Новые цис-имидазолины - RU2007101275A

Реферат

1. Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,

где R означает насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из S, N и О, и

необязательно замещенное группой, выбранной из следующих групп: (низш.)алкил, циклоалкил, -C(O)-R₁, гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой (низш.)алкокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, (низш.)алкил, замещенный группой -SO₂-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой -C(O)-R₁, -NH-(низш.)алкил, -N((низш.)алкил)₂, -SO₂ -(низш.)алкил, =O, -СН₂С(O)СН₃, или 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из S, N и О,

R₁ выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH₂, -NH-(низш.)алкил, -N((низш.)алкил)₂, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, или R₁ означает 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из S, N и O,

X₁ and Х₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкокси, -СН₂ОСН₃, -CH₂ОСН₂СН₃, -ОСН₂CF₃, -OCH₂CH₂F,

каждый Y₁ и Y₂ независимо выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -NO₂, -C≡N и -С≡СН, и

абсолютная стереохимическая конфигурация в положении 4 и 5 имидазолинового кольца включает S и R конфигурацию, соответственно, при условии, что соединение формулы I не означает 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он.

2. Соединение формулы I по п.1, где

R выбирают из насыщенного и ненасыщенного 5-и 6-членного кольца, содержащего по крайней мере один гетероатом, причем гетероатом выбирают из S, N и О, и необязательно замещенного группой, выбранной из следующих групп: (низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, N-(низш.)алкил, -SO₂СН₃, =O, -СН₂С(O)СН₃, а также из 5- и 6-членных насыщенных колец, содержащих по крайней мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,

X₁ и X₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкокси, -СН₂ОСН₃, -СН₂OCH₂СН₃, -ОСН₂CF₃, -OCH₂CH₂F,

каждый Y₁ и Y₂ независимо выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -NO₂, -C≡N, и -С≡СН, и

абсолютная стереохимическая конфигурация в положении 4 и 5 имидазолинового кольца включает S и R конфигурацию соответственно.

3. Соединение по п.1 или 2, где каждый Y₁ и Y₂ независимо выбирают из -Cl и -Br.

4. Соединение по п.3, где

R означает пиперазинил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из следующих групп: (низш.)алкил, циклоалкил, C(O)-R₁, гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой (низш.)алкокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, (низш.)алкил, замещенный группой -C(O)-R₁, N((низш.)алкил)₂, -SO₂СН₃, =O, -СН₂С(O)СН₃, и где

R₁ выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH₂, -N-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, или пиперидинил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из следующих групп:

С₁-С₃алкил, -С₁-С₂алкокси, -С(O)СН₃, -SO₂СН₃, -С(O), -ОН, -CH₂NH₂, -C(O)CH₂NH₂, -С(O)СН₂OH, -С(O)С(ОН)СН₂OH, -СН₂С(ОН)СН₂OH, -C(O)N(CH₂)₂, -C(O)NH₂ и -C(O)N(CH₃)CH₃, -N(СН₃)СН₃, пирролидинил и пиперидинил.

5. Соединение по п.4, где группу X₁, расположенную в орто-положении, выбирают из следующих групп: (низш.)алкокси, -OCH₂CF₃ и -OCH₂CH₂F, а группа Х₂, расположенная в пара-положении, означает (низш.)алкокси.

6. Соединение по п.5, где группу X₁, расположенную в орто-положении, выбирают из следующих групп: этокси, изопропокси, -ОСН₂CF₃ и -OCH₂CH₂F, а группу Х₂, расположенную в пара-положении, выбирают из метокси и этокси.

7. Соединение по п.6, где R означает пиперазинил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из следующих групп: (низш.)алкил, циклоалкил, C(O)-R₁, гидрокси, (низ.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой (низш.)алкокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, (низш.)алкил, замещенный группой -C(O)-R₁, N-(низш.)алкил, -SO₂СН₃, =O, -СН₂С(O)СН₃, где

R₁ выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH₂, -N-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой гидрокси, (низш.)алкил, замещенный группой -NH₂, или

пиперидинил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из следующих групп:

C₁-С₃алкил, -С₁-С₂алкокси, -С(O)СН₃, -SO₂СН₃, -С(O), -ОН, -CH₂NH₂, -C(O)CH₂NH₂, -C(O)CH₂OH, -С(O)С(ОН)СН₂OH, -СН₂С(ОН)СН₂OH, -C(O)N(CH₂)₂, -C(O)NH₂ и -C(O)N(CH₃)CH₃, -N(СН₃)СН₃, пирролидинил и пиперидинил.

8. Соединение по п.1 формулы I-A и его фармацевтически приемлемые соли

где R означает пиперазинил или пиперидинил, замещенный следующими группами:

С₁-С₄алкил, -С(O)-(С₁-С₄алкил), пирролидин-1-ил, =O, -СН₂-С(O)-морфолино, -СН₂-С(O)-N(С₁-С₄алкил)₂, -(СН₂)_n-SO₂-(С₁-С₄алкил),

X₁ означат -O-(С₁-С₄алкил),

Х₂ означат водород или -O-(С₁-С₄алкил),

n равно 0, 1 или 2, и

абсолютная стереохимическая конфигурация в положении 4 и 5 имидазолинового кольца включает S и R конфигурацию, соответственно, при условии, что соединение формулы I-A не означает 4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он.

9. Соединение по п.1, где соединение означает

1-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,

4-[(4S,5R)-4, 5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,

1-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

2-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,

[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]метанон или

[(4S,5R)-4, 5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,

[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

2-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамид,

2-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон или

[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-ил](4-этансульфонилпиперазин-1-ил)метанон.

10. Способ подавления роста опухоли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.

12. Соединение формулы

(4S,5R)-4,5-бис-(хлорфенил)-2-(2-изорпопокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид или

(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4, 5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид.

13. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает разделение энантиомеров рацемического карбамоилхлорида

и затем конденсацию требуемого энантиомера с пригодной R-аминогруппой, где

R, Y₁, Y₂, X₁ и Х₂ имеют значения, как определено в п.1.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, предназначенная для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с р53-подобным пептидом.

15. Фармацевтическая композиция по п.11, предназначенная для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с пептидом р53.

16. Фармацевтическая композиция по п.11, предназначенная для лечения рака.

17. Фармацевтическая композиция по п.11, предназначенная для лечения солидных опухолей.

18. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с р53-подобным пептидом.

19. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с пептидом р53.

20. Применение соединения по п.1 для лечения рака.

21. Применение соединения по п.1 для лечения солидных опухолей.

22. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с р53-подобным пептидом.

23. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с пептидом р53.

24. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения рака.

25. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения солидных опухолей.