Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 - RU2312101C2
Код документа: RU2312101C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -СН2OCH3 и
-CH2OCH2CH3, или один из Z1, Z2 или Z3, означает водород, а два других каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -OCH2CH2R1, -CH2-морфолино, -OR2,
-ОСН2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов, и 5- и 6-членных насыщенных циклов, которые содержат по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, где R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, a Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН.
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z4выбирают из ряда С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2,
-COOQ2, -N(СН3)2, -OCH2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из N и О, и где Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и
OC1-С6алкил, Q2 выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и -С≡СН, при условии, что, если Y1 и Y2 оба означают -Cl, то Z4 не означает -Cl, и если Y1 и Y2 оба означают -NO2, то Z4 не означает -NO2, а если Y1 и Y2 оба означают -CN, то Z4, не означает -CN. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении MDM2. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих ингибирующей активностью в отношении MDM2. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.
Формула
1. Соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,
где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -CH2ОСН3 и -СН2ОСН2СН3 или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других каждый
независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -OCH2CH2R1, -СН2-морфолино, -OR2, -OCH2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда
водород и C1-С6алкил,
или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая
связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов и 5- и 6-членных насыщенных циклов которые содержат по меньшей мере
один атом кислорода в качестве гетероатома, где
R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие
по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где
R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, а
Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН.
2. Соединение по п.1, где Y1 и Y2
каждый независимо выбирают из -Cl, -Br.
3. Соединение по п.2, где один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других
независимо выбирают их ряда C1-С6алкокси, -ОСН2CF3 и -ОСН2СН2F.
4. Соединение по п.1,
где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а
два других независимо выбирают их ряда C1-С2алкил и C1-С6алкокси.
5. Соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,
где Z4 выбирают из ряда C1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2,
-N(СН3)2, -ОСН2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом
выбран из N и О, и где
Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и OC1-С6алкил,
Q2 выбирают из ряда водород и
C1-С6алкил,
Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и -С≡СН при условии, что если Y1 и Y2 оба означают -Cl, то Z4 не означает -Cl, и если Y1 и Y2 оба означают -NO2, то Z4 не означает -NO2, а если
Y1 и Y2 оба означают -CN, то Z4 не означает -CN.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3,4-триметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензойной
кислоты,
д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-нафталин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 2-(3-бром-4-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) этиловый эфир {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} уксусной кислоты,
п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р)4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
с) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
т)
4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ф)
4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
х) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ц)
трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил)]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
7. Соединение по п.1, выбранное из группы,
включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-трифторметилфенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(1-этилпропокси)-4-метоксифенил])-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
п) 4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
р) 4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
с) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола,
т) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ф) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
х) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ц) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-1-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}диметиламин,
б) (2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)диметиламин,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г)
1-(2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)-1Н-имидазол,
д) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойной кислоты,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
и) 4-{3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}морфолин,
к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,
5-дигидро-1H-имидазол,
л) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенил}метанол,
м) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
н) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол,
о) {3-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол,
п) 2-(3,5-бис-метоксиметилфенил)-4,
5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-гидроксиметилфенил}метанол,
с) 3-[4,
5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензоат натрия,
т) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} ацетат натрия,
у) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензоат натрия,
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол и
х) трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
9. Соединение по
п.1, выбранное из группы, включающей
а) 2-(4-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,
5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) 4,
5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}
пропан-1-ол,
е) 4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ж)
4-(4-хлорфенил)-5-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
10. Соединение по п.5, выбранное из группы,
включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метилсульфанилфенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
г) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1 Н-имидазол,
д) 2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
ж) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензойной кислоты,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 2-(4-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,
5-бис-(4-бромфенил)-2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
п) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
с)
2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-цианофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
11. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метилсульфанилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4-[2,
5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
в) 4-[2-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
г) 2,
4-бис-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е)
2-(2-бензилоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетамид,
к) 4,
5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) этиловый эфир{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,
м) этиловый эфир {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил] фенокси} уксусной кислоты,
н) гидрохлорид 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,
5-дигидро-1Н-имидазола,
о) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопроксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола,
п) 4,
5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия,
с) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия,
т) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензоат натрия,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-орто-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ф) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенил}диметиламин.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении MDM2, включающая соединение по любому из пп.1-11 в качестве активного ингредиента и
фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая пригодна для перорального или парентерального
введения.
14. Соединение по любому из пп.1-11 в качестве противоопухолевого средства.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей
Комментарии