .мино) -бензнлпеннциллиннатриевая соль. 5,5 вес. ч. О-а-(имидазолидин-2-он-1-илкарбонила .мнно) -беизилпенициллнна, смоченного водой но указаниям иримера 1, при охлажденин льдом, растворяют в 13 об. ч. диметилацетамида , а потом примешивают 10 об. ч. I М раствора натрий-2-этилгексаиата в простом эфире, содержащем метанол. Полученный нрозрачный раствор нрикаиывают в течение нескольких минут к смеси из 200 об. ч. нростого эфира и 20 об. ч. метанола, охлажденной до -20°С, нричем натриевая соль пеиициллина выделяется в виде мелкозернистого осадка, который отсасывают и тщательно нромывают безводным нростым эфиром. Выход 81% из расчета иа примененный 1-хлоркарбоннлимидазолнн-2-он. Содержание р-лактама 90% (онределенное но иитенсивности р-лактамкарбонильиой полосы инфракрасного спектра). Б. Кристаллический /)-а-(имидазолидин-2он-1-ил-карбониламино ) - беизилнеиициллиинатриевая соль. 0,4 вес. ч. продукта нримера 7, А растворяют в 0,5 об. ч. воды в виде го.могенного раствора . Добавляют 1,3 об. ч. этанола и нри встряхивании медленно разбавляют 3,0 об. ч. этилацетата. Из прозрачного раствора в течение ночи выкристаллизовывается 0,2 вес. ч. О-а-(имидазолидин-2-он-1 - ил - карбониламино )-бензилпенициллиннатриевой соли в виде пучков тонких игол. Интервал температур разложения 200-220°С. Пример 82. /)-а-(имидазолидин-2-он-1ил-карбониламино )-бензил пенициллин. К суспензии из 5,0 вес. ч. D-a-амппобеизилпенициллина (ампициллин) в 50 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана каплями добавляют триэтиламин в таком количестве, чтобы при значении рН 7,8-8,0 ненициллин растворялся. Затем добавляют 1,7 вес. ч. М-азидокарбонилимидазолидин-2-она (полученного из К-хлоркарбонилимидазолидин-2она и азида натрия в водном ацетоне; т. пл. 170-171°С) и, размешивая, выдерживают нри комнатной температуре (20°С) в течение 5 час. При этом соответствующим добавлением триэтиламина значение рН выдерживают при 7,5. Затем реакционную смесь оставляют стоять нри 5°С в течение 2 2/1 дней, после чего разбавляют ее 100 об. ч. воды, удаляют тетрагидрофуран под вакуумом, наливают слой смеси из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 на оставшийся водный раствор и нри размешивании подкисляют с номощью 10%-ной соляной кислоты до значения рН 1. При этом выкристаллизовывается часть образовавшегося пенициллина, который отсасывают, промымывают водой и сушат. Выход 1,8 вес. ч. Содержание (3-лактама: 87%. Предмет изобретения Способ получения пеиициллииов общей формулы где А - группа X-CO--N-, .HN в которых X - водород, алкил, с количеством углеродных атомов до 10, алкенил с количество.м углеродных атомов до 10, винил, циклоалкил или циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди и тригалоидный низший алкил, мононизший алкиламино, динизший алкиламино, моноариламино , арилнизший алкиламино, алкокси с количеством углеродных атомов до 8, циклоалкокси с количеством углеродных атомов до 7, аралкокси с количеством углеродных атомов до 8, арилокси, группа низший л - S - У. лкпл - о - У, низший алки О-СО-У, f:S С - Y -, низший алкил инизший ал килам НПО-СО-У- P-li jLimU V , TI П-бг. , -A,, 5B, RI ЧП- ЧГТ . которых V - двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3; п - целое число от О до 2 включительно; RI, R2 и Ra - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино динизший алкиламинокарбонил , низший алканопламино, низший алкоксикарбонил , илзший алкапоилокси, низший алкил, низшая алкоксигрупна, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор пли трифторметил; У - алкил с количеством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, вннил, проненил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, MO1IO-, ди- и тригалоиднизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал; двухвалентная грунна - (СНо). - N - (CH,7ri. - О- iCH ,)jirr. низший ДИ,- - Н,С -о-СН,1,. - (П -ГН--. где m - целое число от 3 до 5; а стрелка в двухвалентной грунпе - z-ноказывает порядок связи этой группы с атомом
27
азота с атомом углерода группы iP
г-
Е - кислород или сера;
Q - двухвалентная группа строения
Е С
II I
- -Il;:;
-(С);;
1,2,5ияи4 Г0«//и1 1
GGG
с
G
г
(cif-AYl Vr °
G У G P g i25
СG
-fpi р.р(р|
УО или i 1 YO или СС С G
С
-(с).(сЬ-
I V У I О М- О
Р ц г од
G
I
р g 0,1
(c)rfe .
28
М - группа
1 2,ЭЛ.5 G
G Е G
p и g 0,1,2
II I,
(С)р-с- (c)r P g-W
GG
9
-(C -E-IClg
G,G
В - фенил или замеш,енный низшим алкнлом , низшей алкоксигрунной, низшей алки;1 тиогрупной или галогеном фенил или тиеиил, которые относительно асимметрического центра С имеют две возможные конфигурации R и S, причем низший алкил везде содержит до 6 атомов углерода, отличающийся тем,
что соединение общей формулы
хСН5
; /
B-GH-GO-NH-CH-ai
-CHj
и.1-i .
ро
где В имеет вышеуказанные значения;
RI - водород, триалкилсилильная грунна, в которой алкил содержит до 6 атомов углерода , или иродукт конденсации этого соединения , где RI - водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, подвергают взаимодействию с одним из соединений обш;ей формулы
II
/ч
X-CO- -CO-W, цлн CO-N-CO-W,
tiju HN
уVj,
Реферат
Формула
