Производные земещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов секретазы - RU2006115165A
Код документа: RU2006115165A
Реферат
1. Соединения общей формулы
где R1 означает -(CHR′)q-арил или -(CHR′)q-гетероарил, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3)3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(CH2)n-S- (низш.)алкил, -(CH2)q-циклоалкил, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2 )p-CHqF(3-q), или означает -(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R′ означает водород или (низш.)алкил;
n означает 1, 2 или 3;
m означает 0 или 1;
р означает 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6;
q означает 0, 1, 2 или 3;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, -СН2CF2CF3, CH2 CF3, (СН2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F или означает арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп:
где R7 означает водород, (низш.)алкил, -(CH2)n-CF3 или -(СН2)n -циклоалкил;
R8 означает водород, (низш.)алкил, -С(O)-фенил, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-(СН2)n-циклоалкил, -С(O)O-(СН2)n -(низш.)алкил, -C(O)NH-(CH2)n- (низш.)алкил или -С(O)NH-(СН2)n-циклоалкил;
R9 означает водород, (низш.)алкил, -(СН2 )n-циклоалкил или -(СН2)n-CF3; и их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
2. Соединения общей формулы
где R1 означает -(СН2)n-арил или -(СН2)n-гетероарил, которые являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-S-(низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил, -(СН2)n-СН2F, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-CF2-CF3, -(CH2)n-CF2-CHF2, -(CH2 )n-CR2-CF3, и где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, -CH2F, CHF2, CF3, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН)2-циклоалкил;
R8, R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил,
-(СН2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддтивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
3. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает а).
4. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -СН2-фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом.
5. Соединения формулы I по п.4, в котором соединениями являются
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6, 7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир (2-трифторметилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2-метилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b, d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(3,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3, 5-трифторбензил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,6-трифторбензил)карбаминовой кислоты.
6. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(СН2)n-[СН(ОН)]m-(CF2)p-CHqF(3-q).
7. Соединения формулы I по п.6, в котором соединениями являются
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6, 7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6, 7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,4,4, 4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3, 3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты
или (S)-1-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.
8. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(СН2)n-циклоалкил.
9. Соединения формулы I по п.8, в котором соединением является 3-метил-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-бутиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты.
10. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо.
11. Соединения формулы I по п.10, в котором соединением является (S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(1-трифторметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты.
12. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает (низш.)алкил.
13. Соединения формулы I по п.12, в котором соединением является (S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты.
14. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает б).
15. Соединения формулы I по п.14, в котором соединениями являются (S)-1-((S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты, циклопропилметиловый эфир (S)-5-метил-4-оксо-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоилокси)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты или
(S)-1-[(S)-5-(циклопропилметилкарбамоил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.
16. Способ получения соединения формулы I, которая определена по пп.1-15, способ, который включает
а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
R1NCO III
с образованием соединения формулы
где R1-R4 имеют значения, которые описаны выше, или
б) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
NHR1R2 II
в присутствии соответствующего эквивалента фосгена и основания с образованием соединения формулы
где R1-R4 имеют значения, которые описаны выше,
и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
17. Соединение по любому из пп.1-15, всякий раз полученное способом, который заявлен в п.15, или каким-либо эквивалентным способом.
18. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений, которые заявлены в любом из пп.1-15, и фармацевтически приемлемые наполнители.
19. Лекарственное средство по п.18 для лечения болезни Альцгеймера.
20. Применение соединения по любому из пп.1-15 в изготовлении лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.
