Арилзамещенные пиразолы, триазолы или тетразолы (варианты), фармацевтическа  композици , способ лечени  заболевани , св занного с блокированием натриевых каналов, у млекопитающего, способ лечени , профилактики или снижени  интенсивности различных нарушени - RU2002128916A

Реферат

1. Арилзамещенные пиразолы, триазолы или тетразолы формулы I

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват,

где Х означает одну из групп О, S, NR₉, CH₂, NR₉C(O) или C(O)NR₉, где R₉ означает водород или С₁-С₁₀алкил;

Het означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

R₁ выбран из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил, гетероарил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей в себя галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, гидрокси, нитро, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, аминокарбонил, карбамоилокси, (С₁-С₆)алкилсульфониламино, (C₁-C₆)ацил и амино, С(O)R₁₀, СН₂С(O)R₁₀, S(O)R₁₀ и SO₂R₁₀;

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циано, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоксиалкил, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, алкилкарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и алкилсульфонил;

R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галогеналкил, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитро, амино, уреидо, циано, ациламино, амид, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбониламидо и алкилтиол;

R₁₀ выбран из группы, включающей в себя амино, алкил, алкенил, алкинил, OR₁₁, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, аралкил, арилалкенил, арилалкинил и циклоалкилалкиламино;

R₁₁ выбран из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл,

при условии, что 1) если Het означает (ii) и Х означает О, то R₁₀ не означает алкил, аралкил, арил или OR₁₁, 2) если Het означает (i) или (ii), то Х не означает NR₉, 3) если Het означает (iii), то Х не означает CH₂ и 4) если Het означает (iii) и Х означает О, то R₁₀ не означает OR₁₁, и 5) если Het означает (i), то Х не означает NR₉C(O).

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ выбран из группы, включающей в себя алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, карбамоилокси, С₁-С₆ацилом, С₁-С₆алкилсульфониламино, арилом, предпочтительно фенилом или аминокарбонилом, C(O)R₁₀, CH₂C(O)R₁₀ или SO₂R₁₀, где R₁₀ выбран из группы, включающей в себя С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, OR₁₁, амино, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, С₂-С₆алкениламино, гетероцикл и моно- и ди(С₁-С₆)алкиламиноалкенил, и R₁₁ выбран из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что R₁₀ выбран из группы, включающей в себя С₁-С₆алкил, С₂-С₆ алкенил, OR₁₀, амино, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, С₂-С₆алкениламино, ди(С₁-С_б )алкиламино(С₂-С₆)алкенил, N-морфолинил, N-пирролидинил и N-пиперазинил.

4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, амино(С₁-С₆)алкил, амино, С₁-С₆алкилтио, циано, С₁-С₆алкилсульфинил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкокси, аминокарбонил, С₁ -С₁₀алкиламинокарбонил, C₆-C₁₀apилaминoкapбoнил, С₁-С₆арил(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, С₁-С₆ алкилкарбониламино, С₆-С₁₀арилкарбониламино и С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкилкарбониламино.

5. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, амино(С₁-С₆ )алкил, С₁-С₆алкилтио и аминокарбонил.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галогенС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆ )алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, алкокси(С₁-С₆)алкил, нитро, амино, С₁-С₆ациламино, амид, гидрокси, тиол, С₁-С₆ ацилокси, С₁-С₆алкокси, карбокси, карбониламидо и С₁-С₆алкилтиол.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ или R₂ означает C(O)R₁₀ или SO₂R₁₀.

8. Соединения по п.7, отличающиеся тем, что R₁₀ означает амино или С₁-С₆алкил.

9. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что Х означает О или S.

10. Соединения по п.9, отличающиеся тем, что R₅ и R₆ каждый означает водород, R₃ и R₂ оба означают Н и R₇ и R₈ выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галогенС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, алкокси(С₁-С₆)алкил, нитро, амино, С₁ -С₆ациламино, амид, гидрокси, тиол, С₁-С₆ацилокси, С₁-С₆алкокси, карбокси, карбониламидо и С₁-С₆алкилтиол.

11. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что Het означает (i).

12. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что Het означает (ii).

13. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что Het означает (iii).

14. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что Het означает (iv).

15. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Het означает (i), (ii), (iii) или (iv), R₁ означает С(O)R₁₀, СН₂С(O)₁₀ или SO₂R₁₀, Х означает О или S, R₁₀ означает амино, необязательно замещенный С₁-С₆алкил или гетероцикл, который выбран из группы, включающей в себя N-морфолинил, N-пирролидинил или N-пиперазинил, R₂ и R₃ независимо означают водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио или С₁-С₆алкилсульфинил, R₅ и R₆ определены выше и предпочтительно означают водород, а R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галогенС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆ )алкил, амино(С₁-С₆)алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, алкокси(С₁-С₆)алкил, нитро, амино, С₁-С₆ациламино, амид, гидрокси, тиол, С₁-С₆ацилокси, С₁-С₆алкокси, карбокси, карбониламидо и С₁-С₆алкилтиол.

16. Арилзамещенные пиразолы, триазолы или тетразолы формулы I

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват,

где Х означает О или S;

Het означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

R₁ означает С(O)R₁₀, СН₂С(O)R₁₀ или SO₂R₁₀,где R₁₀ означает амино, алкил, N-морфолинил, N-пирролидинил или N-пиперазинил, каждый из которых может быть необязательно замещен;

R₂ и R₃ независимо означают водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио или С₁-С₆алкилсульфинил;

R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галоген(С₁-С₆ )алкил, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, алкокси(С₁-С₆)алкил, нитро, амино, С₁-С₆ациламино, амид, гидрокси, тиол, С₁-С₆ацилокси, С₁-С₆алкокси, карбокси, карбониламидо и С₁ -С₆алкилтиол,

при условии, что 1) если Het означает (ii) и Х означает О, то R₁₀ не означает алкил, аралкил, арил или OR₁₁ и 2) если Het означает (iii) и Х означает О, то R₁₀ не означает OR₁₁.

17. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель.

18. Способ лечения заболевания, связанного с блокированием натриевых каналов, у млекопитающего, страдающего от такого заболевания, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольвата,

где Х выбирают из группы, включающей в себя О, S, NR₉, CH₂, NR₉ C(O) или C(O)NR₉, где R₉ означает водород или С₁-С₁₀алкил;

Het означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

R₁ выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, C(O)R₁₀, CH₂C(O)R₁₀, S(O)R₁₀ и SO₂R₁₀;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циано, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоксиалкил, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, алкилкарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и алкилсульфонил;

R₅, R₆, R₇ R₈ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, галоген, галогеналкил, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитро, амино, уреидо, циано, ациламино, амид, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбониламидо и алкилтиол;

R₁₀ выбирают из группы, включающей в себя амино, алкил, алкенил, алкинил, OR₁₁, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, аралкил, арилалкенил, арилалкинил и циклоалкилалкиламино;

R₁₁ выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл.

19. Способ лечения, профилактики или снижения интенсивности нарушений или состояний, выбранных из группы, включающей в себя нейрональные потери, возникающие в результате общей или очаговой ишемии, нейродегенеративные состояния, боли и шум в ушах, маниакальную депрессию, аритмии или судороги, а также обеспечения местной анестезии, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства или сольвата,

где Х выбирают из группы, включающей в себя О, S, NR₉, CH₂, NR₉C(O) или C(O)NR₉, где R₉ означает водород или С₁-С₁₀алкил;

Het означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

R₁ выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, С(O)R₁₀, СН₂C(O)R₁₀, S(O)R₁₀ и SO₂R₁₀;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циано, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоксиалкил, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, алкилкарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и алкилсульфонил;

R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, галоген, галогеналкил, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитро, амино, уреидо, циано, ациламино, амид, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбониламидо и алкилтиол;

R₁₀ выбирают из группы, включающей в себя амино, алкил, алкенил, алкинил, OR₁₁, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкиламиноалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, аралкил, арилалкенил, арилалкинил и циклоалкилалкиламино;

R₁₁ выбирают из группы, включающей в себя водород, необязательно замещенный алкил и щелочной металл.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанным состоянием является боль, выбранная из группы, включающей в себя невропатическую, послеоперационную или хроническую боль.

21. Способ снижения интенсивности или профилактики приступов у животного, отличающийся тем, что животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.

22. Арилзамещенные пиразолы, триазолы или тетразолы формулы I

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват,

где Х означает О или S, предпочтительно О;

Het означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

R₁ означает С(O)R₁₀, где R₁₀ означает амино, N-морфолинил, N-пирролидинил или N-пиперазинил, каждый из которых может быть необязательно замещен;

R₂ и R₃ независимо означают водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио или С₁-С₆алкилсульфинил,

R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(C₁-C₆)алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, алкокси(С₁-С₆)алкил, нитро, амино, С₁-С₆ациламино, амид, гидрокси, тиол, С₁-С₆ацилокси, С₁-С₆алкокси, карбокси, карбониламидо и С₁-С₆алкилтиол.