Способ сульфинилирования гетероциклических соединений, способ получения 4- сульфинилпиразолов и сульфинамидные соединения - RU2136665C1

Описание

Настоящее изобретение относится к новому способу сульфинилирования гетероциклических соединений. Сульфинилирование гетероциклических соединений, т.е. введение группы RS(O)-, классически осуществляют путем воздействия продукта формула RSX (где R и X имеют нижеуказанные значения) на гетероциклическое соединение, содержащее атом водорода у замещаемого углерода. Эта реакция, следовательно, приводит к сульфенил-гетероцикличекому соединению, которое нужно окислять для получения целевого сульфинильного соединения. Однако, оказывается, что эта стадия окисления часто затруднительна. Более того, соединение RSX в некоторых случаях найдено очень токсичным, например, соединение CF₃SCl, с которым нужно очень осторожно обращаться. Другой классический способ состоит в прохождении через стадию получения промежуточного дисульфидного соединения, расщепляемого на уровне S-S - связи с помощью соединения R X, которое дает сульфенильное соединение, которое затем окисляют до сульфинильного соединения. В этом способе избегают применения соединения RSX, но не избегают стадии последующего окисления.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является избежание двух вышеуказанных недостатков (затруднительное окисление и токсичность реагента) за счет предложения прямого способа сульфинилирования путем воздействия RS(O)X на гетероциклические соединения без ухудшения общего выхода реакции и путем уменьшения числа реакционных стадий. В настоящее время найден, и это составляет предмет настоящего изобретения, способ, который полностью или частично отвечает достижению этих целей: легкости осуществления, рентабельности и безопасности.

В европейских заявках на патенты EP 0295117, 0460940, 0484165 приводятся многочисленные примеры получения гетероциклических сульфинилированных соединений. В таком случае имеют место два типа способов:
Первая группа способов состоит в получении сульфенильного соединения, которое впоследствии нужно окислять для получения целевого соединения. Получение сульфенилированных соединений осуществляют либо путем прямого воздействия реагента RSX на гетероциклическое соединение, содержащее атом водорода в сульфенилируемом положении, либо путем воздействия магнийорганических соединений или соединений R'I, B'Bч (где R' обозначает алкильную или галогеналкильную группу) на тиоцианатогетероциклическое соединение, либо, наконец, путем восстановления дисульфидов в присутствии соединений R'I. Эти различные способы описываются в европейской заявке EP A-0295117 (см. способ (b), (d1), (d2) и (d3) на с. 11-I2). Другой способ, где используют дисульфидные соединения, описывается в европейском патенте EP B-1374061.

Вторая группа способов заключается во введении во взаимодействие сульфинилированного соединения с особым соединением, такого рода, что продукт этой реакции образуется за счет циклизации гетероциклического сульфинилированного соединения. В отношении подробностей этих способов снова нужно сослаться на европейскую заявку ЕР A-0295117 (см. способы "a" и "c" на с. 11).

Кроме того, в ароматическом и негетероциклическом ряду известны рекомендации осуществления прямого сульфинилирования ароматических углеводородов (фенильный цикл). Например, в Ви-11. Chem. Soc. Jpn., 46 (1973) 3615, описывается реакция сульфинилирования метоксибензола с помощью п-метилфенилсульфинилхлорида в присутствии катализатора AlCl₃. Другая реакция этого типа описывается в ЖОХ, 17, (9) (1981) 1800. Реакцию здесь проводят в присутствии реактива Гриньяра, который представляет собой параметилбензолмагнийбромид, воздействуя им на нафтилсульфинилхлорид.

Изобретение относится к новому способу сульфинилирования гетероциклических соединений, который состоит во взаимодействии: производного формулы RS(O)X, в которой R обозначает алкильную группу с 1-4 C-атомами, линейную или разветвленную, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу NR₂, R₃, где R₂ и R₃ представляют собой алкильные или галогеналкильные группы с 1-4 C-атомами, или арилокси-группу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1-4 C-атомами; с гетероциклическим соединением Гет, выбираемым в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изотиазолы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетероциклы Гет в случае необходимости замещены одним или несколькими атомами или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или диалкил-амино-, нитрильных, арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогенов и/или одной или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SF₅ арильных групп; при условии, что R отличен от н-бутила, когда Гет обозначает пиррол, и R отличен от метила, когда Гет обозначает 2,5-диметилпиррол.

Предпочтительный способ заключается в выборе гетероцикла Гет в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, и в этом случае соединение C, выбираемое в группе, включающей тозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопропиламина или любого другого первичного, вторичного или третичного амина, или газообразный хлороводород, в случае необходимости в присутствии примерно эквимолярного количества п-толуолсульфокислоты, можно добавлять для завершения реакции.

Реагент, выбираемый в группе, включающей фосген COCl₂, хлорформиаты, PCl₅ или SOCl₂, в случае необходимости может быть использован для осуществления вышеуказанных реакций.

Предпочтительно выбирают гетероцикл, замещенный аминогруппой. Эта группа тогда реагирует с RS(O)X, давая сульфинамидное соединение, которое затем подвергают перегруппировке для получения гетероциклического соединения, содержащего аминогруппу, которая находится у атома углерода, и сульфинильную группу RS(O) на вицинальном углероде.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соединение CF₃ S(O)X, в котором X обозначает атом хлора. Известно, что в этом случае соединение CF₃S(O)Cl менее токсично, чем соединение CF₃SCl, которое использовали ранее, что составляет одно из преимуществ настоящего изобретения. Кроме этого, также избегают, и об этом уже говорилось, стадии последующего окисления. Более того, CF₃SCl представляет собой газообразное при комнатной температуре соединение, тогда как CF₃S(O)Cl является жидкостью, что облегчает работу с этим соединением.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соединение CF₃S(O)X, в котором X обозначает группу N(CH₃)₂ или N(C₂H₅)₂.

Согласно третьему предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соединение CF₃(O)X, в котором X обозначает гидроксильную группу OH или ONa, и в этом случае реакцию проводят в присутствии фосгена COCl₂ или SOCl₂.

Способ со всеми его предпочтительными вариантами осуществления особенно хорошо пригоден, если гетероцикл Гет представляет собой соединение следующих формул A или B:

в которых R₁ обозначает атом галогена, предпочтительно фтор; или алкильную или галогеналкильную группу, предпочтительно CF₃, или группу SF₅.

Кроме того, изобретение относится к способу получения 4-сульфинилпиразолов формул:

в которых R обозначает алкильную группу с 1-4 C-атомами, линейную или разветвленную, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена; и R₁ обозначает атом галогена, предпочтительно фтор, или алкильную или галогеналкильную группу, предпочтительно CF₃ или группу SF₅, из соединения формул:

путем воздействия реагента формулы RS(O)X, в которой R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 C-атомами, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу NR₂, R₃, где R₂ и R₃ обозначают алкильные или галогеналкильные группы с 1-4 C-атомами, или арилокси-группу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1-4 C-атомами. Работают с молярным избытком реагента RS(O)X по отношению к вышеуказанному 4-H-пиразольному соединению. Этот избыток составляет величину порядка 10-50%, предпочтительно 20-30%.

Для завершения вышеуказанной реакции предпочтительно используют соединение C, выбираемое в группе, включающей тозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопропиламина или любого другого первичного вторичного или третичного амина. Это соединение C также может представлять собой газообразный хлороводород, в случае необходимости в присутствии примерно эквимолярного количества паратолуолсульфокислоты. Молярное соотношение между соединением C и гетероциклическим соединением предпочтительно составляет 0,5 - 2 и особенно 1 - 2. Кроме того, реакцию проводят в органической среде в растворителе, выбираемом в группе, включающей толуол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан. Температура реакции составляет 0-100^oC, предпочтительно 3-60^oC, еще более предпочтительно 30-55^oC.

Реагент, выбираемый в группе, включающей фосген COCl₂, хлорформиаты, PCl₅ или SOOCl₂, в случае необходимости может быть использован для осуществления вышеуказанных реакций.

Способ сульфинилирования вышеуказанных пиразолов еще более предпочтительно пригоден для получения 4-сульфинилпиразолов формул:

Тогда либо CF₃ S(O)Cl, CF₃S(O)N(CH₃)₂ или CF₃ S(O)N(C₂H₅)₂, либо CF₃S(O)OH или CF₃S(O)ONa с фocгеном или SOCl₂ или CICO₂C₂H₅, согласно способу и его предпочтительным описанным вариантам, вводят во взаимодействие с 4-H-пиразольным соединением одной из нижеприведенных формул:


Кроме того, изобретение относится к промежуточным сульфинамидным соединениям, получаемым тогда, когда гетероциклическое соединение содержит группу NH₂, формул RS(O)NH-Гет, в которых Гет обозначает гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изотиазолы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетероцилы Гет в случае необходимости замещены одним или несколькими атомами или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или диалкиламино-, нитрильных, арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена и/или одной или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SF₅ арильных групп.

Более предпочтительно, соединения RS(O)NH-Гет, где Гет обозначает пиразольный гетероцикл, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или диалкиламино-, нитрильных, арильных групп; арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогенов и/или одной или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SF₅, и где сульфинамидная группа находится в положении 5 этого гетероцикла, составляют часть настоящего изобретения.

Еще более предпочтительно, изобретение относится к соединениям: 5-(N-трифторметилсульфинил)амино-3-циано-1-[2, 6-дихлор- (4-CF₃)фенил] -4-H-пиразолу и 5-(N-трифторметилсульфиннл)амино- 3-циано-1-[2,6-дихлор-(4-SF₅)фенил] -4-H-пиразолу.

Следующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение и показывают его осуществление на практике.

Пример 1. Сульфинилирование с помощью CF₃S(O)Cl: синтез 5-амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- трифторметилоульфинил-пиразола.

8,06 г. (25 ммоль) 5-Амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметил-фенил)-пиразола и 8,15 г (38 ммоль) диметиламинтозилата суспендируют в 50 мл толуола. К этой смеси быстро добавляют трифторметилсульфинилхлорид (5 г, или 32 ммоля). Реакционную смесь затем нагревают до 50^oC. После протекания реакции в течение 8 часов при этой температуре, реакционную смесь продувают током аргона. Затем реакционную среду охлаждают до 20^oC. Добавляют в нее 20 мл воды, после чего осадок отфильтровывают, промывают водой, затем толуолом.

Полученный продукт сушат при нагревании в вакууме. Таким образом получают 9.77 г. (или выход = 88%) 5-амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4- трифторметилсульфинил-пиразола с чистотой выше 95% (определено с помощью ВЭЖХ). Физические и спектральные характеристики полученного соединения следующие:
Т. пл. = 196- 198^oC.

ЯМР - анализ:¹H-ЯМР - спектр (CDCl₃, ТМС): 5,1 м.д. (C., 2H), 7,8 м.д. (с., 2H).

¹³C-ЯМР-спектр (ацетон-d₆, ТМС): фенильная группа: C₁: 135,4 м.д.; C₂: 137,5 м.д.; C₃: 127,6 м.д; C(CF₃): 123 м.д. пиразольная группа:
C₃: 126,7 м. д. ; C₄: 94,6 м.д.; C₅: 152,3 м.д.; C (СП): 111,7 м.д.; C(CF₃): 126,3 м.д.

Масс-анализ : E1 + : М = 436 (35 Cl)
Пример 2. Сульфинилирование с помощью CF₃S(O)Cl : синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- трифторметилсульфинил-пиразола.

0,81 г. (2,5 ммоль) 5-Амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4- трифторметилфенил)-пиразола и 0,29 г. (2,5 ммоль) пиридин-хлоргидрата растворяют в 5 мл 1,2-дихлорэтана.

К этой смеси добавляют трифторметилсульфинилхлорид (0,5 г. или 3,2 ммоля). Реакционную смесь затем нагревают при 50^oC в течение 10 часов. Поступают затем как описано в предыдущем примере. Выход, определенный в расчете на 5-амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-пиразол, составляет 74%.

Пример 3. Сульфинилирование с помощью CF₃S(O)NMe₂: синтез 5-амино-3-циано-1-(2, 6-дихдор-4-трифторметилфенил)-4- трифторметилсульфинил-пиразола.

0,81 г. (2,5 ммоль) 5-Амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-пиразола и 0,55 г. (2,5 ммоль) сухой (безводной) п-толуолсульфокислоты суспендируют в 5 мл толуола. В среду добавляют N,N - диметилтрифторметилсульфиниламин (0,53 г, или 3,2 ммоля), затем раствор HCl в толуоле (или 2,5 ммоль). Смесь нагревают в течение 8 часов при 50^oC. Далее поступают как в примере 1.

Выход, определенный в расчете на 5-амино-3-пиано-1-(2, 6- дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-пиразол, составляет 72%.

Пример 4. Синтез 5-(N-трифторметилсульфинил)амино-3-циано-1- (2, 6-дихлор-4-трифторметилфенил)пиразола.

Пиразолсульфинамид, включаемый в настоящее изобретение, может быть получен и выделен согласно следующим условиям:
3,23 г. (10 ммоль) 5-Амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-пиразола и 3,25 г. (15 ммоль) диметиламинтозилата суспендируют в 20 мл толуола. Температуру доводят до 5^oC. Быстро добавляют трифторметилсульфинилхлорид (2 г, или 13 ммоль). Затем добавляют толуольный раствор диметиламина (5 ммоль).

Реакционную смесь выдерживают в течение 30 минут при перемешивании при 5^oC. После этого добавляют 50 мл простого метил-трет-бутилового эфира. Образовавшийся осадок удаляют путем отфильтровывания, затем промывают его. Фильтрат рекуперируют и промывают путем экстракции 2 раза по 10 мл ледяной водой. Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток кристаллизуют из толуола. Таким образом получают 1,75 г. 5-(N-трифторметилсульфинил) амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4-трифторметилфеннл)пиразола. физические и спектральные характеристики полученного соединения следующие: Т. пл. = 123 - 124^oC;
ЯМР-анализ:¹H - ЯМР-спектр (ацетон-d₆, ГМДС): 7,06 м.д. (C., 1H); 8,06 м.д. (c., 2H);
¹³C-ЯМР - спектр (ацетон-d₆, ТМС): фенильная группа, C₁: 136,2 м.д.; C₂: 237 м.д.; C₃: 127,4 м.д.; C₄: 135,2 м.д., C(CF₃): 123,3 м.д.

пиразольная группа: C₃: 128,5 м. д.; C₄: 105,7 м.д.; C₅: 140, 7 м.д.; C(СП): 113,5 м.д.; C (CF₃): 124,5 м.д.

Пример 5. Синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-пиразола путем перегруппировки пиразолсульфинамида примера 4.

0,109 г. (0,25 ммоль) Пиразолсульфинамида, полученного в примере 4, и 0,075 г. (0,33 ммоль) диметиламинтозилата суспендируют в толуоле. Добавляют раствор хлороводорода в толуоле (или 0,25 ммоль HCl). Реакционную смесь нагревают в течение 10 часов при 50^oC. Выход, в расчете на 5-амино-3-циано-1-(2, 6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол, составляет 80%.

Пример 6. Сульфинилирование с помощью CF₃S(O)ONa, синтез 5-амино- -3-циано-1-(2, 6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- трифторметилсульфинилпиразола.

0,81 г. (2,5 ммоль) 5-Амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)пиразола, 0,815 г. (3,8 ммоль) диметиламинтозилата и 0,51 г. (6,25 ммоль) натриевой соли трифторметансульфиновой кислоты суспендируют в 5 мл толуола. К этой, охлажденной до 5^oC смеси добавляют SOCl₂, затем перемешивают около 1 часа при комнатной температуре. Реакционную среду после этого нагревают при 50^oC в течение 8 часов. Затем поступают как в примере 1. Выход, в расчете на 5-амино-3-циано-1-)2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- трифторметилсульфинил-пиразол, составляет 66%.

Реферат

Описывается способ сульфинилирования гетероциклических соединений, отличающийся тем, что производные формулы RS(O)X, в которой R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1 - 4 C-атомами, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу NR₂ R₃, причем R₂ и R₃ представляет собой алкильные или галогеналкильные группы с 1 - 4 C-атомами; или арилокси-группу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1 - 4 C-атомами; вводят во взаимодействие с гетероциклическим соединением Гет, выбираемым в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изотиазолы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетероциклы Гет в случае необходимости замещены одним или несколькими атомами, или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или диалкиламино-, нитрильных, арильных групп, арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена и/или одной или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SF₅, при условии, что R отличен от н-бутила, когда Гет обозначает пиррол, и R отличен от метила, когда Гет обозначает 2, 5-диметилпиррол. Описываются также сульфинамидные соединения и способ получения 4-сульфинилпиразолов. Технический результат - упрощение процесса без ухудшения общего выхода реакции. 3 с. и 13 з.п. ф-лы.

Формула