Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли - RU2117664C1
Код документа: RU2117664C1
Чертежи
Показать все 30 чертежа(ей)
Реферат
Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I
где R1 - фенил, возможно замещенный C1-4алкилом, C1-3алкоксилом, фенил или фтор; группа формулы
где R5 - C1-3алкил; группа формулы:
где R6 - C1-4алкил; R7 - 2-, 3- или 4-пиридил; группы формулы
углеводород с 1 - 18 C-атомами, который насыщен или ненасыщен, C3-8циклоалкил, 2-, 3- или 4-пиридил, возможно замещенный C1-4алкилом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, и их N-оксиды; R2 и R3 - независимо H, Hal, C1-12алкил, C3-8циклоалкил, фенил, фенилалкил, возможно замещенный у фенила, C2-6алкенил, 1- или 2-нафтил; или образуют вместе с C-атомом C1-4алкилиден или C3-7спироалкил; R4 - C1-20углеводородная цепь или C1-20алкилтиогруппа, n = 0, 1 или 2, являются высокоактивными ингибиторами трансферазы ацилирования холестерина; малотоксичны. 30 з.п. ф-лы, 8 табл.
Формула
1. Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I
где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 3 атомами углерода, фенил или фтор, группа общей формулы
где R5 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода,
группа общей формулы
где R6 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а R7 - 2-, 3- или 4-пиридил,
группы формул
неразветвленный или разветвленный углеводород с 1 - 18 атомами углерода, который насыщен или ненасыщен и имеет одну двойную связь или две несмежные двойные связи, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- или 5-пиримидинил и их N-оксиды;
R2 и R3, одинаковые или различные, - водород, галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода, 1- или 2-нафтил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем, если R2 - водород, фтор или алкил с 1 - 12 атомами углерода, то R3 может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсирования бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота;
R4 - неразветвленная или разветвленная насыщщенная углеводородная цепь с 1 - 20 атомами углерода или насыщения алкилтиогруппа с 1 - 20 атомами углерода;
n = 0, 1 или 2,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли.
где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 3 атомами углерода, фенил или фтор, группа общей формулы
где R5 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода,
группа общей формулы
где R6 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а R7 - 2-, 3- или 4-пиридил,
группы формул
неразветвленный или разветвленный углеводород с 1 - 18 атомами углерода, который насыщен или ненасыщен и имеет одну двойную связь или две несмежные двойные связи, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- или 5-пиримидинил и их N-оксиды;
R2 и R3, одинаковые или различные, - водород, галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода, 1- или 2-нафтил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем, если R2 - водород, фтор или алкил с 1 - 12 атомами углерода, то R3 может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсирования бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота;
R4 - неразветвленная или разветвленная насыщщенная углеводородная цепь с 1 - 20 атомами углерода или насыщения алкилтиогруппа с 1 - 20 атомами углерода;
n = 0, 1 или 2,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R4 находится в
положении 2 тетразольного кольца и боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного кольца.
3. Соединение по п.2, где n = 0.
4. Соединение по п.3,
где R2 или R3 - водород.
5. Соединение по п.4, где R4 - насыщенная углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода.
6.
Соединение по п.5, где R1 - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.
7. Соединение по п.6, представляющее собой N-[2,
6-бис(1-метилэтил)фенил]
-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-тетрадецил-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.
8. Соединение по п.5, где R1 - группа общей формулы
где R5 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода.
где R5 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода.
9. Соединение по п.8, представляющее собой N-(4,
6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид или N-(4,6-диметокси-5-пиримидинл)-2-додецил-1Н-тетразол-5-ацетамид.
10. Соединение по п. 5, где R1
- 2-, 3- и 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- и 5-пиримидинил и их N-оксиды.
11. Соединение по п.10, представляющее собой
2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.
12. Соединение по п.5, где R1 - группа общей формулы
где R6 и R7 имеют указанные в п.1 значения.
где R6 и R7 имеют указанные в п.1 значения.
13. Соединение по п.12, представляющие собой
2-додецил-N- (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или 1-додецил-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-тетразол-5-ацетамид.
14. Соединение по п.3, где один
из R2 и R3 - водород, а другой - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.
15. Соединение по п.14, где R4 - насыщенная
углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода.
16. Соединение по п.15, где R1 - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.
17. Соединение по п.16, представляющее собой (±)-2-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α,α′
- дифенил-2Н-N-(2,4,6-триметоксифенил)-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил
-α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-октил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-2-гексадецил -α- фенил-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.
18. Соединение по п.15, представляющее собой (±)-N-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил -α
- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(5,7-диметил-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- фенил-N-(1,3,
5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-циклопропил-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α
- фенил-N-2-пиридинил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил) -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2
- пиридинил)-2-фенил-2Н-тетразол-5-ацетамил в виде N-оксида или (±)-N-(1,1-диметилэтил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид.
19. Соединение по п. 3, где
R3 - 5- или 6-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероциклический остаток, содержащий 1 - 4 атома азота.
20. Соединение по п.19, где R3 - 2-, 3- или 4-пиридил.
21. Соединение по п.20, представляющее собой (±)-2-додецил -α- (2-пиридил)-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамидили(±)-N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-2-додецил -α- 2-пиридил-2Н-тетразол-5-ацетамид.
22. Соединение по п.3, где R2 и R3 отличны от водорода.
23. Соединение по п.22, представляющее собой 2-додецил α,α′- диметил-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил -α- (2-пропенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 1-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-циклопентанкарбоксамид или 2-тридецил -α,α′- диметил -N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.
24. Соединение по п.2, где n =
1 или 2.
25. Соединение по п.24, где R1 - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.
26. Соединение по п.25,
представляющее собой 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-[2,6-бис (1-метилэтил)фенил]-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-(2,
4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид или 1-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-1Н-тетразол-5-пропанамид.
27. Соединение по п. 1, представляющие собой (±
)-н-(2,4-дифторфенил)-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид.
28.
Соединение по п.6, где R1 - 2,6-(1-метилэтил)фенил или 2,4,6-триметоксифенил, n= 0, R2 и R3 независимы друг от друга - водород, фтор, циклогексил, незамещенный или
замещенный указанными в п.1 остатками фенил или фенилалкил, R4 находится в положении 2 и имеет 12 атомов углерода, а боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного
кольца.
29. Соединение по п.28, представляющее собой (±)-2-додецил α- метил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±
)-2-додецил -α
- (4-фторфенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- 2-нафталенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)
-α- (1,
1'-бифенил)-4-ил)-2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- метил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)
-2-додецил -α
- фенилметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- циклогексил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (-)-2-додецил -α
- фенил-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,6-бис(1-метилэтилфенил)-2-додецил
-α- фтор
-α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, или (±)-2-додецил -α- фтор -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.
30.
Соединение по п.1, где
R4 связан с атомом углерода тетразольного кольца и боковая цепь находится в положении 2 тетразольного кольца.
31. Соединение по п. 30,
представляющее собой N-[2,
6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-децил-2Н-тетразол-2-ацетамид, N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-додецил
-α
- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил -α- пентил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-(додецилтио) -α
- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-децил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил
-α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил -α- пентил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-5-додецил
-α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил -α,α′- диметил-N-(2,4,6-триметокси-фенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, или (±)-5-(додецилтио) -α- фенил-N-(2,4,
6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид.
Приоритет по признакам:
22.08.91 при R1 - все значения, указанные в формуле изобретения, R2 и R3, одинаковые или различные, - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода; R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем если R2 - водород, то R3 может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота, R4 и n - указанные в формуле изобретения значения.
22.08.91 при R1 - все значения, указанные в формуле изобретения, R2 и R3, одинаковые или различные, - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода; R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем если R2 - водород, то R3 может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота, R4 и n - указанные в формуле изобретения значения.
20.07.92 при R2 и R3, одинаковые
или различные, - галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 7 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части,
незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из числа неразветвленного или разветвленного алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, нафтил, если R2 - фтор или алкил с 1 - 12 атомами
углерода, то R3 может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома
азота.
