Макроциклические соединения для применения в качестве ингибиторов bace - RU2007130794A

Реферат

1. Соединение формулы

где R₁ означает CH(R_e)C(=O)N(R_a)R_b или (CH₂)kN(R_c)R_d, где k равно 0, 1 или 2,

R_a и R_b, независимо означают водород или необязательно замещенный C₁-С₈алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₄)алкил,

R_c и R_d, независимо означают водород или необязательно замещенный С₁-С₄алкил, С₃-С₇диклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₄)алкил, хроман-4-ил, изохроман-4-ил, тиохроман-4-ил, изотиохроман-4-ил, 1,1-диоксо-1λ*6*-тиохроман-4-ил, 2,2-диоксо-2λ*6*-изотиохроман-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинол ин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1λ*6*-бензо[е][1,2]тиазин-4-ил,2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2λ*6*-бензо[с][1,2]тиазин-4-ил,1,1-диоксо-3,4-дигидро-1Н-1λ*6*-бензо[с][1,2]оксатиин-4-ил,2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ*6*-бензо[е][1,2]оксатиин-4-ил,2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил или 1,3,4,5-тетрагидробензо[с]оксепин-5-ил, или

R_a и R_b, или R_c и R_d вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил или пиперазинил, а

R_e означает необязательно замещенный С₁-С₈алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇диклоалкил(С₁-С₄)алкил,

R₂ означает водород или С₁-С₄алкил,

R₃ означает водород, C₁-С₆алкил или необязательно замещенный С₁-С₆алкилОС(=O)NH, С₃-С₇циклоалкилОС(=O)NH, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкилОС(=O)NH, арил(С₁-С₄)алкилОС(=O)=NH, гетероарил(С₁-С₄)алкилОС(=O)NH, С₂-С₄алкилС(=O)NH, С₃-С₇циклоалкилС(=O)NH, арилС(=O)NH, арил(С₁-С₄)алкилС(=O)NH, гетероарилС(=O)NH или гетероари (С₁-С₄)алкилС(=O)NH,

Ar означает ароматический или гетероароматический цикл, необязательно замещенный такими группами, как галоген, С₁-С₄алкокси, гидрокси или С₁-С₄алкил, где U и Х₁ находятся в орто- или мета-положении относительно друг друга,

U означает химическую связь, -О-, CF₂, CF₂CF₂, CHF, CHFCHF, циклопроп-1,2-илен, С₁-С₃алкиленокси, C₁-С₃алкиленамино, С₁-С₈алкилен или NR_g, где

R_g означает водород, С₁-С₃алкил или С₃-С₇циклоалкил, или

V₁ означает водород, а

V₂ означает гидрокси, или

V₁ и V₂ вместе означают оксо,

W означает СН=СН, циклопроп-1,2-илен, СН₂СН(ОН), СН(ОН)СН₂ или

CR_hR_hCR_hR_h, где

каждый Rh независимо означает водород, фтор или С₁-С₄алкил,

X означает необязательно замещенный C₁-С₄алканилилиден, С₁-С₄алкилен, С₃-С₇циклоалкилен, пиперидиндиил, пирролидиндиил, бензотиазол-4,6-диил, бензоксазол-4,6-диил, 1Н-бензотриазол-4,6-диил, имидазо[1,2-а]пиридин-6,8-диил, бензо[1,2,5]оксадиазол-4,6-диил, бензо[1,2,5]тиадиазол-4,6-диил, 1Н-индол-5,7-диил, 1Н-индол-4,6-диил, 1Н-бензимидазол-4,6-диил или 1Н-индазол-1,6-диил или необязательно замещенный ароматический или гетероароматический цикл, где Y и C(=O)NR₂ находятся в мета-положении относительно друг друга,

Х₁ означает CR_fR_f, где

каждый R_f независимо означает водород, фтор или необязательно замещенный С₁-С₈алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₃-С₃циклоалкил или С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкил,

Y означает химическую связь, О, S(=O)₂, S(=O)₂NR_g, N(R_g)S(=O)₂, NR_g, C(R_g)OH, C(=O)NR_g, N(R_g)C(=O), C(=O)N(R_g)O или ON(R_g)C(=O), где

R_g означает водород, С₁-С₈алкил или С₃-С₇циклоалкил, а

Z означает О, СН₂, CF₂, CHF, циклопроп-1,2-илен или химическую связь, причем макроциклический цикл содержит в цикле 14, 15, 16 или 17 атомов, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ получения соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, включающий следующие стадии и заключающийся в том, что

а) проводят циклизацию за счет реакции обмена (диспропорционирования) соединения формулы II

в котором все переменные имеют значения, указанные для формулы I, в присутствии катализатора, например, комплекса рутения, вольфрама или молибдена, или

б) для получения соединения формулы I, в котором R₁ означает CH(R_e)C(=O)N(R_a)R_b, V₁ означает водород, a V₂ означает гидрокси, проводят реакцию соединения формулы

в котором все переменные имеют значения, указанные для формулы I, с соединением формулы HN(R_a)R_b (IV), в котором R_a и R_b имеют хначения, указанные для формулы I, или

в) для получения соединения формулы I, в котором W означает СН₂СН₂, гидрируют соединение формулы

в котором W₁ означает СН=СН, а все другие переменные имеют значения, указанные для формулы I, или

г) для получения соединения формулы I, в котором R₁ означает N(H)R_d (которая, если R_d означает водород, может содержать защитную группу, которую затем удаляют), V₁ означает водород, a V₂ означает гидрокси, проводят расщепление группы С=O по фрагменту O-C(=O)-NR_d в соединении формулы

в котором все переменные имеют значения, указанные для формулы I (а если R_d означает водород, то может содержаться защитная группа, которую затем удаляют), в присутствии, например, гидроксида бария или карбоната цезия, или

д) для получения соединения формулы I, в котором R₁ означает N(R_c)R_d, V₁ означает водород, V₂ означает гидрокси, проводят реакцию соединения формулы

в котором все переменные имеют значения, указанные для формулы I, с соединением формулы HN(R_c)R_d (VIII), в котором R_c и Rd имеют значения, указанные для формулы I,

причем в каждом случае необязательно проводят восстановление, окисление или функционализацию полученного соединения и/или отщепление необязательно присутствующих защитных групп и выделение полученного соединения формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

3. Соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли для применения в качестве лекарственного средства.

4. Соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли для применения при лечении неврологических или сосудистых нарушений, ассоциированных с образованием β-амилоида и/или его агрегацией.

5. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и фармацевтический носитель или разбавитель.

6. Применение соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства для лечения неврологических или сосудистых нарушений, ассоциированных с образованием β-амилоида и/или его агрегацией.

7. Применение соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических или сосудистых нарушений, ассоциированных с образованием β-амилоида и/или его агрегацией.

8. Способ лечения неврологических или сосудистых нарушений, ассоциированных с образованием β-амилоида и/или его агрегацией у субъекта, который нуждается в таком лечении, включающий введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

9. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и другое лекарственную субстанцию, предназначенная для одновременного или раздельного (последовательного) введения.