Офтальмические композиции для лечения глазной гипертензии - RU2006110625A

Реферат

1. Соединение структурной формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, способный подвергаться гидролизу in vivo, энантиомер, диастереомер или их смесь,

где R представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R^c и R^d независимо представляют собой водород или галоген;

R^e представляет собой N или O;

X представляет собой -(CHR₇)_p-, -(CHR₇)_pCO-;

Y представляет собой -CO(CH₂)_n, CH₂ или -CH(OR)-;

Q представляет собой CR^Y;

R^Y представляет собой H или C_1-6 алкил;

R_w представляет собой H, C_1-6 алкил, -C(O)C_1-6 алкил, -C(O)OC_1-6 алкил, -SO₂N(R)₂, -SO₂C_1-6 алкил, -SO₂C_6-10 арил, NO₂, CN или -C(O)N(R)₂;

R₂ представляет собой водород, C_1-10 алкил, OH, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкилSR, -(CH₂)_nO(CH₂)_mOR, -(CH₂)_nC_l-6 алкокси, -(CH₂)_nC_3-8 циклоалкил, -(CH₂)_nC_3-l0 гетероциклил, -N(R)₂, -COOR или -(CH₂)_nC_6-10 арил, где указанный алкил, гетероциклил или арил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из R^a;

R₃ представляет собой водород, C_1-10 алкил, -(CH₂)_nC_3-8 циклоалкил, -(CH₂)_n C_3-10 гетероциклил, -(CH₂)_nCOOR, -(CH₂)_nC_6-10арил -(CH₂)_nNHR₈, -(CH₂)_n N(R)₂, -(CH₂)_nN(R₈)₂, -(CH₂)_nNHCOOR, -(CH₂)_nN(R₈)CO₂R, -(CH₂)_n N(R₈)COR, -(CH₂)_nNHCOR, -(CH₂)_nCONH(R₈), арил, -(CH₂)_nC_1-6алкокси, CF₃, -(CH₂ )_nSO₂R, -(CH₂)_nSO₂N(R)₂, -(CH₂)_nCON(R)₂, -(CH₂)_nCONHC(R)₃, -(CH₂)_nCONHC(R)₂CO₂R, -(CH₂)_nCOR₈, нитро, циано или галоген, указанный алкил, алкокси, гетероциклил или арил необязательно замещен 1-3 группами R^a;

или R₂ и R₃ вместе с группой Q, к которой они присоединены, образуют 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое углеродное кольцо, необязательно содержащее 1-2 атома O, S, C(O) или NR, необязательно содержащее 1-4 двойных связей и необязательно замещенное 1-3 группами, выбранными из R^a;

R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкокси, OH, C_1-6 алкил, COOR, SO₃H, -O(CH₂)_nN(R)₂, -O(CH₂)_nCO₂R, -OPO(OH)₂, CF₃, OCF₃, -N(R)₂, нитро, циано, C_1-6 алкиламино или галоген;

Представляет собой C_6-10 арил или C_3-10 гетероциклил,

где указанный арил или гетероциклил является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из R^a;

Z представляет собой (CH₂)_nPO(OR)(OR*)_;

R* представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R₇представляет собой водород, C_1-6 алкил, -(CH₂)_nCOOR или -(CH₂)_n N(R)₂,

R₈ представляет собой -(CH₂)_nC_3-8 циклоалкил, -(CH₂)_n С_3-10 гетероциклил, C_1-6 алкокси или -(CH₂)_nC_5-10гетероарил, -(CH₂)_nC_6-10арил, где указанный гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из R^a;

R^a представляет собой F, Cl, Br, I, CF₃, N(R)₂, NO₂, CN, -COR₈ , -CONHR₈, -CON(R₈)₂, -O(CH₂)_nCOOR, -NH(CH₂)_nOR, -COOR, -OCF₃, -NHCOR, -SO₂R, -SO₂NR₂, -SR, (C₁-C₆ алкил)O-, -(CH₂)_nO(CH₂)_mOR, -(CH₂)_nC_l-6 алкокси, (арил)O-, -(CH₂ )_nOH, (C₁-C₆ алкил)S(O)_m-, H₂N-C(NH)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)NH-, -(C₁ -C₆ алкил)NR_w(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w, -(C₁-C₆ алкил)O(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w , -(C₁-C₆ алкил)S(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w, -(C₁-C₆алкил)-C_3-10 гетероциклил-R_w, -(CH₂)_n-Z¹-C(=Z²)N(R)₂, -(C_2-6 алкенил)NR_w(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w, -(C_2-6 алкенил)O(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w, -(C_2-6 алкенил)S(CH₂)_nC_3-10 гетероциклил-R_w, -(C_2-6 алкенил)-C_3-10 гетероциклил-R_w, -(C_2-6 алкенил)-Z^l-C(=Z²)N(R)₂, -(CH₂)_nSO₂R, -(CH₂)_nSO₃H, -(CH₂)_nPO(OR)₂, C_3-10циклоалкил, C_6-10 арил, C_3-10 гетероциклил, C_2-6алкенил и C₁-C₁₀ алкил, где указанный алкил, алкенил, алкокси, гетероциклил и арил является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из C₁ -C₆ алкил, CN, NO₂, OH, CON(R)₂ и COOR;

Z^l и Z² независимо представляет собой NR_W, O, CH₂ или S;

g равно 0-1;

m равно 0-3;

n равно 0-3; и

p равно 0-3.

2. Соединение по п.1, где Y представляет собой -СО(СН₂)_n, p равно 1-3 и Х представляет собой -(CHR₇)_p- или -(CHR₇)_pCO-.

3. Соединение по п.2, где Z представляет собой PO(OR)(OR*), R₂ и R₃ независимо представляет собой водород, С_1-10алкил или С_1-6алкилОН, Y представляет собой -СО(СН₂)_n.

4. Соединение по п.3, где

представляет собой 6-членный гетероарил или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из R^a.

5. Соединение по п.4, где

представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из R^a.

6. Соединение, которое представляет собой

ди-трет-бутил-4-{[1-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}бензилфосфат;

4-{[1-(3,3-диметил-2-оксибутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}бензилдигидрофосфат;

2-[(5-{[1-(3, 3-диметил-2-оксобутил-6-метокси-1H-индазол-3-ил)карбонил}пиридин-2-ил)окси]этилдигидрофосфат;

(5-{[1-3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)метилдигидрофосфат;

2-(5-{[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-2, 2-дифторэтилдигидрофосфат; и

2-(5-{[7-бром-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-2,2-дифторэтилдигидрофосфат

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, способный подвергаться гидролизу in vivo, энантиомер, диастереомер или их смесь.

7. Соединение, которое представляет собой

ди-трет-бутил-4-{[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}бензилфосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли;

4-{[1-(3, 3-диметил-2-оксибутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}бензилдигидрофосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли;

2-[(5-{[1-(3, 3-диметил-2-оксобутил-6-метокси-1H-индазол-3-ил)карбонил}пиридин-2-ил)окси]этилдигидрофосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли;

(5-{[1-3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)метилдигидрофосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли;

2-(5-{[1-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-2,2-дифторэтилдигидрофосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли; и

2-(5-{[7-бром-1-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-2,2-дифторэтилдигидрофосфат в форме мононатриевой или динатриевой соли.

8. Применение соединения формулы I по п.1 для производства лекарственного средства для лечения глазной гипертензии или глаукомы.

9. Применение соединения формулы I по п.1 для производства лекарственного средства для лечения макулярного отека, макулярной дегенерации, для повышения кровотока в сетчатке и диске зрительного нерва, повышения кислородного потенциала сетчатки и зрительного нерва, а также для обеспечения нейрозащитного действия.

10. Применение соединения формулы I по п.1 для производства лекарственного средства для предотвращения повторной поляризации или сверхполяризации клетки млекопитающего, содержащей калиевый канал, или для лечения болезни Альцгеймера, депрессии, расстройства познавательной функции и/или аритмии.

11. Применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения диабета.

12. Композиция, включающая соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Композиция по п.12, где соединение формулы I применяется в виде препаративной формы для местного применения, где указанная препаративная форма для местного применения вводится в виде раствора или суспензии и необязательно содержит ксантановую камедь или геллановую камедь.

14. Композиция по п.13, в которую необязательно добавлен один или несколько активных ингредиентов, относящихся к группе, состоящей из -адренергического блокирующего средства, парасимпатомиметического средства, симпатомиметического средства, ингибитора карбоангидразы, ЕР4 агониста, простагландина или его производного, гипотензивного липида, нейрозащитного средства и/или агониста 5-НТ2 рецептора.

15. Композиция по п.14, где -адренергическое блокирующее средство представляет собой тимолол, бетаксолол, левобетаксолол, картеолол или левобунолол; парасимпатомиметическое средство представляет собой пилокарпин; симпатомиметическое средство представляет собой эпинефрин, бримонидин, иопидин, клонидин или пара-аминоклонидин; ингибитор карбоангидразы представляет собой дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид или бринзоламид; простагландин представляет собой латанопрост, травапрост, унопростон, рескулу или S1033; гипотензивный липид представляет собой люмиган; нейрозащитное средство представляет собой элипродил, R-элипродил или мемантин; и агонист 5-НТ2 рецептора представляет собой 1-(2-аминопропил)-3-метил-1H-имидазол-6-олфумарат и 2-(3-хлор-6-метоксииндазол-1-ил)-1-метил-этиламин.