Ингибиторы сигма-рецептора - RU2007111119A

Реферат

1. Соединение формулы I

в котором

R₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6 членное замещенное или незамещенное кольцо;

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом; или R₅ и R₆ вместе образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 7 атомов в кольце;

n выбран из 0, 1 и 2;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

пунктирная линия ---- представляет собой простую или двойную связь;

при условии, что когда R₁ является фенилом, R₂ является H, пунктирная линия ---- представляет собой двойную связь, m равен 1, а R₅ и R₆образуют 2,5-диоксопирролидин или 5-этокси-2-оксопирролидин; тогда R₃ и R₄ не могут одновременно быть H или метилом;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ представляет собой водород или алкил; предпочтительно, водород.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что m представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n представляет собой 0 или 1.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ и R₄ оба представляют собой водород или алкил; более предпочтительно, водород или метил; и, наиболее предпочтительно, оба представляют собой водород.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ выбран из группы, образованной замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом и замещенным или незамещенным арилом; предпочтительно, замещенным или незамещенным алкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным арилом, и ароматическим гетероциклилом; и, более предпочтительно, метилом, трет-бутилом, циклогексилом или фенилом.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₅ и R₆ вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, имеющий от 3 до 7 атомов в кольце, в частности, морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, 4-фенилпиперидин-1-ил, 3-фенилпиперидин-1-ил, 4-бенизилпиперазин-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил, 2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил, азепан-1-ил, l,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, пирролидин-1-ил, 3-фенилпирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил или имидазол-1-ил.

8. Соединение по п.1, представляющее собой

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазола оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

(E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

(E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)этил)изохинолин,

1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)этил)изохинолина оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолин,

2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолина оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразола диоксалат,

1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолин,

1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолина оксалат,

4-(2-(1H-имидазол-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

N-бензил-2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)-N-метилэтанамин.

Смесь диастереомеров 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола,

N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазола оксалат,

N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамина оксалат,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

N-бензил-2-(1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазол,

1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

(+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

(+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

(-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метилэтанамин,

(E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метилэтанамина оксалат,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

(E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

(E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

(E)-4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

(E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

4-(2-азепан-1-ил)этил)-4,5-,6,7-тетрагидро-1-фенил-1Н-индазол,

N-бензил-2-(1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)N-метилэтанамин,

1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил-1Н-индазол,

1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил-1Н-индазола оксалат,

(-)-N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

(+)-N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

N-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)этил)-N-метилциклогексанамин,

4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-индазол,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1Н-индазол,

N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1Н-индазол,

или любая их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, изомера или сольвата, по любому из пп.1-8, включающий присоединение соединения формулы (II):

в котором R₁-R₄, m и n определены в п.1, и X представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлор или пиридиний, к соединению формулы (III):

HNR₅R₆(III)

в котором R₅ и R₆ определены в п.1.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изомер или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или средство переноса.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для производства лекарственного средства.

12. Применение по п.11, в котором лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

13. Применение по п.12, в котором заболевание представляет собой диарею, нарушение баланса липопротеинов, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, избыточный вес, мигрень, артрит, гипертензию, аритмию, глаукому, язвенную болезнь, дефициты обучения, памяти и внимания, когнитивные расстройства, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, пристрастие к наркотикам и химическим веществам, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; позднюю дискинезию, ишемический инсульт, эпилепсию, инсульт, стресс, злокачественную опухоль или психотические заболевания, в частности, депрессию, тревожность или шизофрению; воспалительные, аутоиммунные заболевания; или применение по п.11 в качестве фармакологического инструмента или в качестве анксиолитика или иммунодепрессанта.

14. Применение по п.12, в котором заболевание представляет собой боль, предпочтительно, невропатическую боль, воспалительную боль или другие болезненные состояния, включая аллодинию и/или гипералгезию.