Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина - RU2137760C1

Чертежи

Описание

Область техники
Изобретение относится к новым производным бензазепина, которые используются в качестве антагонистов аргининвазопрессина, к их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и к промежуточным продуктам для синтеза этих соединений.

Предпосылки создания изобретения
Аргининвазопрессин (АВП) является пептидом, состоящим из 9 остатков аминокислот, который синтезируется и секретируется в гипоталамо-нейрогипофизарной системе. В качестве антагонистов аргининвазопрессина были синтезированы соединения пептидного и непептидного типа. Например, соединение, описанное в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 2-32098 известно как соединение пептидного типа. С другой стороны производные 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, представленные приведенной ниже общей формулой описаны в ЕР-А-0514667 и в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 5-132466 в качестве антагонистов вазопрессина непептидного типа.

(B приведенной выше формуле R⁴ представляет..., низшую алкоксикарбонилзамещенную алкилиденовую группу, (низший алкил)-амино-низшую алкилиденовую группу, циано (низшую) алкилиденовую группу, ...; в отношении других символов смотри вышеуказанную патентную публикацию).

Кроме того, в международной патентной публикации N 91/05549 описывается соединение, представленное приведенной ниже общей формулой, и известны производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, описанные в опубликованной нерассмотренной японской патентной заявке (Kokai) N 4-154765.

(B приведенной выше формуле представляет заместитель .. . ; замещающая группа представляет ... оксогруппу, гидрооксииминогруппу, алкилиденовую группу, ...; в отношении других символов смотри указанный выше патентные публикации).

Кроме того, авторами настоящего изобретения были ранее обнаружены антагонизм к аргининвазопрессину у следующего производного бензоиламинобензоил-1,2,3, 4-тетрагидро-1H-1-бензазепина и была подана заявка на патент (сравни опубликованную нерассмотренную японскую патентную заявку (Kokai) N 5-320135).

(В приведенной выше формуле R представляет ..., одну из R¹ и R² представляет атом водорода, и другой представляет низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу или фенильную группу другой; в отношении других символов смотри вышеуказанную патентную публикацию).

Производные (замещенный) метилиден-замещенного бензазепина, описанные в указанных патентных публикациях, демонстрируют изомеризацию от экзо-олефина до эндо-олефина в кислых или основных средах. В частности, известно, что соединение, имеющее электронакцепторную группу, α -положении, способно к изомеризации. В результате, эти соединения не только трудно синтезировать из-за изомеризации, но они также неудовлетворительны при обращении с ними или по устойчивости in vivo ввиду их низкой физической стойкости.

Описание изобретения
Заявители настоящего изобретения провели обширные исследования соединений, обладающих антагонизмом к аргининвазопрессину, и создали настоящее изобретение на основе обнаружения того, что новое производное бензазепина, представленное приведенной ниже общей формулой (I), неожиданно проявляет стойкий и сильный антагонизм к аргининвазопрессину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бензазепина, представленному следующей общей формулой (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.

[символы в этой формуле имеют следующие значения: один из R¹ и R² представляет атом водорода, а другой - группу, представленную
где A¹ и A² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет одинарную связь, низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу,
m обозначает 0 или 1,
В обозначает группу, представленную формулой или (атомы азота в этих формулах могут быть окислены),
p обозначает 0 или целое число от 1 до 3 (при условии, что, когда p = 2 или 3, то группы, обозначенные символом B, могут быть одинаковыми или необязательно разными),
R⁸ представляет атом водорода; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; карбоксильную группу; низшую алкоксикарбонильную группу; цианогруппу; арильную группу, которая может быть замещена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая может иметь мостик и которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца;
или группу, представленную формулой (атом азота в формуле может быть окислен),
s и t могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет целое число от 1 до 3 (при условии, что суммарное число s и t является целым числом от 3 до 5), и представляет целое число от 2 до 7,
A³, A⁴ и A⁵ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет одинарную связь, низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу (при условии, что, когда соседняя группа присоединена к A³ или A⁵ через атом азота или атом кислорода, то A³ или A⁵ представляет группу, иную, чем одинарная связь),
R⁹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, q и r могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет целое число от 1 до 3 (при условии, что суммарное число q и r является целым числом от 3 до 5),
X означает группу, представленную -O- или -S(O)_w-, w представляет 0, 1 или 2,
R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет атом водорода; атом галогена; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой;
R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу (R⁵ и R⁶ могут быть объединены в низшую алкиленовую группу с образованием насыщенного углеродного кольца с соседними атомами углерода),
n представляет 0 или 1, и
R⁷ представляет арильную группу, которая может быть замещена, или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, в частности, к агенту, являющемуся антагонистом аргининвазопрессина, который содержит соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится также к производным дифторбензазепинона, представленным приведенными ниже общими формулами (II) и (III), или их солям, которые используются в качестве промежуточных продуктов для получения соединения, представленного указанной выше общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

(В этой формуле R³ - такой, как указан выше, и R¹⁰ представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы).

(В этой формуле R³ и R¹⁰ - такие, как указаны выше.)
Химическая структура соединения по настоящему изобретении характеризуется тем, что дифтористый фрагмент присоединен к атому углерода кольца, соседнему с углеродным атомом в азепиновом кольце, заместителем у которого является (замешенная) метилиденовая группа. Благодаря наличию дифтористого фрагмента соединение по настоящему изобретению не подвергается изомеризации и показывает достаточную стабильность и превосходную продолжительность действия в живом организме. Более того, оно проявляет сильный антагонизм к аргининвазопрессину. В частности, сильный антагонизм к аргининвазопрессину проявляет соединение, в котором метилиденовая группа замещена (замещенной) аминокарбонильной группой. Кроме того, соединение по настоящему изобретению отлично всасывается при перороральном введении.

Далее соединение по настоящему изобретению описано более подробно.

Иллюстративные примеры гетероциклической группы из "ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, которая может быть замещена", представленной радикалом R⁷ соединения по настоящему изобретению, включают азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая содержит в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом азота и может иметь атом кислорода или серы, такую, как пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазильная, пиримидинильная, пиразинильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, изоксазолильная группа или т.п., и ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома атом кислорода и/или атом серы, такую, как тиенильная, фурильная, пиранильная группа или т.п.

Гетероциклическая группа из "азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, которая может быть замещена", представленной символом R⁸, представляет собой азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая содержит в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом азота и может иметь атом кислорода и/или атом серы, и ее иллюстративные примеры включают те группы, которые указаны выше в качестве иллюстративных примеров азотсодержащей пяти- или шестичленной гетероциклической группы.

Иллюстративные примеры гетероциклической группы из "азотсодержащей насыщенной пяти-восьмичленной гетероциклической группы, которая имеет мостик и которая может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце", представленной символом R⁸, включают моноциклические или мостиковые насыщенные гетероциклические группы, которые содержат в качестве гетероатома атом азота, такие, как пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, пиразолидинильная, имидазолидинильная, гомопиперазинильная (гексагидродиазепинильная) и азоканильная группы, азабицикло[2.2.2]октильные группы

(хинуклидинильная группа), (2-азабицикло[2.2.2]-октильная группа) и т.п.], азабицикло[2.2.1]гептильные группы и т.п.), азабицикло[3.2.1]октильные группы и т. п. ), азабицикло[3.3.1]нонильные группы и т. п. ), и азабицикло[3.2.2]нонильные группы и т. п. ). В этих циклах (H) означает, что в этом положении может находиться атом водорода или заместитель или связующая цепочка, которая будет описана позже.

Кроме того, примеры арильной группы из "арильной группы, которая может быть замещена", представленной символами R⁷ и R⁸, включают арильные группы с 6-14 углеродными атомами, такие как фенильная, дифенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная группы и т.п.

Заместители, которые должны быть в ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группе, в азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группе или в арильном кольце вышеуказанных групп R⁷ и R⁸, могут быть выбраны из тех, которые обычно используются в данной области в качестве заместителей ароматических гетероциклических и арильных колец. Указанные кольца могут иметь 1 или 2 или более заместителей, которые одинаковы или отличаются друг от друга.

Предпочтительные примеры этих заместителей включают:
а) низшую алкильную, низшую алкенильную или низшую алкинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой,
b) низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, циано, гидроксильной, карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной, низшей алкиламинокарбонильной или фталимидной группой; гидроксильную) группу; меркаптогруппу или низшую алкилтиогруппу,
с) атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу,
d) карбоксильную, низшую алкоксикарбонильную, низшую алканоильную, низшую алканоилокси, карбамоильную или низшую алкиламинокарбонильную группу,
е) аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; низшую алкиламиногруппу; 1-пирродинильную группу; пиперидиногруппу; морфолиногруппу; или пиперазинильную, имидазолидинильную или гомопиперазинильную группу, которые могут быть замещены низшей алкильной группой по атому азота кольца,
f) циклоалкильную группу,
g) фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, и
h) имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, пирролильную, пиридильную, пиразинильную или пиримидинильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой.

Особо предпочтительные примеры заместителей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы, азотсодержащей ароматической пяти- или шестичленной гетероциклической группы или арильной группы радикала R⁸ включают атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу и аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

Что касается заместителя арильной группы радикала R⁷, то, когда арильная группа является фенилом, в качестве предпочтительных заместителей могут быть использованы все указанные выше группы, а когда арильная группа является нафтилом или т. п., то в качестве предпочтительного заместителя может быть использована низшая алкильная группа.

Если не указано иное, термин "низшая" при использовании в определении общей формулы соединения по настоящему изобретению означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Иллюстративные примеры "низшей алкильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие каждая от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1, 3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2, 2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкенильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, имеющие каждая от 2 до 6 углеродных атомов, такие как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метилаллил, 1-метил-1-пропенил, 1-метилаллил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 1,1-диметилаллил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1,1-диметил-1-бутенил, 1, 1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 1-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкинильной группы" включают неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, имеющие каждая от 2 до 6 углеродных атомов, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п.

Иллюстративные примеры "циклоалкильной группы" включают циклоалкильные группы, предпочтительно имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п.

Иллюстративные примеры "низшей алкоксигруппы" включают низшие алкоксигруппы, имеющие в качестве их алкильной части указанную выше алкильную группу, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси (амилокси), изопентилокси, третпентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алкилтиогруппы" включают низшие алкилтиогруппы, имеющие в качестве алкильной части указанную выше алкильную группу, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, изогексилтио и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алканоильной группы" включают низшие ацильные группы с 1-6 углеродными атомами, производные от насыщенных алифатических карбоновых кислот, такие, как формил, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п.

Иллюстративные примеры "низшей алканоилоксигруппы" включают группы, содержащие в качестве алканоильной части указанную выше низшую алканоильную группу, такие, как ацетокси, пропионилокси и т.п.

Примеры "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и иод.

Термин "аминогруппа, которая может быть замещена низшей алкильной группой", означает аминогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную указанной выше низшей алкильной группой, и ее иллюстративные примеры включают моно(низшие)алкиламиногруппы, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентил(амил)амино, изопентиламино, неопентиламино, трет-пентиламино, гексиламино и т.п., и симметрические или асимметрические ди(низший)алкиламиногруппы, такие, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, этилметиламино, метилпропиламино и т.п.

"Низшей алкоксикарбонильной группой" является низшая алкоксикарбонильная группа, имеющая в качестве алкильной части указанную выше низшую алкильную группу и полученная путем этерификации спирта с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, с карбонильной группой, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или т.п.

Аналогичным образом, "низшая алкиламинокарбонильная группа" представляет собой низшую алкиламинокарбонильную группу, имеющую в алкиламиновой части аминогруппу, замещенную указанной выше низшей алкильной группой.

Термин "низшая алкиленовая группа" означает неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, и ее иллюстративные примеры включают метилен, метилметилен, этилен, триметилен, тетраметилен, 2-метилтриметилен, 1-этилэтилен, пентаметилен, 1,2-диэтилэтилен, гексаметилен и т.п.

Термин "низшая алкениленовая группа" означает неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, и ее иллюстративные примеры включают винилен, пропенилен, 2-пропенилен, 1-метилвини-лен, 2-метилвинилен, бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-метилпропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-пентенилен, 1-метил-1-бутенилен, 2-гексенилен и т.п.

Иллюстративные примеры "защитной группы для аминогруппы" включают защитные группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т.п., которые могут быть замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, фенилазогруппой или п-фенилазогруппой; защитные группы ацильного типа, такие, как формил, ацетил, трифторацетил, бензоил и т.п.; защитные группы аралкильного типа, такие, как бензил, бензгидрил, тритил и т.п.; органические защитные группы сульфонильного типа, такие, как алкансульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и трифторметансульфонил) и ароматический сульфонил (например, бензолсульфонил и толуолсульфонил (в частности, п-толуолсульфонил)); и защитные группы силильного типа, такие, как триметилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил.

Соль соединения по настоящему изобретению может быть солью присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой или солью с неорганическим или органическим основанием, причем предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Иллюстративные примеры таких солей включают соль присоединения кислоты, образованную с неорганической кислотой, такой, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная фосфорная кислоты или т.п., с органической кислотой, такой, как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая кислоты или т.п.; или с кислой аминокислотой, такой, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п.; и соль с неорганическим основанием, таким, как натрий, калий, магний, кальций, алюминий или т.п.; с органическим основанием, таким, как метиламин, этиламин, этаноламин или т.п., или с основной аминокислотой, такой, как лизин, орнитин или т.п. Пригодны также соли четвертичного аммония. Иллюстративные примеры солей четвертичного аммония включают низший алкилгалогенид, низший алкилтрифурат, низший алкилтозилат, бензилгалогенид и т.п., предпочтительно метилиодид, бензилхлорид и т.п.

Когда соединение по настоящему изобретению имеет третичный амин, то этот амин может быть окислен, и данное описание охватывает все такие оксидные производные.

Соединение общей формулы (I) может образовывать оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углеродного атома, геометрические изомеры вследствие наличия двойной связи или циклогексанового кольца или эндо- и экзо-стереоизомеры вследствие наличия кольца, имеющего мостиковую связь. В объем настоящего изобретения включены также смеси и отдельные формы различных изомеров, включающие такие геометрические и оптические изомеры. Настоящее изобретение охватывает также гидраты, различные сольваты, таутомеры и т.п. соединений общей формулы (1). Все типы полиморфизма соединения по настоящему изобретению также включены в объем изобретения.

Предпочтительным примером соединения (I) по настоящему изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная формулой

выбрана из
1) одинарной связи,
2) группы формулы
3) низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы или
4) группы формулы (A¹ представляет низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу) и
R⁸ представляет атом водорода; цианогруппу; карбоксильную группу; низшую алкоксикарбонильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкокси группу; фенильную или нафтильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкокси-группой; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп, и которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкоксигруппой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, пиперазинильной, имидазолидинильной, гомопиеразинильной, пиразолидинильной, азабицикло[2.2.2]октильной, азабицикло[2.2.1]гептильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце; или группу, представленную формулой (атом N в формуле может быть окислен) (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(O)_w, w - представляет 0, 1 или 2), и
R⁷ представляет фенильную группу, которая может иметь от 1 до 5 заместителей; нафтильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из тиенильной, фурильной, пирролильной, пиридильной, имидазолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиранильной, пиридазинильной, пирозолильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной, изотиазолильной, оксазолильной и изоксазолильной групп и которая может быть замещена низшей алкильной группой, атомом галогена, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или низшей алкоксигруппой; причем каждый из заместителей для фенильной группы, представленной символом R⁷, выбран из:
a) низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной группу, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой,
b) низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом галогена, циано, гидроксильной, карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной, низшей алкиламинокарбонильной или фталимидной группой; гидроксильной группы; меркаптогруппы или низшей алкилтиогруппы.

c) атома галогена, цианогруппы или нитрогруппы,
d) карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси, карбамоильной или низшей алкиламинокарбонильной группы,
e) аминогруппы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алканоиламиногруппы; 1-пирролидинильной группы; пиперидиногруппы; морфолиногруппы; или пиперазинильной, имидазолидинильной или гомопиперазинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце,
f) циклоалкильной группы,
g) фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, и
h) имидазолильной, триазолильной, тетразолильной, пирролильной, пиридильной, пиразинильной или пиримидинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой. Еще одним предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная формулой

выбрана из
1) одинарной связи,
2) или
3) низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, и
R⁸ представляет атом водорода; цианогруппу; карбоксильную группу: низшую алкоксикарбонильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или атомом галогена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп, и которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную) гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, гомопиперазинильной, азабицикло[2.2.2]октильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце; или группу, представленную формулой
(атом N в формуле может быть окислен), (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r=3-5, X представляет O или S(O)_w, w представляет 0, 1 или 2), и
R⁷ представляет фенильную группу, которая может иметь от 1 до 5 заместителей, нафтильную группу или ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из тиенильной, фурильной, пирролильной, пиридильной, имидазолильной, триазолильной, тиазолильной и оксазолильной групп и может быть замещена низшей алкильной группой, причем каждый из заместителей для фенильной группы, представленной символом R⁷, выбрана из:
a) низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной группы, которая может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой,
b) низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной, карбоксильной или карбамоильной группой, или низшей алкилтиогруппы,
c) атома галогена или нитрогруппы,
e) аминогруппы, которая может быть замещена низшей алкильной группой; 1-пирролидинильной группы; пиперидино; морфолино; или пиперазинильной или гомопиперазинильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота в кольце,
g) фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или гидроксильной группой, и
h) имидазолильной, триазолильной или пирролильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой. Более предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где когда группа, представленная формулой представляет
1) одинарную связь, то p = 0, и R⁸ представляет цианогруппу, карбоксильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, или
2)
3) низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу, то p = 0, 1 или 2, и
R⁸ представляет атом водорода; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; гидроксильную группу; низшую алкоксигруппу; циклоалкильную группу; фенильную группу, которая может быть замешена низшей алкильной группой или атомом галогена; азотсодержащую ароматическую пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридильной, имидазолильной, триазолильной тиазолильной и оксазолильной групп и которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена низшей алкильной группой; азотсодержащую насыщенную пяти-восьмичленную гетероциклическую группу, которая выбрана из пирролидинильной, пиперидильной, гомопиперазинильной, азабицикло[2.2.2]октильной и азабицикло[3.2.1]октильной групп, может иметь мостик и может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце; или группу, представленную формулой (атом N в формуле может быть окислен), (где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(О)_w, w представляет 0, 1 или 2), при условии, что когда A₂ является и p= 0, то R⁸ представляет и когда A² является низшей алкиленовой группой и p = 0, то R⁸ представляет гидроксильную группу.

Наиболее предпочтительным соединением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
1) когда группой, представленной формулой

является одинарная связь, то представляет (1) -R⁸a (где R⁸a представляет цианогруппу, карбоксильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу),
2) когда группой, представленной формулой является то представляет

(где s^a и t^a представляют 1, 2 или 3,
s^a + t^a = 3-5,
A^3a представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и
R^8b представляет атом водорода, низшую алкильную или фенильную группу),

(где u^a и u^b представляют 4, 5 или 6,
A^4a и A^4b представляют каждый одинарную связь и
R^8c представляет атом водорода),

(где u^c представляет 4, 5 или 6,
A^4c и A^5a представляют каждый одинарную связь и
R^9a и R^8d одинаковые или отличающиеся друг от друга и каждый представляет низшую алкильную группу),

(где u^d представляет 4, 5 или 6,
A^4d представляет одинарную связь, и
R^8e представляет атом водорода),

(где R^9b представляет атом водорода или низшую алкильную группу,
A^5b представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и
R^8b представляет атом водорода, циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой при атоме азота в кольце, хинуклидинильную группу, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкильную группу),

(где A^5c представляет низшую алкиленовую группу,
A^5d представляет одинарную связь,
R^9c и R^9d одинаковые или отличающиеся друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и
R⁸ представляет атом водорода или низшую алкильную группу) или

R^8h представляет группу, представленную формулой

(где q и r представляют 1, 2 или 3 и q+r = 3-5, X представляет O или S(O)_w и w представляет 0, 1 или 2), или
3) когда группой, представленной формулой является низшая алкиленовая или низшая алкениленовая группа, то представляет

(где A^1a представляет низшую алкиленовую группу,
s^b и t^b представляют 1, 2 или 3,
s^b + t^b = 3-5,
A^3b представляет одинарную связь и
R⁸ⁱ представляет атом водорода или низшую алкильную группу),

(где A^1b представляет низшую алкиленовую группу,
u^c представляет 4, 5 или 6,
A^4e представляет одинарную связь и
R^8j представляет атом водорода), или

(где A^1c представляет низшую алкиленовую группу,
R^8k и R^9e представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и
A^5eпредставляет одинарную связь), или (3-4) - A^1d - R^8l (где A^1d - представляет алкиленовую группу и R^8l представляет гидроксильную группу).

Особо предпочтительным является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными каждый из низшей алкильной группы, которая может быть замещена атомом водорода, низшей алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, атома галогена, пиперидиногруппы, фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, имидазолильной, триазолильной или пирролильной группы, которая может быть замещена, низшей алкильной группой;
нафтильную группу, или тиенильную, фурильную или пирролильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, а более предпочтительно соединение, в котором группа, представленная формулой

представляет или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его Z-форма и ее фармацевтически приемлемая соль.

Ниже даны иллюстративные примеры особенно предпочтительных соединений.

1) 4'-[[4, 4-Дифтор-5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонилметилен-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

2) 4'-[[4,4-Дифтор-5-[(1-пиперазинилкарбонил)метилен] -2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

3) 4'-[[4, 4-Дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] - метилен]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

4) 4'-[[4,4-Дифтор-5-[[(4-метилгексагидро-1,4-диазепин-1- ил)карбонилметилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2- фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

5) 4'-[[5-[[(гексагидро-1,4-диазепин-1-ил)карбонил]метилен]-4,4- дифтор-2,3,4, 5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

6) 4'-[[4, 4-Дифтор-5-[[N-метил-N-(1-метил-4-пиперидил)- карбомоил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]-кapбoнил]-2- фeнибeнзaнилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

7) 4'-[[4, 4-Дифтop-5-[[N-(3-xинуклидинил)кapбaмoил]метилен]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма и его энантиомер).

8) N-[4-[[4,4-Дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] - 2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил] кapбoнил] фенил]-3-метилтиофен- 2-карбоксиамид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

9) 4'-[[4,4-Дифтор-5-(N-изопропилкарбамоилметилен] -2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бенэазепин-1-ил] карбонил] -фенил-бензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

10) 4'-[[4, 4-Дифтор-5-[N-(2-метоксиэтил)карбамоилметилен] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (особенно его Z-форма).

11) 4'-[[4,4-Дифтор-5-(N-изопропилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5- тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил]карбонил]-2-этоксибензанилид или его фармацевтически приемлемая соль (в частности, его Z-форма).

Способ получения
Соединение по настоящему изобретению и его соли могут быть получены различными методами синтеза с использованием отличительных особенностей их основного скелета или типа заместителей. В этом случае может быть полезным с точки зрения метода получения заместить карбонильную группу промежуточного соединения или соединения по настоящему изобретению подходящей защитной группой, а именно, функциональной группой, которая может быть легко преобразована в карбонильную группу. Могут быть использованы защитные группы, описанные, например, Greene and Wutss in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed, необязательно в соответствии с условиями реакции. Кроме указанных групп функциональной группой, которая может быть легко превращена в карбонильную группу, является также гидроксиметиленовая группа (-CH(OH)-), и такая функциональная группа также используется в качестве карбонил защитной группы.

Ниже описаны типичные примеры способа получения соединения по настоящему изобретению.

Первый способ получения

или его реакционно-способное производное (III-a) или его соль

(В вышеуказанных формулах R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n - такие, как указаны ранее).

В этом способе получения соединение (I) по настоящему изобретению получают, подвергая карбоновую кислоту, представленную общей формулой (IV) или ее реакционноспособное производное и замещенный анилин, представленный общей формулой (III-а) или его соль амидированию и удалению, если это необходимо, защитной группы.

Примеры реакционноспособного производного соединения (IV) включают обычные эфиры карбоновых кислот, такие как метиловый, этиловый, изобутиловый, трет-бутиловый и т.п.; галогенангидриды, такие, как хлорангидрид, бромангидрид и т. п. ; азиды кислот; активные сложные эфиры, полученные путем взаимодействия с фенольным соединением, таким, как 2,4-динитрофенол, или с N-гидроксиламиносоединением, таким, как 1-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или т.п.; симметричные ангидриды кислоты; и смешанные ангидриды кислот, включая смешанные ангидриды на основе органических кислот, полученные путем взаимодействия с алкиловыми эфирами галогенкарбоновых кислот, такими, как галогениды алкилкарбоновых кислот или пивалоилгалогениды, и смешанные ангидриды на основе фосфорной кислоты, полученные путем взаимодействия с дифенилфосфорилхлоридом или N-метилморфолином.

Кроме того, когда карбоновая кислота подвергается взаимодействию в виде свободной кислоты или без выделения активного эфира, то является желательным использовать конденсирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида или т.п.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением может быть целесообразным использованием хлорангидридного метода, метода, при котором реакцию осуществляют в совместном присутствии активного этерифицирующего и конденсирующего агентов, или метода, при котором обычный сложный эфир обрабатывают амином, поскольку такими метолами можно получить соединение по настоящему изобретению просто и легко.

Хотя она и варьируется в зависимости от используемого реакционноспособного производного, конденсирующего агента и т.п., обычно реакцию можно осуществлять в инертном органическом растворителе, выбранном, например, из галогенированных углеводородов, таких, как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п., ароматических углеводородов, таких, как бензол, толуол, ксилол и т.п., простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., сложных эфиров, таких, как этилацетат и т.п., N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида, и при температуре охлаждения или при температуре в пределах от температуры охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до температуры нагревания в зависимости от используемого реакционноспособного производного.

Для обеспечения мягкого протекания реакции может быть удобным использовать замещенный анилин (III-a) в избыточном количестве или осуществлять реакцию в присутствии основания, такого, как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, N, N-димстиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин или т.п. Пиридин может быть использован также в качестве растворителя. Второй способ получения см. в конце описания.

(В данных выше формулах Ph представляет фенильную группу, Y представляет атом галогена, R¹¹ представляет низшую алкильную группу и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n - такие, как указаны выше).

Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с солью фосфония, представленной общей формулой (VIa), или фосфонатом, представленным общей формулой (VIb).

Реакция с солью (VIa) фосфония особенно не ограничивают, если ее осуществляют при условиях, используемых для синтеза олефина в соответствии с реакцией Виттига, и она может быть осуществлена в растворителе, таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ или т. п., при температуре от -78^oC до повышенной температуры. Кроме того, является желательным добавление в реакционную систему основания, примеры такого основания включают неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, карбонат натрия и т.п., алкоголяты, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., органические основания, такие, как триэтиламин, пиридин и т.п., и металлоорганические соединения, такие, как н-бутиллитий и т.п. Атом галогена, представленный символом Y, означает атом хлора, брома или т.п.

Реакцию с фосфонатом (VIb) также осуществляют в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид или т.п., в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия или т.п. Третий способ получения приведен в конце описания.

(В данных выше формулах R^a представляет низшую алкильную группу и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, n, B, R⁸ и p - такие, как указаны выше).

По третьему способу соединение по настоящему изобретению преобразуют в другие заявленные соединения. В реакции "a" целевое соединение (1a), в котором R¹ или R² представляет сложный эфир, гидролизуют для преобразования его в другое целевое соединение (1b), в котором R¹ или R² представляют карбоновую кислоту. В реакции "b" это целевое соединение (1b) подвергают взаимодействию с амином для образования амидной связи и превращения его тем самым в еще одно целевое соединение (1c), в котором R¹ или R² представляет амид. В реакции "c" целевое соединение (Ia) подвергают взаимодействию с амином H-(-B-)_p -R⁸ для преобразования его в целевое соединение (1c), в котором R¹ или R² представляет амид.

Реакции "b" и "c" осуществляют в тех же условиях, что и реакции амидирования по первому способу получения. В реакции "a" гидролиз осуществляют в растворителе, указанном в первом способе получения, или в смешанном растворителе из спирта (например, метанола и этанола) и воды в присутствии подходящего кислотного или щелочного катализатора при охлаждении или при температуре в пределах от температуры охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до повышенной температуры.

В этой связи нужно сказать, что соединения (IIIa) и (V) в качестве исходных соединений этих процессов могут быть легко получены способом, показанным на следующей реакционной схеме (cм. в конце описания).

(В данных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰ и n - такие, как указаны выше, и R¹² представляет низшую алкильную или низшую алканоильную группу).

Таким образом, когда в качестве исходного материала используют производное бензазепин-5-она (VII), соединение (II) получают, подвергая материал ступенчатому фторированию с использованием фторирующего агента, такого, как N-фторбензолимид и трифторметансульфонат N-фторпиридиния, ((VII) ---> (VIII) ---> (II)), или сначала подвергая его енольной этерификации в щелочных или кислотных условиях для получения соединения (IX) и затем непосредственно осуществляя дифторирование промежуточного продукта с использованием того же фторирующего агента ((VII) ---> (IX) ---> (II)). Когда в качестве исходного вещества используют производное тетрагидрохинолин-4-она (X), соединение (II) получают способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 27 (12), 3123 (1979), в котором вещество подвергают енольной этерификации так же, как описано выше, для образования трехчленного кольца с дифторкарбеном или т.п., полученным из хлордифторацетата натрия, с последующим расширением кольца в присутствии основания, такого, как гидроксид лития, или в кислой среде ((X) ---> (XI) ---> (XII) ---> (II)).

Далее, соединение (V) получают путем преобразования заместителя R¹⁰ полученного описанным выше образом соединения (II) в атом водорода и затем амидирования замещенной карбониламинобензойной кислоты (XIII) или ее реакционноспособного производного так же, как по первому способу получения, или, альтернативно, можно получить соединение (III-a) снятием защиты у соединения (II) и подвергая его взаимодействию с п-нитробензойной кислотой или ее реакционноспособным производным так же, как описано в первом способе получения с получением производного 4,4-дифтор-1-(п-нитробензоил)бенздиазепинона (XV), которое последовательно подвергают восстановлению с получением производного п-аминобензоилбензазепина (XVI), и далее осуществляют взаимодействие последнего производного с соединением (VIa) или (Vlb) так же, как описано во втором способе получения. Другое промежуточное соединение (III) можно получить путем введения защитной группы в п-аминобензоилбензазепиновое производное соединения (III-a).

Соединение (V) может быть получено, когда соединение (XVI) подвергают амидированию с соединением (IV) или его реакционноспособным производным так же, как описано в первом способе получения.

Указанные реакции получения могут быть осуществлены при применении обычно используемых методов.

(Другие способы получения)
Помимо описанных выше способов получения, соединение (I) по настоящему изобретению может быть также получено путем преобразования различных заместителей.

Например, соединение, в котором

не является амидом и представляет заместитель на основе амина, может быть получено путем обычного N-алкилирования, при котором соответствующий галогенид или сульфонат подвергают взаимодействию с соответствующим амином, способом, по которому соответствующий амид восстанавливают агентом, восстанавливающим амид, или другим традиционным способом, по которому производное 5-этилиден-5-гидроксибензазепина, по лученное путем осуществления взаимодействия соединения (V) с реактивом Гриньяра, полученного из винилгалогенида, обрабатывают соответствующим амином в присутствии катализатора. В связи с этим, такие галогениды и сульфонаты могут быть получены путем обработки гидроксисоединения, полученного по второму способу получения (получаемого также путем восстановления сложного эфира, карбоновой кислоты или альдегида, полученного по третьему способу получения), галогенами или сульфокислотами обычным образом. Такие способы получения особенно пригодны для получения соединений, в которых A¹ или A² представляет низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу (например, аллиламины).

N-оксидное соединение также может быть получено традиционным способом окисления, например, путем обработки соответствующего производного третичного амина органической надкислотой или пероксидом водорода.

Кроме того, ароматическое аминосоединение может быть получено путем восстановления соответствующего нитросоединения обычным образом. Так же соединение, замещенное низшей алкильной группой, может быть получено по вышеупомянутой обычной реакции N-алкилирования, и соединение, имеющее насыщенное кольцо, может быть получено с использованием соответствующего дигалогенида и осуществлением вышеуказанной обычной реакции N-алкилирования.

Соединение по настоящему изобретению, полученное описанным выше образом, выделяют и очищают в виде свободного соединения или его солей, гидратов или различных сольватов, таких как сольваты с этанолом, или в виде полиморфного соединения. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) можно получить, подвергнут это соединение обычным реакциям солеобразования.

Выделение и очистку осуществляют путем выполнения обычных химических операций, таких как экстракция, дробная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.

Различные типы изомеров могут быть выделены с использованием различий их физикохимических свойств.

Каждый оптический изомер может быть получен в виде стереохимически чистого изомера путем использования надлежащего исходного соединения или путем рацемического разделения рацемических соединений (например, преобразуя их в диастереомерные соли с обычной оптически активной кислотой или основанием и затем подвергая соли оптическому разделению).

Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению и их соли проявляют сильный антагонизм к аргининвазопрессиновому V₁ и/или V₂ рецептору. То есть соединения по настоящему изобретению включают соединение, которое проявляет сильный антагонизм и к V₁ и к V₂ рецепторам, соединение, которое проявляет сильный антагонизм селективно к V₁ рецептору, и соединение, которое проявляет сильный антагонизм селективно к V₂ рецептору.

Особо предпочтительным является соединение, проявляющее сильный антагонизм и к V₁ и к V₂ рецепторам.

Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую всасываемость при пероральном введении и длительное действие благодаря их стойкости к метаболизму в живом организме.

Следовательно, на основе этих функций, соединения по изобретению оказывают действия: водное диуретическое, усиление мочевыделения, угнетение секреции фактора VIII, расширение кровеносных сосудов, ускорение сердечной деятельности, угнетение сокращения мезангиальных клеток, угнетение разрастания мезангиальных клеток, угнетение глюконеогенеза в печени, угнетение агрегации тромбоцитов, угнетение секреции альдостерона, угнетение продуцирования эндотедина, регулирование кровяного давления, регулирование секреции ренина, регулирование памяти, терморегуляция, регулирование продуцирования простагландинов и т.п., и используются в качестве характеристических водных диуретиков, усилителей мочевыделения, сосудорасширяющих средств, гипотензивных средств, агентов, используемых для лечения сердечной и почечной недостаточности и ингибиторов свертывания крови, и эффективны при профилактике и/или лечении сердечной недостаточности, гипонатремии, синдроме анормальной секреции антидиуретического гормона (SIADH), гипертензии, болезней почек (нефроз, нефрит, диабетическая нефропатия, хроническая или острая почечная недостаточность), водянки, отека мозга, асцита, цирроза печени, гипокалемии, нарушения водного обмена, диабета, различных ишемических заболеваний, болезни сосудов головного мозга, циклотимического расстройства, язвы желудка, тошноты, рвоты, обморока, расстройство функции почек и т.п., и для ослабления последствий инфаркта мозга, внутримозгового кровоизлияния и т.п.

Кроме того, соединения (II) и (III) по настоящему изобретению используются в качестве удобных промежуточных продуктов для использования при получении соединения (I) по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемых солей. Реакционный путь получения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли исходя из соединения (II), (III) или их соли является таким же, как описан выше.

Применимость соединений по настоящему изобретению была подтверждена следующими испытаниями.

1) Испытание на связывание V₁ рецепторами
По методу Nakamura et al. (J.Biol Chem., 258, 9283 (1083) готовили образец мембран печени крысы и [³H]-Арг-вазопрессин (2 нМ, специфическая активность = 75,8 куб. дюймов/ммоль), 70 мкг образца мембран и каждое испытуемое лекарственное средство от 10^-8 до 10^-4 М) инкубировали при 30^oC в течение 30 минут в 250 мкл 100 мМ Трис-HCI буфера (pH 8,0), содержащего 5 мМ хлорида магния, 1 мМ этилендиаминотетрауксусной кислоты (EDTA) и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА). После этого отсасывали инкубационный раствор, используя клеточный харвестер, а свободный лиганд и избыточный буфер удаляли, пропуская реакционную смесь сквозь стеклянный фильтр (GF/B), улавливая на фильтре связанный с рецептором меченый лиганд. Стеклянный фильтр вынимали, тщательно сушили и затем смешивали с жидким сцинтилляционным коктейлем, и количество связанного с мембраной [³H]-вазопрессина измеряли с помощью жидкого сцинцилляционного счетчика для расчета коэффициента ингибирования по следующей формуле:
Коэффициент ингибирования

где C₁ - количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембраной, при одновременном присутствии известного количества каждого испытуемого лекарственного средства и [³H]-вазопрессина,
C₀ - количество [³ H]-вазопрессина, связанного с мембраной, когда испытуемое лекарственное средство не прибавляется,
B₁ - количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембраной, при наличии избыточного вазопрессина (10^-6 М).

Концентрация испытуемого лекарственного средства, которая приводит к 50%-ному ингибированию, обозначает как IC₅₀ и используется в следующей формуле для расчета связывающего сродства нерадиоактивного лиганда, а именно, константы диссоциации (K_i).

где [L] - концентрация радиоактивного лиганда,
KD - константа диссоциации, вычисленная по диаграмме Скатчарда.

Отрицательный логарифм вычисленного таким образом значения использовали как значение pK_i. Результаты показаны в таблице 1.

2) Испытание на связывание с V₂ -рецептором
По методу Campbell et al (J. Biol. Chem., 247, 6167, 1972)) был приготовлен образец мембраны медуллы почки кролика, и [³Н]-Arg-вазопрессин (2 нМ, удельная активность = 75,8 Ci/ммоль (куб. дюймов/ммоль), 100 мкг образца мембраны и каждое испытуемое лекарственное вещество (10^-8-10^-4 М) подвергали исследованию так же, как в случае описанного выше исследования на связывание с V₁-рецептором, значения pKi, рассчитывали таким же образом. Результаты показаны в табл. 1.

Соединения по настоящему изобретению проявляют сильный антагонизм к аргининвазопрессину. Например, соединения примеров 11, 12, 13, 15, 24, 28 и 85 показали сильный антагонизм к обоим V₁ и V₂ рецепторам, который был заметно сильным даже в сравнении с антагонистом V₂ рецептора соединением ОРС-31260, и с антагонистом V₁ рецептора, соединением ОРС-21268, которые находятся на стадии разработки в качестве антагонистов аргининвазопрессина. Было также подтверждено, что соединения примеров 42, 103, 104, 105 и 113 показывают заметно более сильный антагонизм к V₁ рецепторам, чем ОРС-21268, и превосходны по V₁ селективности (см. табл. 1-6 в конце описания).

Действие на водный диурез у находящихся в сознании крыс (пероральное введение)
Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в фазе 3 мг/кг самцах крыс Wister (масса тела 270-300 г), лишенных до этого воды в течение 16-20 часов. Используя камеру для исследования метаболизма, собирали пробы мочи сразу после введения каждого испытуемого образца и вплоть до 4 часов после введения для измерения количества мочи.

У подвергнутой испытанию группы, которой вводили каждое из соединений примеров 11, 13, 15, 24 и 84, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, было в 55-85 раз больше, чем у группы, которой вводили растворитель, и количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, было в 5-19 раз больше, чем у группы, которой вводили растворитель, что показывает на длительный эффект усиления водного диуреза. С другой стороны, у группы, которой вводили ОРС-31260, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, было в 11 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, а количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, было почти таким же, как в группе, в которой вводили растворитель, что показывает на исчезновение эффекта усиления водного диуреза.

Приведенные выше результаты подтвердили, что усиливающее водный диурез действие соединений по настоящему изобретению при их пероральном введении находящимся в сознании крысам оказалось более сильным и длительным по сравнению с соединением ОРС-31260.

V₁ Антагонизм у находящихся в сознании крыс (пероральное введение)
V₁ Антагонизм исследовали на самцах крыс Wister (масса тела 300-320 г), каждому из которых была введена (за 2-3 дня до испытания) канюля в левую сонную артерию для измерения кровяного давления и в левую яремную вену для введения аргининвазопрессина (АВП). Кровяное давление измеряли без анестезии посредством датчика давления через канюлю в сонной артерии. Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в дозе 1 или 10 мг/кг.

Повышение диастолического кровяного давления, вызванное внутривенным введением 30 мЕД/кг АВП перед введением испытуемого соединения, принимали за 100%, и измеряли рост давления, вызванный внутривенным введением 30 мЕД/кг АВП, периодически в течение периода от 30 мин после введения испытуемого соединения до 8 часов после введения испытуемого соединения для вычисления коэффициента ингибирования повышения давления испытуемым соединением, т.е. V₁ антагонизма испытуемого соединения.

Вызванное АВП повышение давления подавлялось до 50% или ниже в течение периода от 30 минут после введения образца для испытания до 6 часов после введения 1 мг/кг каждого из соединений примеров 11, 13 и 24, что показывает на пролонгированный V₁ антагонизм. С другой стороны, для подавления вызванного АВП повышения давления до 50% или ниже перорально вводили соединение ОРС-21268 при дозе 10 мг/кг, в десять раз превышающей дозу указанных соединений по настоящему изобретению, но в течение периода лишь от 30 минут до 1 часа после введения, причем повышение давления, вызываемое АВП, возвращалось до уровня 100% через 4 часа после введения, что показывает на исчезновение V₁-антагонизма.

На основании приведенных выше результатов подтверждено, что V₁ антагонизм соединений по настоящему изобретению при их пероральном введении находящимся в сознании крысам оказался более сильным и долгодействующим по сравнению с ОРС-21268.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента одно или несколько соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, изготавливают в виде различных дозированных форм, таких, как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, пилюли, растворы, инъекционные растворы, суппозитории, мази, пластыри и т.п., с использованием обычно применяемых фармацевтических носите лей, наполнителей и других добавок и вводят перорально или парентерально.

Клиническая доза соединения по настоящему изобретению для человека может, не обязательно, быть назначена с учетом симптомов, массы тела, возраста, пола и т.п. каждого пациента, но обычно она может составлять от 0,1 до 500 мг для взрослого человека в сутки в случае перорального введения, причем суточная доза может быть использована одной порцией или раздельными порциями. Поскольку доза меняется в зависимости от различных условий, то достаточные эффекты могут быть получены в некоторых случаях и при меньшей, чем в указанных пределах, дозе.

В качестве твердых композиций для перорального введения по настоящему изобретению могут быть использованы таблетки, порошки, гранулы и т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных компонентов могут быть смешаны с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннитол, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, тонкоизмельченная кристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или магнийалюминатметасиликат. Обычно композиция может содержать и другие, кроме инертного разбавителя, добавки, которые включают смазывающее вещество, такое, как стеарат магния, разрыхляющее вещество, такое, как волокнистый кальцийгликолят, стабилизирующий агент, такой, как лактоза, и солюбилизирующий агент или способствующий солюбилизации агент, такой, как глутаминовая или аспарагиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой из растворимого в желудке или в кишечнике вещества, такого, как сукроза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или т.п.

Жидкие композиции, используемые для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, элексиры и т. п. , которые содержат обычно применяемые инертные разбавители, такие, как очищенная вода и этанол. Кроме инертных разбавителей такие композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие, как солюбилизирующий агент или способствующий солюбилизации агент, увлажняющий агент, суспендирующий агент и т.п., а также подслащивающий агент, вкусовой агент, ароматизирующий агент и антисептический агент.

Инъекции, используемые для парентерального введения, включают асептические водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры разбавителя для использования в водных растворах и суспензиях включают дистиллированную воду для инъекционного применения и физиологический раствор. Примеры разбавителя для применения в неводных растворах и суспензиях включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), спирты (например, этиловый спирт) и Полисорбат 80 (торговое название). Такие композиции могут также содержать добавки, такие как тонизирующий агент, антисептический агент, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент (например, лактоза), солюбилизирующий агент, способствующий солюбилизации агент и т.п. Эти композиции стерилизуют путем бактериальной фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, бактерицидного смешивания или облучения. Альтернативно, можно использовать асептически изготовленную твердую композицию, растворив ее перед применением в стерильной воде или стерильном инъекционном растворителе.

Наилучший способ осуществления изобретения
Таким образом, описаны соединения по настоящему изобретению и способы их получения, которые далее будут дополнительно иллюстрированы более подробно со ссылками на следующие ниже примеры. Однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение. В этой связи нужно сказать, что примеры способов получения промежуточных соединений по настоящему изобретению и других используемых здесь исходных соединений представлены как ссылочные примеры.

В следующих далее примерах ИК,¹H-ЯМР и МС означают спектр инфракрасного поглощения, спектр магнитного ядерного резонанса и данные масс-спектрометрии соответственно.

В описанных ниже примерах слова и сокращения, использованные в аналитической части примеров, обозначают следующее:
total - общая
IR - ИК
MS - MC
S, d, t, q, m - соответственно с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет). Схема 2 приведена в конце описания. (В вышеуказанных формулах Ts означает п-толуолсульфонильную группу (тозильную группу), Me означает метильную группу и Ac означает ацетильную группу).

(Ссылочный пример 1
(Способ A-1 фторирования)
1) В 10 мл диметилформамида суспендировали 165 мг 60%-ного гидрида натрия и к полученной суспензии добавляли при охлаждении льдом 1,0 г 1-тозил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она с последующим охлаждением в течение 1 часа на ледяной бане. К полученной смеси добавляли по каплям 0,90 мл диметилсульфата и смесь перемешивали 30 минут. После добавления к реакционному раствору водного раствора хлорида аммония и последующего выпаривания растворителя полученный таким образом остаток обрабатывали хлороформом и водой для осуществления фазового разделения и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смесью (4:1, объем/объем) гексан-этилацетат с получением в результате 621 мг 5-метокси-1-тозил-2, 3-дигидро-1H-1-бензазепина.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,09 (2H, м), 2.38 (3H, с), 3.21 (3H, с), 4,02 (2H, м), 4,60 (1H, т), 7, 20-7,60 (общ. 8H)
MC m/z (E1): 329 (М⁺)
2) В 6 мл дихлорэтана суспендировали 213 мг 5-метокси-1-тозил-2,3-дигидро-1H-1-бензазепин и 480 мг трифторметансульфоната N-фторпиридиния и суспензию в течение ночи нагревали с обратным холодильником. Добавляли воду для отделения органического слоя, который затем последовательно промывали насыщенным водным раствором натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смесью (4:1, об./об.) гексан-этилацетат с получением 621 мг 4,4-дифтор-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

(Ссылочный пример 2)
(Способ A-2 фторирования)
1) в 150 мл тетрагидрофурана растворяли 3,55 мл диизопропиламина и добавляли по каплям 14,9 мл н-бутиллития при перемешивании при -78^oC в атмосфере аргона. Через 30 минут перемешивания при охлаждении льдом реакционную смесь охлаждали до -78^oC и добавляли к ней по каплям 60 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 6,39 г 1-тозил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она, после чего полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли по каплям 90 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 8.94 г N-фторбензолсульфонимида, и полученную смесь перемешивали 1 час при постепенном повышении температуры до 0^oC. Добавив к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат для отделения водного слоя и органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием хлороформом и получением 5,31 г 4-фтор-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидpo-1H-1-бензазепин-5-она.

Данные элементного анализа (С₁₇H₁₆NO₃SF)
С% H% N% S% F%
вычисл.: 61, 25 4,84 4,20 9,62 5,70
найдено: 61,07 4,80 4,16 10,01 5,87
ИК (KBr, см^-1): 1706
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2, 13 (1H, м), 2.44 (3H, с), 2,69 (1H, м), 3,64 (1H, м), 4,30 (1H, м), 5,06 (1H, ддд), 7,30 (2H, д), 7,36 (1H, м), 7, 53 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,73 (2H, д), 7,82 (1H, м)
МС (EI): 333 (М⁺)
2) К 300 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 2,62 г диизопропиламина и 2,91 г трет-бутоксида калия, добавляли по каплям 16,2 мл 1,6 н. раствора н-бутиллития в н-гексане при -78^oC с последующим 30-минутным перемешиванием при -78^oC. К этому реакционному раствору добавляли 70 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 7,2 г 4-фтор-1-тозил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она, с последующим перемешиванием в течение 1 часа при -78^oC. Реакционный раствор смешивали с 70 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 10,22 г N-фторбензолсульфонимида, и полученную смесь перемешивали 2 часа при -78^oC и затем 1 час при комнатной температуре. Смешивали реакционный раствор с 500 мл 0,1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали 10%-ным тиосульфатом натрия, 1 н. гидроксидом натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали растворитель. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем (4:1, объем/объем) н-гексан-этилацетат и получением 2,31 г 4,4-дифтор-1-тозил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

(Способ A-2 фторирования, альтернативный)
3) Триметилсилилтрифторметансульфонат (5,22 мл) добавляли по каплям к метиленхлоридному раствору, содержащему 1,80 г 4-фтор-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она и 4,52 мл триэтиламина, при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли эфиром и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, охлажденным на льду 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в указанном порядке. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением силильного производного енольного эфира. Силильный енольный эфир и 2,67 г трифторметансульфоната N-фторпиридиния растворяли в 20 мл дихлорэтана и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли к реакционному раствору хлороформ и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем этилацетат-гексаном 3:7, объем/объем) и получением 1,78 г 4, 4-дифтор-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

ИК (KBr, см^-1): 1724
¹H-ЯМР (δ н. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (2H, м), 2,43 (3H, с), 4,09 (2H, м), 7,25 (2H, д), 7,40 (1H, м), 7,48 (2H, д), 7,55 (3H, м)
МС (EI): 351 (М⁺)
(Ссылочный пример 3)
(Способ B фторирования)
1) в 30 мл изопропенилового эфира уксусной кислоты растворяли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-он (2,00 г) и 114 мг п-толуолсульфоновой кислоты и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней при одновременном выпаривании уксусной кислоты. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом с после дующей сушкой над безводным сульфатом магния. После выпаривария растворителя полученный остаток кристаллизовали из хлороформа диэтилового эфира-гексана с получением 518 мг 4-ацетокси-1-тозил-1,2-дигидрохинолина.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,16 (3H, с), 2,35 (3H, с), 4,60 (2H, д), 5,43 (1H, т), 7,05 (1H, д), 7,11 (2H, д), 7,19 (1H, т), 7,32 (1H, т), 7,39 (2H, д), 7,74 (1H, д)
МС m/z (EI): 343 (М⁺)
2) 4-Ацетокси-1-тозил-1,2-дигидрохинолин (518 г) растворяли в 5 мл диглима и нагревали с обратным холодильником, после чего добавляли по каплям диглимовый раствор, содержащий 2,62 г хлордифторацетата натрия. После охлаждения добавляли этилацетат и смесь промывали водой и затем осушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии и с элюированием смесью гексан-этилацетат (4: 1, объем/объем) и получением 225 мг 7b-ацетокси-1,1-дифтор-3-тозилциклопропа[с]-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,99 (3H, с), 2,10 (1H, м), 2,41 (3H, с), 4,04 (1H, дд), 4,25 (1H, дд), 7,21 (1H, д), 7,28 (2H, д), 7,33 (1H, т), 7,55 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,62 (2H, д)
MC m/z (E1): 393 (М⁺)
3) 7b-Ацетокси-1,1-дифтор-3-тозилциклопропа[с]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (40 мг) растворяли в 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору добавляли по каплям 1 мл водного раствора 7 мг гидроксида лития и полученную смесь перемешивали 2 дня при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляли воды и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем полученный органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После этого выпаривали растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смесью гексан-этилацетат (4: 1, объем/объем ) и получением 27 мг 1-тозил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

(Ссылочный пример 4)
4,4-Дифтор-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он (3,00 г) растворяли в 14 мл уксусной кислоты, к раствору добавляли 7 мл концентрированной серной кислоты и затем полученную смесь нагревали при 60^oC в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, подщелачивали гидроксидом калия и экстрагировали три раза этилацетатом, после чего полученный органический слой сушили над безводным карбонатом калия. Выпариванием реакционного растворителя получили 4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он. Этот продукт использовали в последующей реакции без очистки.

К 20 мл метиленхлоридного раствора, содержащего только что полученный кетон и 1,55 мл триэтиламина, добавляли 1,9 г 4-нитробензоилхлорида при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем полученный остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир с получением 1,65 г 4, 4-дифтор-1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бенэаэепин-5-она. Маточный раствор упаривали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом и получением еще 649 мг 4,4-дифтор-1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

Температура плавления 192-195^oC
Данные элементного анализа (С₁₇H₁₂N₂O₄F₂)
С% H% N% F%
вычисл.: 58,96 3,49 8,09 10,97
найдено: 59,00 3,62 7,93 10,91
ИК (KBr, см^-1): 1716, 1656
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,73 (2H, м), 4,35 (2H, м), 6,62 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7, 48 (2H, м), 8,00 (1H, м), 8,10 (2H, м)
МС (EI): 346 (М⁺)
(Ссылочный пример 5)
4,4-Дифтор-1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он (940 мг) растворяли в 20 мл уксусной кислоты, добавляли к раствору 3,07 г хлорида олова (2) при комнатной температуре и затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и подщелачивали с помощью 1 н. гидроксида натрия. Затем, после отделения органического слоя, водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным карбонатом калия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный в результате этого остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 711 мг 1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

ИК (KBr, см^-1): 1712, 1628
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃ внутренний стандарт ТМС): 1,59 (2H, м), 2,66 (2H, м), 3,33 (1H, м), 4,24 (1H, м), 6,45 (2H, м), 6,76 (1H,м), 7,17 (2H, д), 7,24 (2H, м), 7,95 (1H, м)
МС (EI): 316 (М⁺)
(Ссылочный пример 6)
В 10 мл тетрагидрофурана суспендировали 60%-ный гидрид натрия (228 мг), добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,984 мол триметилфосфоноацетата и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям при -78^oC 20 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 600 мг 1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она, с последующим повышением температуры до 0^oC в течение 10 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем этилацетат-гексан (4,5:5,5, объем/объем) и получением первоначально 170 мг метил (E)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,40 (2H, м), 3,18 (1H, м), 3,71 (3H, с), 3,78 (2H, м), 5,08 (1H, м), 6,42 (2H, д), 6,59 (1H, с), 6,73 (1H, д), 7,14 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,29 (3H, м)
МС (EI): 372 (М⁺)
Продолжив дальше элюирование, получили 536 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,50 (2H, м), 3, 20 (1H, м), 3,78 (2H, м), 3,82 (3H, с), 5,05 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,39 (2H, д), 6,73 (1H, д), 6,97 (2H, д), 7,12 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,37 (1H, м)
МС (E1): 372 (М)
(Ссылочный пример 7)
К 734 мг 60%-ного гидрида натрия, суспендированного в 70 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом триэтилфосфоноацетат (4,12 г) и смесь перемешивали 30 минут при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли 1,16 г 1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бенэазепин-5-она с последующим перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор вливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали растворитель с получением 1,41 г смеси (E)- и (Z)-[1-(4-аминобенэоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бенэазепин- 5-илиден]ацетата.

МС (FAB): 387 (М⁺ + 1)
(Ссылочный пример 8)
В 5 мл метиленхлорида растворяли о-фенилбензойную кислоту (163 мг) и к раствору добавляли по каплям каталитически эффективное количество N, N-диметилформамида и 0,165 мл оксалилхлорида. После 3 часов перемешивания при комнатной температуре добавляли бензол и, выпарив растворитель, получили хлорид о-фенилбензойной кислоты.

В 10 мл метиленхлорида растворяли 1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он (200 мг) и 5 мл пиридина и к раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом 10 мл раствора полученного хлорида о-фенилбензойной кислоты в метиленхлориде. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре выпаривали при пониженном давлении растворитель, полученный при этом остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в указанном порядке. После высушивания над безводным сульфатом магния и последующего выпаривания при пониженном давлении растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смешанным растворителем этилацетат-гексан (2: 3, объем/объем) и получением 283 мг 4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-она. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан.

Температура плавления 201-203^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,67 (2H, м), 3,30 (1H, м), 4,21 (1H, м), 6,65 (2H, м), 6,88 (1H, с), 6,97 (2H, м), 7,19 (2H, м), 7,24 (1H, м), 7,32-7,47 (общ. 7H), 7,55 (1H, м), 7,88 (1H, м), 7,96 (1H, м)
МС (EI): 496 (М⁺)
(Ссылочный пример 9)
Используя 2-(4-метилфенил)бензойную кислоту и (Z)-1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 4,4-дифтор-1-[4-[2-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃ , внутренний стандарт ТМС): 2,35 (3H, с), 2,67 (2H, м), 3,50-4,80 (общ. 2H), 6,66 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,99 (2H, м), 7,18-7,32 (общ. 8H), 7,40 (1H, д), 7,46 (1H, м), 7,53 (1H, м), 7,86 (1H, м), 7,95 (1H, м)
МС (E1): 511 (М⁺ + 1)
(Пример 1)
Используя 396 мг о-фенилбензойной кислоты, 0,290 мл оксалилхлорида и 620 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4, 4-дифтор-2,3, 4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 878 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,30-2, 80 (общ. 2H), 3,21 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,66 (1H, м), 6,91 (3H, м), 7,01 (2H, м), 7,09 (1H, т), 7,24 (1H, т), 7,33-7,45 (общ. 7H), 7,52 (1H, т), 7,56 (1H, т), 7,83 (1H, д),
МС (E1): 522 (М⁺)
(Пример 2)
Используя 127 мг о-фенилбензойной кислоты, 0,141 мл оксалилхлорида и 200 мг метил (E)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 287 мг метил (Е)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] - 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,20-2,70 (общ. 2H), 3,30 (1H, м), 3,67 (3H, с), 4,98 (1H, м), 6,55-6,74 (общ. 2H), 6,85-7,70 (общ. 15H), 7,84 (1H, м), МС (EI): 553 (М⁺ + 1)
(Пример 3)
Используя 630 мг 2-(4-метилфенил)бензойной кислоты, 0,389 мл оксалилхлорида и 670 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 556 мг метил (Z)-[4, 4 дифтор-1-[4-[2-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил] -2,3,4,5- тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,36 (3H, с), 2,40 (1H, м), 2,62 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,67 (1H, д), 6,90 (1H, с), 6,94 (2H, д), 7,02 (2H, д), 7,10 (1H, т), 7,18 (2H, д), 7,22 (1H, т), 7,29 (2H, д), 7,37 (2H, м), 7,44 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,82 (1H, д)
МС (E1): 566 (М⁺ + 1)
(Пример 4)
Используя 277 мг 2-(3-метилфенил)бензойной кислоты, 0,127 мл оксалилхлорида и 180 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 249 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(3-метилфенил) бензоиламино] бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,29 (3H, с), 2,41 (1H, м), 2,65 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,66 (1H, м), 6,85-7,60 (общ. 15H), 7,85 (1H, д)
МС (E1): 566 (М⁺)
(Пример 5)
Используя 230 мг 4,4-дифтор-[4-(2-фенилбензоиламино)-бензоил]-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 6, с получением 100 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] ацетата.

(Пример 6)
В 15 мл метиленхлорида, содержащего одну каплю диметилформамида, растворяли 2-(4-метилфенил)бензойную кислоту (917 мг). Затем добавляли при охлаждении льдом 4,86 мл оксалилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор в смеси 10 мл пиридина и 10 мл метиленхлорида, содержащий 1,4 г смеси этил (E)- и (Z)-11-(4-аминобензоил)-4, 4-дифтор-2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5- илидeн] ацетата, с последующим перемешиванием в течение 13 часов при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем н-гексан-этилацетат (2:1, объем/объем) и получением 260 мг и 290 мг этил (Z)- и (Е)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(4-метил)-фенил] бензоиламино] бензоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

Соединение 6 (а)
(Z)-форма
¹H-ЯМР ((δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,34 (3H, т), 2,39 (3H, с), 2,40 (2H, м), 3,10-3,30 (1H, м), 4,29 (2H, кв), 4,90-5,10 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,66 (1H, д), 6,80-7,60 (общ. 14H), 7,82 (1H, д)
МС (FAB): 581 (М⁺ + 1)
Соединение 6 (b)
(E)-форма
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,23 (3H, т), 2,35 (3H, с), 2,40 (2H, м), 3,19 (1H, м), 4,13 (2H, м), 5,02 (1H, м), 6,59 (1H, с), 6,66 (1H, д), 6,80-7,60 (общ. 14H), 7,82 (1H, д)
МС (FAB): 581 (М⁺ + 1)
(Пример 7)
В 10 мл метанола растворяли метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетат (857 мг), к полученному раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом 2 мл водного раствора, содержавшего 195 мг моногидрата гидроксида лития, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После выпаривания под пониженным давлением растворителя добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом магния. Выпарив при пониженном давлении растворитель, полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан c получением 633 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден)уксусной кислоты.

Температура плавления 224-226^oC
¹H-ЯМР (δ м. д., в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (1H, м), 2,67 (1H, м), 3,24 (1H, м), 3,68 (1H, м), 5,00 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,67 (1H, м), 6,92 (2H, м), 6,98 (3H, м), 7,10 (1H, м), 7,24 (1H, д), 7,30-7,50 (общ. 8H), 7,53 (1H, м), 7,80 (1H, м)
МС (E1): 538 (М⁺ )
(Пример 8)
Используя 280 мг метил (E)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенил-бензоиламино) бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 187 мг (E)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (1H, м), 3,10-3,50 (общ. 2H), 4,99 (1H, м), 6,59 (1H, с), 6,67 (1H, м), 6,89 (2H, м), 7,08 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,24-7,48 (общ. 8H), 7,52 (1H, м), 7,73 (1H, м)
МС (E1): 538 (М⁺)
(Пример 9)
Используя 527 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-12-(4-метилфенил) бензоиламино)бензоин]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 460 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил] - 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,35 (3H, с), 2,50-3,80 (общ. 4H), 5,02 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,69 (1H, м), 6,90-7,48 (общ. 14H), 7,52 (1H, м), 7,80 (1H, д)
МС (E1): 552 (М⁺)
(Пример 10)
Используя 240 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(3-метилфенил) бензоиламино]бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензаэепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 210 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(3-метилфенил)бензоиламино] бензоил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,35 (3H, с), 2,35-2,80 (общ. 3H), 3,20 (1H, м), 5,02 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,69 (1H, м), 6,85-7,60 (общ. 15H), 7,81 (1H, м)
МС (E1): 552 (М⁺)
(Пример 11)
В смешанном растворителе, состоявшем из 10 мл метиленхлорида и 10 мл ацетонитрила, растворяли (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусную кислоту (318 мг) и 96 мг 1-гидроксибензотриазола и добавляли по каплям при охлаждении льдом 10 мл метиленхлоридного раствора, содержавшего 136 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)кардодиимида. Затем добавляли 0,079 мл N-метилпиперазина и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом и сушили над безводным карбонатом калия. Выпаривали растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем хлороформом-метанол (95: 5, объем/объем), и получением 308 мг свободного основания. Этот продукт растворяли в этаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Путем перекристаллизации полученного при этом остатка из смеси метанолдиэтиловый эфир получили 185 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(4- метил-1-пиперазинил)карбонилметилен-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Температура плавления 194-197^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,42 (2H, м), 2,81 (3H, с), 2,82-3,28 (общ. 4H), 3,36-3,70 (общ. 3H), 4,09 (1H, м), 4,43 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,82 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,25-7,41 (общ. 8H), 7,47 (2H, м), 7,56 (3H, м), 10,35 (1H, м), 11,13 (1H, м)
МС (E1): 621 (М⁺ + 1)
(Пример 12)
Используя 94 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-уксусной кислоты и 90 мг пиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, с получением 70 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[(1-пиперазинилкарбонил)метилен]-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1бензазепин-1-ил]кaрбoнил]-2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,42 (2H, м), 3,02-3,22 (общ. 5H), 3,60-3,92 (общ. 4H), 4,87 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,82 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,25-7,41 (общ. 8H), 7,47 (2H, м), 7.51-7,62 (общ. 3H), 9, 30 (1H, м), 10,34 (1H, с)
МС (E1): 606 (М⁺)
(Пример 13)
Используя 196 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] - 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-уксусной кислоты и 56 мг 4-диметиламинопиперидина, повторяли способ синтеза, аналогичный описанному в примере 11, и продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ-эфир, с получением 160 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил]метилен] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Температура плавления: разложение при 230^oC или выше.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,39-1,80 (общ. 2H), 2,07 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,72 (6H, с), 2,95-3,20 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 4,04 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,78 (1H, с), 6,81 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,26-7,43 (общ. 8H), 7,44-7,60 (общ. 5H), 10,35 (1H, с), 10,41 (1H, м)
МС (E1): 649 (М⁺ + 1)
(Пример 14)
Используя 275 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил]-2,3, 4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,063 мл 2-аминометилпиридина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, с получением 190 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[N-(2-пиридилметил)-карбонилметилен] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]-карбонил]-2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹ H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,32 (1H, м), 2,73 (1H, м), 3,20 (1H, м), 4,89 (3H, м), 6,41 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,85-7,10 (общ. 6H), 7.23 (1H, м), 7,30-7,50 (общ. 7H), 7,53 (1H, м), 7,70 (1H, м), 7,80 (1H, м), 7,89 (1H, м), 8,23 (1H, м), 8,45 (1H, м), 8,58 (1H, м)
MC (E1): 629 (М⁺ + 1)
(Пример 15)
Используя 250 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-6-илиден] уксусной кислоты и 76 мг N,N, N'-триметилэтилендиамина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и продукт перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир, с получением 190 мг (Z)-4'-[4,4-дифтор-5-[[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилкарбонилметилен] - 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Температура плавления 157-160^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (2H, м), 2,80 (бH, м), 3,08 (3H, с), 3,25 (2H, м), 3,55-4,00 (общ. 3H), 4,86 (1H, м), 6,79 (2H, м), 7,00 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,24-7,41 (общ. 8H), 7,46 (3H, м), 7,54 (5H, м), 10,34 (1H, с), 10,64 (1H, м)
МС (E1): 622 (М⁺)
(Пример 16)
Используя 160 мг (E)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиденуксусной кислоты и 0,043 мл N-метилпиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, с получением 90 мг (E)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(4-метил-1-пиперазинил)-карбонилметилен-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилилдгидрохлорида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,23-2,45 (общ. 2H), 2,70-3,25 (общ. 7H), 3,35-3,80 (общ. 3H), 4,08 (1H, м), 4,36 (1H, м), 4,91 (1H, м), 6,72 (1H, м), 6,97-7,59 (общ. 17H), 10,36 (1H, м), 10,72 (1H, м)
МС (E1): 620 (М⁺ + 1)
(Пример 17)
Используя 226 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[2-[(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,054 мл N-метилпиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, с получением 160 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонилметилен-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазeпин-1-ил]кapбoнил] -2-(4-мeтилфeнил)бeнзaнилидa в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,28(3H, с), 2,45 (2H, м), 2,82 (3H, м), 2,83-3,25 (общ. 4H), 3,36-3,65 (общ. 3H), 4,09 (1H, м), 4,45 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,83 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,13 (2H, д), 7,20 (1H, т), 7,27 (2H, д), 7,32 (1H, т), 7,36-7,47 (4H, м), 7,48-7,59 (3H, м), 10,36 (1H, м), 10,90 (1H, м)
МС (E1): 634 (М⁺)
(Пример 18)
Используя 203 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,045 мл 2-аминометилпиридина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11 с получением 150 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[N-(2-пиридилметил)карбонилметилен] -2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-(3-метилфенил)бензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,27 (3H, с), 2,38 (1H, м), 2,67 (1H, м), 3,07 (1H, м), 4,65 (2H, м), 4,87 (1H, м), 6,63 (1H, с), 6,77 (1H, м), 7,03 (2H, м), 7,10-7,20 (общ. 3H), 7,24-7,34 (общ. 3H), 7, 35-7, 59 (общ. 7H), 7,75 (2H, м), 8,30 (1H, м), 8,75 (1H, м), 9,17 (1H, м), 10,33 (1H, с)
МС (E1): 642 (М⁺)
(Пример 19)
Используя 210 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(3-метилфенил)-бензоиламино] бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,055 мл N-метилпиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, с получением 140 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонилметилен-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-(3-метилфенил)бензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,21 (3H, с), 2,45 (2H, м), 2,83 (3H, с), 2,84-3,20 (общ. 4H), 3,38-3,69 (общ. 3H), 4,10 (1H, м), 4,44 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,82 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,09 (1H, м), 7,19 (4H, м), 7,26-7,41 (3H, м), 7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (3H, м), 10,34 (1H, м), 10,71 (1H, м)
МС (E1): 634 (М⁺)
(Пример 20)
В 5 мл смешанного растворителя, состоящего из 40% метиламина и 60% метанола, растворяли этил (2)-[1-[4-12-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил]-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетат (200 мг) и раствор перемешивали 2 часа при 50^oC в запаянной пробирке. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем хлороформ-метанол (40:1, объем/объем) и получением 150 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(N-метилкарбамоилметилен)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил] карбонил] -2-(4-метилфенил)бензанилида.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,27 (3H, с), 2,35 (2H, м), 2,64 (3H, д), 3,00 (1H, м), 4,90 (1H, м), 6,48 (1H, с), 6,75 (1H, д), 7,03 (1H, д), 7,12 (2H, д), 7,20-7,60 (общ. 11H), 8,23 (1H, д), 10,30 (1H, с)
МС (FAB): 566 (М⁺ + 1)
(Пример 21)
Используя 200 мг этил (E)-[1-[4-[2-(4-метилфенил)бензоиламино] бензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата в качестве исходного материала, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 20, с получением 180 мг (E)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(N- метилкарбамоилметил)-2,3,4,5-тетрагидpo-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] - 2-(4-мeтилфенил)бензанилида.

Температура плавления 256-258^oC.

¹H-ЯМР (δ м.л. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,28 (3H, с), 2,40 (2H, м), 2,62 (3H, д), 3,06 (1H, м), 4,82 (1H, м), 6,68 (1H, с), 6,71 (1H, д), 7,10-7,60 (общ. 15H), 8, 41 (1H, д), 10,29 (1H, с)
МС (FAB): 566 (М⁺ + 1)
(Пример 22)
К 20 мл суспензии 70 мг 60%-ного гидрида натрия в тетрагидрофуране добавляли при охлаждении льдом 0, 28 мл диэтилцианометилфосфоната и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 4'-[(4,4-дифтор-5-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 1-ил)карбонил]-2-(4-метилфенил)бензанилид (220 мг) и смесь перемешивали 3 часа при охлаждении льдом и затем 1 час при комнатной температуре. Выливали реакционный раствор в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью н-гексан-этилацетат при изменении соотношения ее компонентов от 4:1 до 3:1 по объему и остаток, полученный из элюата, перекристаллизовывали из смеси хлороформ-н-гексан с получением 100 мг (Z)- и (E)-4'-[(5-цианметилен-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил]-2-(4-метилфенил)бензанилида.

Соединение 22 (а)
(Z)-форма
Температура плавления 133-135^oC
¹ H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,36 (3H, с), 2,50 (2H, м), 3,25 (1H, м), 5,05 (1H, м), 5,79 (1H, с), 6,72 (1H, д), 6,90-7,60 (общ. 14H), 7,74 (1H, д)
МС (FAB): 534 (М⁺ + 1)
Соединение 22 (b)
(E)-форма
Температура плавления 202-205^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,34 (3H, с): 2,50 (2H, м), 3,25 (1H, м), 5,.05 (1H, м), 6,00 (1H, с), 6,75 (1H, д), 7,0-7,6 (общ. 14H), 7,74 (1H, д)
МС (FAB): 534 (М⁺ + 1)
(Пример 23)
В 10 мл метиленхлорида и 5 мл ацетонитрила растворяли (Z)-4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусную кислоту (250 мг) и 75 мг 1-гидроксибензотриазола и к раствору добавляли при охлаждении 107 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида. Затем добавляли 0,088 мл N-этилпиперазина и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого к реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом и осушали над безводным карбонатом калия. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (97: 3, объем/объем), с получением 293 мг свободного основания. Далее этот продукт растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали под пониженным давлением растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 221 мг (Z)-4'-[[5-[(4-этил-1-пиперазинил)карбонилметилен] - 4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2- фенилбензанилгидрохлорида.

Температура плавления 189-191^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,27 (3H, т), 2,41 (2H, м), 2,78-3,30 (общ. 6H), 3,52 (2H, м), 3,64 (1H, м), 4,10 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6.82 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,24-7,41 (общ. 8H), 7,43-7,51 (общ. 2H), 7,52-7,58 (общ. 3H), 10,34 (1H, с), 11,15 (1H, м)
MC (FAB): 635 (M⁺ + 1)
(Пример 24)
В 10 мл метиленхлорида и 5 мл ацетонитрила растворяли (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4,5-тeтparидpo- 1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн]укcуcную кислоту (250 мг) и 75 мг 1-гидроксибензотриазола и к раствору добавляли при охлаждении 107 мг 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида. Затем добавляли 0,088 мл N-метилгомопиперазина и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После этого к реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом и сушили над безводным карбонатом калия. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (90: 10, объем/объем), и получением 240 мг свободного основания. Палее этот продукт растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток смешивали со смесью этанол-диэтиловый эфир, в результате чего получили 222 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[(4-метил-1,4-диазепин-1-ил] карбонилметилен]- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2- фенилбензанилидгидрохлорида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Данные элементного анализа (С₃₈H₃₆ N₄O₃F₂•HCl•0,4H₂O)
С% H% N% Cl% F%
вычисл.: 67,28 5,62 8,26 5,23 5,60
найдено: 67,27 5,55 8,32 5,36 5,59
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,05-2,34 (общ. 2H), 2,35-2,55 (общ. 2H), 2,79 (3H, с), 2,92-4,08 (общ. 9H), 4,86 (1H, м), 6,74-6,89 (общ. 2H), 7,01 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,25-7,41 (общ. 8H), 7,42-7,52 (общ. 2H), 7,53-7,60 (общ. 3H), 10,35 (1H, с), 10,84 (1H, м)
МС (FAB): 635 (М⁺ + 1)
(Пример 25)
В 10 мл метиленхлорида и 5 мл ацетонитрила растворяли (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусную кислоту (250 мг) и 75 мг 1-гидроксибензотриазола и к раствору добавляли при охлаждении 107 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида. Затем добавляли 0,074 мл N,N-диметилэтилендиамина и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого к реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом и сушили над безводным карбонатом калия. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (94: 6, объем/объем), с получением в результате 261 мг свободного основания. Далее этот продукт растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали под пониженным давлением растворитель. К полученному остатку добавляли смесь хлороформ-диэтиловый эфир, в результате чего получили 200 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[N-(2-диметиламиноэтил)карбамоил] метилен]-2,3,4, 5-тетрагидpo-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2- фенилбензанилидгидрохлорида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,39 (1H, м), 2,65 (1H, м), 2,81 (6H, с), 3,09 (1H, м), 3,16 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,88 (1H, м), 6,53 (1H, с), 6,77 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,24-7,41 (общ. 9H), 7,42-7,51 (общ. 2H), 7,52-7,60 (общ. 2H), 8,60 (1H, т), 9,99 (1H, м), 10,31 (1H, с)
MC (FAB): 609 (M⁺ + 1)
(Пример 26)
Используя 250 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 0,097 мл N-бензилпиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 23, и продукт перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-эфир с получением 200 мг (Z)-4'-[[5-[(4-бензил-1-пиперазанил)-карбонилметилен] - 4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Температура плавления 164-169^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (2H, м), 2, 84-3,25 (общ. 4H), 3,30-3,46 (общ. 2H), 3,63 (1H, м), 4,02 (1H, м), 4,33-4,51 (3H, м), 4,87 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,81 (1H, м), 7,00 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,24-7,41 (общ. 8H), 7,42-7,77 (общ. 10H), 10,33 (1H, с), 11,19 (1H, м)
МС (FAB): 697 (М⁺ + 1)
(Пример 27)
Используя 250 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино) бензоил]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 0,089 мл N, N-диметил-1,3-пропандиамина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 24, с получением 245 мг (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[N-(3-диметиламинопропил)карбамоил] метилен] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] -2- фенилбензанилидгидрохлорида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,81-1,92 (общ. 2H), 2,39 (1H, м), 2,67 (1H, м), 2,73 (6H, с), 2,96-3,30 (общ. 5H), 4,88 (1H, м), 6,52 (1H, с), 6,76 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,12-7,41 (общ. 9H), 7,42-7,51 (общ. 3H), 7,52-7,60 (общ. 2H), 8,51 (1H, т), 10,32 (1H, с), 10,59 (1H, м)
МС (FAB): 623 (М⁺ + 1)
(Пример 28)
Используя 220 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоиламино)бензоил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-уксусной кислоты и 205 мг гомопиперазина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 24, с получением 220 мг (Z)-4'-[[5-[(1,4-диазепин-1-ил)карбонилметилен]- 4,4-дифтор-2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-1-ил] карбонил] -2- фенилбензанилидгидрохлорида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,97-2,10 (общ. 2H), 2,41 (2H, м), 3,16 (5H, м), 3, 50-3, 92 (общ. 5H), 4,87 (1H, м), 6,78-6,86 (общ. 2H), 7,01 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,24-7,41 (общ. 8H), 7,43-7,61 (общ. 5H), 8,96 (1H, м), 10,34 (1H, с)
МС (FAB): 621 (M⁺ + 1)
(Пример 29)
Используя 427 мг 2-(2-метилфенил)бензойной кислоты, 0,233 мл оксалилхлорида и 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-ацетата, повторяли процедуру, аналогичнцк) описанной в примере 8, с получением 603 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(2-метилфенил) бензоил] амино] бензоил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,06 (3H, с), 2,27-2,75 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,01 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,84 (2H, д), 6,99 (2H, д), 7,07 (1H, т), 7,09 (1H, с), 7,20-7,39 (общ. 7H), 7,50 (1H, т), 7,56 (1H, т), 8,07 (1H, д)
МС (FAB): 567 (М⁺ + 1)
(Пример 30)
В 5 мл метиленхлорида растворяли метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)- 4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетат (500 мг) и 0,373 мл триэтиламина, к полученному раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,210 мл 2-метилбензоилхлорида и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смешанным растворителем этилацетатгексан (1:1, объем/объем) и получением в результате 651 мг метил (Z)-4, 4-дифтор-1-[[4-(2-метилбензоил)амино] -бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

Данные элементного анализа (C₂₈H₂₄N₂O₄F₂)
С% H% N% F%
вычисл.: 68,56 4,93 5,71 7,75
найдено: 68,33 4,95 5,71 7,73
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,02-2,82 (общ. 2H), 2,47 (3H, с), 3,21 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,06 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,73 (1H, д), 7,12-7,50 (общ. 12H)
МС (E1): 490 (М⁺)
(Пример 31)
Используя 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетат и 0,210 мл 2-метоксибензоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30, с получением 644 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-метокбибензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагилро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,26-2,84 (общ. 2H), 3,26 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,03 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7,02 (1H, д), 7,09-7,28 (общ. 5H), 7,37 (1H, д), 7,50 (3H, м), 8,23 (1H, м), 9, 84 (1H, м)
МС (E1): 506 (М⁺ + 1)
(Пример 32)
Используя 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетат и 245 мг 2-этоксибензойной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 8, с получением 697 мг метил (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,61 (3H, т), 2,32-2,82 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,26 (2H, кв), 5,03 (1H, м), 6,22 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7,02 (1H, д), 7,06-7,18 (общ. 4H), 7,24 (1H, т), 7,37 (1H, д), 7,47 (3H, м), 8,24 (1H, м), 10,12 (1H, м)
МС (EI): 521 (М⁺ + 1)
(Пример 33)
Используя 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 264 мг 2-изопропоксибензойной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 693 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-изопропоксибензоил)амино)бензоил-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,50 (6H, д), 2,35-2,82 (общ. 2H), 3,23 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,82 (1H, м), 5,07 (1H, м), 6,22 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7,00 (1H, д), 7,08-7,18 (общ. 4H) 7,24 (1H, т), 7,38 (1H, д), 7,47 (3H, м), 8,24 (1H, м), 10,25 (1H, м)
МС (EI): 521 (M⁺ + 1)
(Пример 34)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн] ацетата и 0,238 мл 3-метоксибензоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30, с получением 787 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метоксибензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,30-2,82 (общ. 2H), 3,26 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,05 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,72 (1H, м), 7,02 (1H, д), 7,06-7, 19 (общ. 4H), 7,24 (1H, т), 7,31-7,40 (общ. 4H), 7,46 (2H, д), 8,85 (1H, с)
МС (EI): 506 (М⁺ + 1)
(Пример 35)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4, 4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата и 0,214 мл 2-хлорбензоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30 с получением 820 мг метил (Z)-[1-[4-(2-хлорбензоил)амино] бензоил- 4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,27-2,82 (общ. 2H), 3,26 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7,10-7,20 (общ. 3H), 7,26 (1H, т), 7,34-7,50 (общ. 6H), 7, 72 (1H, д), 7,88 (1H, с)
МС (EI): 510, 512 (М⁺)
(Пример 36)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата и 0,214 мл 3-хлорбензоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30 с получением 820 мг метил (Z)-[1-[4-(3-хлорбензоил)амино] бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,27-2,82 (общ. 2H), 3,26 (1H, м), 3,84 (3H, с), 5,06 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,71 (1H, м), 7,07-7,17 (оба. 3H), 7,24 (1H, т), 7,36-7,47 (общ. 4H), 7,71 (1H, д), 7,82 (1H, с), 7,94 (1H, с)
МС (EI): 510, 512 (М⁺ )
(Пример 37)
Используя 3,00 г метил (Z)-[1-(4-аминобенэоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн] aцeтaт и 0,214 мл 2-нитробензойной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 3,75 г метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-нитробензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензаэепин-5-илиден]-ацетата
¹ H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,25-2,82 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,24 (1H, с), 6,75 (1H, м), 7,10-7,20 (общ. 3H), 7,14 (1H, т), 7,38 (1H, м), 7,52 (2H, д), 7,57-7,67 (общ. 2H), 7.72 (1H, т), 8.08 (1H, д), 10,09 (1H, с)
МС (FAB): 522 (М⁺ + 1)
(Пример 38)
Метил (Z)-[4, 4-дифтор-[1-[4-(2-нитробензоил)амино]бензоил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн] ацетат (4,00 г) суспендировали в 100 мл этилацетата, к суспензии добавляли 10,4 г моногидрата хлорида олова (2) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли к реакционному раствору при охлаждении льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и выпавший при этом в осадок нерастворимый материал удаляли фильтрацией с использованием целита, фильтрат разделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. Путем кристаллизации полученного остатка в смеси этанол-диэтиловый эфир получили 1,79 г метил (Z)-[1-[4-(2-аминобензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,39-2,56 (общ. 2H), 3,12 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,87 (1H, м), 6,28 (2H, с), 6,56 (1H, т), 6,73 (1H, д), 6,76 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,05 (2H, д), 7, 17-7,23 (общ. 2H), 7,31 (1H, т), 7,41 (1H, д), 7,53-7,62 (общ. 3H), 10,09 (1H, с)
МС (FAB): 492 (М⁺ + 1)
(Пример 39)
Метил (Z)-[1-[4-(2-аминобензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетат (1,10 г) растворяли в 10 мл уксусной кислоты, раствор смешивали с 511 мг ацетонилацетона и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривали растворитель, к полученному остатку добавляли воду и смесь экстрагировали смешанным растворителем хлороформ-метанол. После выпаривания органического слоя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (97:3), объем/объем) и полученное элюированием соединение кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 500 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)бензоил]амино]бензоил- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.л. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,28-2,80 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,02 (1H, м), 6.20 (1H, с), 6,70 (1H, м), 7,08-7,16 (общ. 3H), 7,24-7,31 (общ. 3H), 7,38 (1H, д), 7,44 (1H, д), 7,57-7,66 (общ. 2H), 7,82 (1H, м), 8,09 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,34 (1H, с)
МС (EI): 569 (М⁺)
(Пример 40)
Используя 948 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 530 мг 2-(1H-1,2, 4-триазол-1-ил)бензойной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 1,23 г метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензоил] амино] бензоил- 2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,97 (6H, м), 2,28-2,80 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,08 (2H, с), 6,20 (1H, с), 6,64-6,74 (общ. 2H), 6,96-7,30 (общ. 7H), 7,37 (1H, д), 7,56-7,68 (общ. 2H), 8,37 (1H, д)
МС (FAB): 544 (М⁺ + 1)
(Пример 41)
В 10 мл метиленхлорида растворяли 2-(1H-имидазол-1-ил)-бензойную кислоту (222 мг) и 160 мг 1-гидроксибензотриазола и добавляли по каплям при охлаждении льдом 10 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 227 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида. Затем добавляли 400 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого к реакционному раствору добавляли 1 н. гидроксид натрия и смесь экстрагировали хлороформом и осушали над безводным карбонатом калия. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ- метанол (95:5, объем/объем) и получением в результате 270 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(1H-имидазол-1-ил)бензоил] амино] бензоил- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃ внутренний стандарт ТМС): 2,28-2,82 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,69 (1H, м), 7,03-7,41 (общ. 11H), 7,53-7,64 (общ. 2H), 7,66 (1H, с), 7,83 (1H, д),
МС (FAB): 543 (М⁺ + 1)
(Пример 42)
Используя 4,31 г метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-1-бeнзaзeпин-5-илидeн] aцeтaтa и 3,0 г 2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, и в результате получили 5,0 г метил (Z)-[1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)бензоил] амино] бензоил- 4,4-дифтор-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

Температура плавления 230-231^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,04 (2H, т), 2,40 (2H, кв), 3,11 (1H, шир.), 3,74 (3H, с), 4,86 (1H, шир.), 6,70-6,85 (общ. 3H), 10,4 (1H, с)
МС (FAB): 571 (М⁺ + 1)
(Пример 43)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 266 мг о-толилуксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 683 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-метилфенил)ацетиламино]бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹ H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃ внутренний стандарт ТМС): 2, 29 (3H, с), 2,35-2,80 (общ. 2H), 3,23 (1H, м), 3,70 (2H, с), 3,82 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,15 (1H, с), 6,67 (1H, м), 6,93 (1H, с), 7, 06-7,14 (общ. 3H), 7.17-7,29 (общ. 6H), 7,36 (1H, д)
МС (FAB): 505 (М⁺ + 1)
(Пример 44)
Используя 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобенэоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 245 мг 2-метоксифенилуксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 665 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-метоксифенил)-ацетилаамино] бенэоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,26-2,80 (общ. 2H), 3,23 (1H, м), 3,67 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,67 (1H, м), 6,93-7,01 (общ. 2H), 7,04-7,13 (общ. 3H), 7,19-7,38 (общ. 6H), 7,76 (1H, с)
МС (FAB): 521 (М⁺ + 1)
(Пример 45)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 0,261 мл 2-трифторметилбензоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30 с получением 861 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-трифторметилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,30-2,82 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7,09-7,19 (общ. 3H), 7,26 (1H, т), 7,36-7,44 (общ. 3H), 7,53-7,66 (общ. 4H), 7,74 (1H, д)
МС (E1): 544 (М⁺)
(Пример 46)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 0,337 мл 1-нафтоилхлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30, с получением 860 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(1-нафтилкарбонил)амино] бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2, 25-2,81 (общ. 2H), 3,29 (1H, м), 3,84 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,22 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,13-7,21 (общ. 3H), 7,27 (1H, т), 7,39 (1H, д), 7,44-7,57 (общ. 4H), 7,69 (1H, д), 7,72 (1H, с), 7,89 (1H, м), 7,97 (1H, д), 8,29 (1H, м)
МС (FAB): 527 (М⁺ + 1)
(Пример 47)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата и 222 мг 1-метил-2-пирролкарбоновой кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 480 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(1-метил-2-пирролил)карбониламино] бензоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илидeн] ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,28-2,82 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,93 (3H,с), 5,04 (1H, м), 6,11 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,66 (1H, м), 6,72 (1H, м), 6,77 (1H, м), 7,08-7,18 (общ. 3H), 7,23 (1H, т), 7, 36-7,40 (общ. 3H), 7,65 (1H, с)
МС (EI): 479 (М⁺)
(Пример 48)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензаэепин-5-илиден] ацетата и 252 мг 3-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 722 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-тиенил)карбониламино] бензоил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,42 (1H, м), 2,55 (3H, с), 2,68 (1H, м), 3,26 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,05 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,72 (1H, м), 6,93 (1H, д), 7,11 (1H, т), 7,16 (2H, д), 7.24 (1H, т), 7,32 (1H, д), 7,36 (1H, д), 7,40 (2H, д), 7,49 (1H, д)
МС (FAB): 497 (М⁺ + 1)
(Пример 49)
Используя 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата и 169 мг 3-метил-2-фуранкарбоновой кислоты, повторяли процедуру аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 414 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-фурил)карбониламино] бензоил-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,22-2,80 (общ. 2H), 2,41 (3H, с, 3,23 (1H, м), 3,83 (3H, с), 5,05 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,38 (1H, с), 6.71 (1H, м), 7,10 (1H, т), 7.15 (2H, д), 7,23 (1H, т), 7,32-7,40 (общ.2H), 7,45 (1H, д), 8.02 (1H, с)
МС (FAB: 481 (М⁺ + 1)
(Пример 50)
Используя 269 мг 2,3-диметоксибензойной кислоты и 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 711 мг метил (Z)-[1-[4-(2,3-диметоксибензоли)амино]бензоил-4,4- дифтор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,27-2,80 (общ. 2H), 3,27 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,07 (1H, м), 6,22 (1H, с), 6,73 (1H, м), 7, 08-7,26 (общ. 6H), 7,38 (1H, д), 7,49 (2H, д), 7,74 (1H, д), 10,07 (1H, с)
МС (FAB): 537 (М⁺ + 1)
(Пример 51)
Используя 296 мг хлорида 2,6-диметоксибензойной кислоты и 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетpaгидpo-1H- 1-бензaзепин-5-илиден] aцетaтa повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 30, с получением 677 мг метил (Z)-[1-[4- (2,6-диметоксибензоил)амино]-бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,30-2,80 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 3,81 (6H, с), 3,83 (3H, с), 5,07 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,58 (2H, д), 6,74 (1H, д), 7,11-7,18 (общ. 3H), 7,26 (1H, д), 7,31 (1H, т), 7,38 (1H,д), 7, 40-7,52 (общ. 4H)
MC (FAB): 537 (М⁺ + 1)
(Пример 52)
Используя 280 мг 1- фенилциклопентилкарбоновой кислоты и 500 мг метил (Z)-[1-(4- аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3, 4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] ацетата повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 533 мг метил (Z)-[4,4-дифтор- 1-[4-(1-фенилциклопентилкарбонил)амино] бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,71 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,20-2,80 (общ. 4H), 3,21 (1H, м), 3,81 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,13 (1H, с), 6,67 (1H, д), 6,78 (1H, с), 7,05 (2H, д), 7,09 (1H, т), 7,14 (2H, д), 7,22 (1H, т), 7,26-7,41 (общ. 6H)
MC (FAB): 545 (М⁺ + 1)
(Пример 53)
Используя 302 мг 2-пиперидинобензойной кислоты и 500 мг метил (Z)-[1-(4-аминобензоил)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата повторяли процедуру, аналогичную описанной в ссылочном примере 8, с получением 711 мг метил (Z)- [4,4-дифтор-1-[4-(2-пиперидинобензоил)-амино] -бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]-ацетата.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,65 (2H, м), 1,77 (4H, м), 2,24-2,80 (общ. 2H), 2,97 (4H, м), 3,25 (1H, м), 3,84 (3H, с) 5,07 (1H, м), 6,23 (1H, с), 6,74 (1H, д), 7,11 (1H, т), 7,17 (2H, д), 7,21-7,31 (общ. 3H), 7, 38 (1H, д), 7,47 (1H, т), 7,57 (2H, д), 8.23 (1H, д), 12,67 (1H, с)
MC (FAB): 560 (M⁺ + 1)
(Пример 54)
Используя 600 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-12-(2-метилфенил)бензоил] амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 500 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(2-метилфенил)бензоил] амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,07 (3H, с), 2,23-2,84 (общ. 2H), 3,21 (1H, м), 5,00 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,64 (1H, м), 6,68 (2H, д), 7,00 (2H, д), 7,15-7,39 (общ. 9H), 7,47-7,59 (общ. 2H), 8, 02 (1H, д)
МС (FAB): 553 (М¹ + 1)
(Пример 55)
Используя 650 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-метил-бензоил) аминов бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]aцетaтa, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7 с получением 566 мг (Z)-04,4-дифтор-1-(4-(2-метилбензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,15-3,00 (общ. 2H), 2,43 (3H, с), 3,35 (1H, м), 5,02 (1H, м), 6.20 (1H, с), 6,75 (1H, м), 7,08-7,49 (общ. 12H), 7,67 (1H, шир)
MC (E1): 476 (М⁺)
(Пример 56)
Используя 650 мг метил (Z)-1-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-метоксибензоил)амино] бензоил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7 с получением 566 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-(4-(2-метоксибензоил)амино)бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]укcуcнoй кислоты.

¹ H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,2-2,8 (общ. 2H), 3,26 (1H, м), 4,03 (3H, с), 5,03 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6.73 (1H, м), 7,02 (1H, д), 7,09-7,28 (общ. 5H), 7,37 (1H, д), 7,50 (3H, м), 8,23 (1H, м), 9,84 (1H, м)
МС (E1): 493 (М⁺ + 1)
(Пример 57)
Используя 695 мг метил (Z)-[1-[4- (2-этоксибензоил)-амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]aцетaтa, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 670 мг (Z)-[1-[4-(2-этокси-бензоил)амино] бензоил-4, 4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,59 (3H, т), 2,28-2,90 (общ. 2H), 3,28 (1H, м), 4,22 (2H, кв), 5,03 (1H, м), 6,27 (1H, с), 6,73 (1H, м), 6,93 (1H, д), 7,06-7,18 (общ. 4H), 7,24 (1H, т), 7,26-7,30 (общ. 4H), 8,22 (1H, д), 10,16 (1H, м)
MC (FAB): 507 (M⁺ +1)
(Пример 58)
Используя 683 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-изопропоксибензоил) аминов бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 499 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1- 1-[4-(2-изопропоксибензоил)аминобензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,47 (6H, д), 2,28-2,86 (общ. 2H), 3,28 (1H, м), 4,79 (1H, м), 5,07 (1H, м), 6,27 (1H, с), 6,73 (1H, м), 6,98 (1H, д), 7,06-7,20 (общ. 4H), 7,24 (1H, т), 7,39 (1H, д), 7,41-7,50 (общ. 4H), 8,21 (1H, м), 10,26 (1H, м)
МС (FAB): 521 (М⁺ + 1)
(Пример 59)
Используя 787 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(3- метоксибензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 673 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(3- метоксибензоил)амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,25-2,92 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 3,86 (3H, с), 5,04 (1H, м), 6,24 (1H, с), 6,71 (1H, м), 7,03-7,13 (общ. 2H), 7,15 (1H, д), 7,22 (1H, т), 7,34-7,40 (общ. 2H), 7,44-7,48 (общ. 2H), 7,60 (2H, д), 9,34 (1H, с)
МС (FAB): 493 (М⁺ + 1)
(Пример 60)
Используя 788 мг метил (Z)-[1-[4-(2- хлорбензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 668 мг (Z)-[1-[4-(2- хлорбензоил)амино] бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-3-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. , в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС) 2,15-2,82 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 5,03 (1H, м), 6,24 (1H, с), 6,72 (1H, м), 7,09-7,20 (общ. 3H), 7, 25 (1H, т), 7,32-7,48 (общ. 4H), 7,50-7,65 (общ. 3H), 9,85 (1H, с)
МС (FAB): 497, 499 (М⁺ + 1)
(Пример 61)
Используя 782 мг метил (Z)-[1-[4-(3-хлорбензоил) амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 631 мг (Z)-[l-[4-(3-хлорбензоил)амино] бензоил-4, 4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,43 (1H, м), 2,69 (1H, м), 3,24 (1H, м), 5,03 (1H, м), 6,24 (1H, с), 6,71 (1H, м), 7,09 (1H, т), 7,14 (2H, д), 7,22 (1H, т), 7,34-7,43 (общ. 2H), 7,48 (1H, д), 7,59 (2H, д), 7,81 (1H, д), 7,93 (1H, с), 9,53 (1H, с)
МС (FAB): 497, 499 (M⁺ + 1)
(Пример 62)
Используя 730 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-(14- (2-нитро-бензоил)амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 389 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1- 1[4-(2-нитробензоил)амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,46 (2H, м), 3,11 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6, 68 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7,09 (2H, д), 7,21 (1H, т), 7,31 (1H, т), 7,38 (1H, д), 7,50 (2H, д), 7,74-7,80 (общ. 2H), 7,86 (1H, т), 8,14 (1H, д), 10,74 (1H, с), 13,18 (1H, шир.)
МС (FAB): 478 (М⁺ + 1)
(Пример 63)
Используя 600 мг метил (Z)-[1-[4- аминобензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7 с получением 370 мг (Z)-[1-[4-(2- аминобензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тeтpaгидpo-1H-1-бензaзепин-5-илиден] укcуcной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,46 (2H, м), 3,11 (1H, м), 3,33 (2H, шир), 4, 87 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,65 (1H, с), 6,76 (1H, д), 6,83 (1H, м), 7,06 (2H, д), 7,14-7, 24 (общ. 2H), 7,30 (1H, т), 7,38 (1H, д), 7,56 (2H, д), 10,04 (1H, с), 13,20 (1H, шир.)
МС (FAB): 478 (М⁺ +1)
(Пример 64)
Используя 500 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-1-[4- [2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)бензоил] амино] бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 500 мг (Z)-[4,4- дифтор-1-1-[4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)бензоил]амино] бензоил-2,3,4, 5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,95 (6H, м), 2,24-2,84 (общ. 2H), 3,24 (1H, м), 5,04 (1H, м), 6,08 (2H, с), 6,25 (1H, с), 6,68-6,80 (общ. 2H), 7,03-7,30 (общ. 7H), 7,38 (1H, д), 7,57-7,67 (общ. 2H), 8,35 (1H, д)
МС (FAB): 555 (М⁺)
(Пример 65)
Используя 960 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4- [2-(1H-1, 2, 4-триазол-1-ил)бензоил]амино]бензоил-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 767 мг (Z)-[ 4,4-дифтор-1-[4-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензоил] амино]- бензоил-2, 3,4,5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,44 (1H, м), 3,10 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,66 (1H, с), 6,82 (1H, м), 7,03 (2H, д), 7,19 (1H, т), 7,30 (1H, т), 7,34-7.46 (общ. 3H), 7, 58-7,74 (общ. 4H), 8,07 (1H, с), 8,88 (1H, с), 10,47 (1H, с), 10,19 (1H, м)
МС (FAB): 530 (М⁺ + 1)
(Пример 66)
Используя 270 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2- (1H-имидазол-1-ил)бензоил]амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 115 мг (Z )-[4, 4-дифтор-1- [4-[2-(1H-имидазол-1-ил)бензоил] амино] бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,44 (2H, м), 3,09 (1H, м) 4,86 (1H, м), 6,66 (1H, с), 6,82 (1H, м), 6,97 (H1, с), 7,04 (2H, 1), 7,19 (1H, т), 7,23-7,43 (общ. 5H), 7,52-7,70 (общ. 4H), 7,78 (1H, с), 10,49 (1H, т), 13,19 (1H, шир)
MC (FAB): 529 (M⁺ + 1)
(Пример 67)
Используя 4,96 г метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол- 1-ил)бензоил] амино]бензоил-2,3,4, 3-тетрагидро- -1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 4,50 г (Z)- [4,4-дифтор-1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)бензоил] -амино] бензoил-2,3,4,5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-5-илиден]-уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,04 (3H, т), 2,41 (2H, кв), 3,08 (1H, шир), 4,86 (1H, шир), 6,03 (1H, с), 10,42 (1H, с)
MC (FAB): 529 (М⁺ + 1)
(Пример 68)
Используя 647 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(2- метилфенил)ацетиламино] бензоил-2,3,4,3-тетрагидро-1H-бензазепин- 5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 517 мг (Z)-4, 4-дифтор-1-[4- (2-метилфенил)ацетиламино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР: (δ м.д. в CDCl₃-ДMCO-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,32 (3H, с), 2,35-2,82 (общ. 2H), 3,22 (1H, м), 3,68 (2H, с), 5,02 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,67 (1H, м), 7,05-7,13 (общ, 3H), 7,14-7,26 (общ. 5H), 7,34-7,39 (общ. 3H), 8,53 (1H, с)
MC (FAB): 491 (М⁺ + 1)
(Пример 69)
Используя 660 мг метил (Z) -[4,4-дифтор-1-[4-(2-метоксифенил)ацетиланино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 596 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-метоксифенил) ацетиламино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной]кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,44 (2H, м), 3,10 (1H, м), 3,60 (2H, с), 3, 73 (3H, с), 4,86 (1H, м), 6,63 (1H, с), 6,80 (1H, м), 6,88 (1H, т), 6,95 (1H, д), 7,02 (1H, д), 7,12-7,50 (общ, 8H), 10,16 (1H, с), 13,20 (1H, шир)
MC (FAB): 507 (М⁺ + 1)
(Пример 70)
Используя 830 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- трифторметилбензоил)амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 751 мг (Z)-[4,4-дифтор-1- [4-(2-трифторметилбензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,46 (2H, м), 3,11 (1H, м), 4,89 (1H, м), 6,68 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,09 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,31 (1H, т), 7,47-7,59 (общ. 2H), 7,67-7,74 (общ. 2H), 7,78 (1H, т), 7,84 (1H, д), 10,63 (1H, с), 13,17 (1H, шир.)
MC (FAB): 531 (M⁺ + 1)
(Пример 71)
Используя 760 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(1- нафтилкарбонил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 555 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4- (1-нафтилкарбонил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,24-2,90 (общ. 2H), 3,23 (1H, м), 5,04 (1H, м), 6,25 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,13-7,21 (общ. 3H), 7,25 (1H, т), 7,39 (1H, д), 7,47-7,57 (общ. 3H), 7,62- 7,71 (общ. 3H), 7,89 (1H, м), 7,94 (1H, д), 8,29 (1H, м), 9,95 (1H, с)
MC (FAB): 513 (М⁺+ 1)
(Пример 72)
Используя 445 метил (Z)-4,4-дифтор-1-[4-(1-метилпирролил) амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной 2,46 (2H, м), 3,11 (1H, м), 4,89 (1H, м), 6,68 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,09 (2H, м), 7,30 (1H, т), 7,31 (1H, т), 7,47-7,59 (общ. 2H), 7,67-7,74 (общ. 2H), 7,78 (1H, т), 7,84 (1H, д), 10,63 (1H, с), 13,17 (1H, шир.)
МС (FAB): 531 (М⁺ + 1) (1H, с)
(Пример 73)
Используя 700 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-тиенил)карбониламино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 656 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-тиенил)карбониламино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃ -ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,25-2,89 (общ. 2H), 2,53 (3H, с), 3,24 (1H, м), 5,04 (1H, м), 6,23 (1H, с), 6,71 (1H, м), 6,92 (1H, д), 7,12 (1H, т), 7,15 (2H, д), 7,23 (1H, т), 7,33 (1H, д), 7,38 (1H, д), 7,47 (2H, д), 8,40, (1H, с)
МС (FAB): 483 (М⁺ + 1)
(Пример 74)
Используя 404 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-фурил)карбониламино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 316 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-фурил)карбониламино] бензоил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден) уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃-ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,28-2,84 (общ. 2H), 2, 41 (3H, с), 3,23 (1H, м), 5,06 (1H, м), 6,23 (1H, с), 6,39 (1H, с), 6,70 (1H, м), 7,07 (1H, т), 7,15 (2H, д), 7,22 (1H, т), 7,37 (2H, м), 7,49 (1H, д), 8,33 (1H, с)
MC (FAB): 467 (M⁺ + 1)
(Пример 75)
Используя 770 мг метил (Z)-[1-[4-(2,3-диметоксибензоил)-амино] бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 770 мг (Z )-[1-[4-(2,3-диметоксибензоил)амино] бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 2,45 (2H, м), 3,11 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,84 (3H, c), 4,87 (1H, м), 6,66 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7,03-7,23 (общ. 6H), 7,30 (1H, т), 7,38 (1H, д), 7,55 (2H, д), 10,31 (1H, с), 13,17 (1H, с)
МС (FAB) : 523 (М⁺ + 1)
(Пример 76)
Используя 660 мг метил (Z) -[1-[4-(2, 5-диметоксибензоил)-амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3, 4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 512 мг (Z)-[1-[4-(2, 6-диметоксибензоил)амино] бензоил-4, 4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,50 (2H, м), 3,10 (1H, м), 3,73 (6H, с), 4,89 (1H, м), 6,66 (1H, с), 6,71 (2H, д), 6,83 (1H, м), 7,04 (2H, д), 7,20 (1H, т), 7,26-7,41 (общ. 3H), 7,52 (2H, д), 10,30 (1H, с), 13,21 (1H, м)
МС (FAB): 523 (М⁺ + 1)
(Пример 77)
Используя 525 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(1-фенилциклопентилкарбонил)амино] бензоил-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 459 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(1-фенилциклопентилкарбоннл)амино] бензоил-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепнн-5-илиден] уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,53-1,73 (общ. 4H), 1,88 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,60 (2H, м), 3,08 (1H, м), 4,84 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,77 (1H, д), 6,98 (2H, д), 7,14 (1H, т), 7,16-7,50 (общ. 9H), 9,23 (1H, с), 13,24 (1H, м)
MC (FAB): 531 (М⁺ + 1)
(Пример 78)
Используя 700 мг метил (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-пиперидинобензоил) амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 7, с получением 403 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-пиперидинобензоил)аминов бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,64 (211, м), 1,77 (4H, м), 2,24-3,85 (общ. 2H), 2,96 (4H, м), 3,25 (1H, м), 5,06 (1H, м), 6,28 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,11-7,34 (общ. 6H), 7,39 (1H, д), 7,47 (1H, т), 7,57 (2H, м), 8,22 (1H, д), 12,73 (1H, с)
МС (FAB): 546 (М⁺ + 1)
(Пример 79)
В 10 мл метиленхлорида и 10 мл ацетонитрила растворяли (Z) [4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)амино] бензоил-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты (1,153 г) и добавляли по каплям при охлаждении льдом 10 мл метиленхлоридного раствора, содержавшего 493 мг 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорида. Затем добавляли 296 мг N- гидроксисукцинимида и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору воду и смесь экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат-гексан (1:1, объем/объем) и получили в результате 1,27 г активного сложного эфира.

2,56 (2H, м), 2,88 (4H, шир.), 3,29 (1H, м), 4,98 (1H, м), 6,38 (1H, с), 6,69 (1H, м), 6,81-7,06 (общ. 5H), 7,15 (1H, м), 7,25- 7,58 (общ. 10H), 7,85 (1H, м)
МС m/z (FAB): 636 (М⁺ + 1)
Часть (835 мг) полученного активного сложного эфира растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, раствор смешивали с 99 мг борогидрида натрия и смесь перемешивали 2 дня при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору воду и смесь экстрагировали хлороформом и затем сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетат-гексан (1:1, объем/объем) и получили в результате 538 мг (Z)-2- [1-[4-(2-дифенилкарбониламино)бензоил] - 4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]этанола.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,83 (1H, м), 2,12-2,50 (общ. 2H), 3,31 (1H, м), 4,60-4,8O (общ. 3H), 6,14 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,82-7,16 (общ. 6H), 7,20- 7,58 (общ. 8H), 7,83 (1H, м)
МС m/z (FAB): 525 (М⁺ + 1)
(Пример 80)
(Z)-2-[1-4-(2-Дифенилкарбониламино)бензоил] -4,4- дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]этанол (215 мг) и О; 114 мл триэтиламина растворяли в 20 мл метиленхлорида и добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,0349 мл метансульфонилхлорида. Затем, спустя 30 минут, добавляли 10 мл N, N-диметилформамида, выпаривали низкокипящий растворитель, добавляли 0,455 мл N-метилпиперазина и затем перемешивали в течение ночи при 90^oC. После выпаривания растворителя полученный остаток смешивали с 1 н. водным раствором гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом и затем смесь сушили над безводным карбонатом калия. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (95:5, объем/объем) и получили в результате 176 мг свободного основания. Затем этот продукт растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 в раствора соляной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали растворитель при пониженном давлении. Далее полученный остаток перекристаллизовывали из смеси бензол-диэтиловый эфир с получением 143 мг дигидрохлорида (Z)-4'- -[4, 4-дифтор-5-[2-(4-метил-1-пиперазинил)этилиден] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 159-162^oC
¹ H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,15-2,65 (общ. 2H), 3,83 (3H, с), 3,10-3,95 (общ. 8H), 4,17 (1H, м), 4,56 (1H, м), 6,40 (1H, м), 6,83 (1H, м), 7,01 (3H, м), 7, 31 (1H, м), 7,34-7,60 (общ. 13H), 10,34 (1H, с), 11,55 (1H, м)
МС m/z (FAB): 607 (М⁺ + 1)
(Пример 81)
(Z)-2-[1-[4-(2-Дифенилкapбoнилaминo)бензoил]-4,4- дифтор-2, 3, 4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]этанол (220 мг) и 0,117 мл триэтиламина растворяли в 10 мл метилен-хлорида и добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,036 мл метансульфонилхлорида. Затем, спустя 30 минут, добавляли 10 мл N, N-диметилформамида, выпаривали низкокипящий растворитель, добавляли 0,350 мл пирролидина и затем смесь перемешивали всю ночь при 90^oC. После выпаривания растворителя полученный остаток смешивали с 1 н. водным раствором гидроксида натрия, смесь экстрагировали хлороформом и затем сушили над безводным карбонатом калия, После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (95: 5, объем/объем) и получили в результате 158 мг свободного основания. Затем этот продукт растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид путем добавления 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали растворитель при пониженном давлении. Палее полученный остаток перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир с получением 61 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[2-(1-пирролидинил) этилиден] -2,3,4, 5-тетрагилро-1Н-1-бензазепин-1-ил]карбонил]- 2-фенил-бензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,82-2,12 (общ. 4H), 3,15-2,70 (2H, с). 3,05-3,75 (общ. 7Н), 4,25- 4,70 (1H, м), 6,27 (1H, м), 6,70-6,90 (1H, м), 6,97-7,60 (общ. 14Н), 10,20-10,50 (общ. 2H)
MC m/z (FAB): 57S (M⁺ + 1)
(Ссылочный пример 10)
В 30 мл толуола суспендировали [(3-диметиламин)пропил]- трифенилфосфонийбромид (2, 11 г) и добавляли по каплям 9,85 мл 0,5 н. раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям 30 мл смешанного растворителя толуол-диметоксиэтан, содержащего 624 мг 1-(4-аминобензоил)-4, 4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она, с последующим перемешиванием в течение 10 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и смесь экстрагировали этилацетатом, после чего полученный органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (87:3, объем/объем) и получением 697 мг (E)-4'- [[5-(3-диметиламинопропилиден)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепина.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,89-2,50 (общ. 6H), 2,16 (5H, с), 2,24 (3H, с), 3,24 (1H, м), 3,78 (1H, м), 5,01 (1H, м), 6,34 (1H, м), 6,38 (2H, д), 6,75 (1H, д), 7,01 (2H, д), 7,09 (1H, т), 7,22 (1H, т), 7,26 (1H, д)
МС m/z (FAB): 385 (M⁺ + 1)
(Пример 82)
Используя 690 мг (E)-1-(4-аминобензоил)-5-(3-диметил- аминопропилиден)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепина и 430 мг о-фенилбензойной кислоты, синтезировали 520 мг свободного основания так же, как описано в ссылочном примере 8. Затем 340 мг свободного основания растворяли в хлороформе и полученный раствор смешивали с 4 н. раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате, после чего выпаривали растворитель. Затем полученный остаток смешивали с гексаном с получением 111 мг гидрохлорида (E)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(3-диметиламинопропилиден)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,29-3,28 (общ. 12H), 4,93 (1H, м), 6,19 (1H, м), 6,79-7,58 (общ. 17H), 7,78 (1 H, м), 12,82 (1H, м)
MC m/z (FAB): 566 (M⁺ + 1)
(Пример 83)
Используя 300 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты и 79 мг 4-пиперидинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением 212 мг гидрохлорида (Z)- 4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-пиперидинопиперидино)карбонил] метилен]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензaзепин-1-ил]кapбoнил] -2- фенилбензaнилидa в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 230^oC или выше.

Данные элементного анализа (C₄₂H₄₂N₄O₃F₂•HCI•1,5H₂O)
С% H% N% Cl% F%
вычисл.: 67,06 6,16 7,45 4,17 5,05
найдено: 67,14 6,15 7,41 4,65 4,84
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,32-1,94 (общ. 7H), 2,16 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,91 (2H, м), 2,98-3,46 (общ. 6H), 4,03 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,84 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,81 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,16-7,59 (общ. 14H), 10,34 (1H, с), 10, 53 (1H, м)
МС m/z (FAB): 689 (М⁺+ 1)
(Пример 84)
Используя 193 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)-амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,078 мл 1-метил-(4-метиламино)пиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 80 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4- дифтор-5-[[N-метил-N-(1-метил-4-пиперидил)карбамоил] метилен]-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил-2- фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,65-3,54 (общ. 11H), 2,65 (1,2H шир.), 2,74 (1,2H, шир.), 2,75 (1,2H, с), 2,91 (1,2H, с), 3,94 (0,4H, м), 4,49 (0,6H, м), 4,83 (1H, м), 6,77-6,90 (общ. 2H), 7,02 (2H, м), 7,16-7,62 (общ. 14H), 10,19 (0,4H, с), 10,30-10,42 (1,6, м).

МС m/z (FAB): 648 (M⁺ + 1)
(Пример 85)
Используя 220 кг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 77 мл 43-аминохинуклидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанолдиэтиловый эфир и с получением 108 мг гидрохлорида (±)-(Z)-4'- [[4, 4-дифтор-5-[[N-(3-хинуклидинил)карбамоил)метилен] -2, 3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹ H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,75 (1H, м), 1,89 (1H, м), 1,98-2,15 (общ. 2H), 2,27-2,70 (общ. 2H), 2,95-3,45 (общ. 6H), 3,64 (1H, м), 4,18 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,58 (1H, с), 6,77 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,25-7,60 (общ. 13H), 8,70 (1H, м), 10,12 (1H, м), 10,31 (1H, м)
МС m/z (FAB): 647 (М⁺ + 1)
(Пример 86)
Используя 300 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-2-(2- метилфенил)-бензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-3-илиден] уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичным описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 264 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[(4-диметилалинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3, 4, 5-тетрагидро-1H-1- бeнзaзепин-1-ил]карбонил]-2-(2-метилфенил)бензaнилидa в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 210^oC или выше.

¹ H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,38-1,78 (общ. H), 2,06 (3H, с), 3,10 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,71 (6H, с), 2,95-3,22 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 4,03 (1H, м), 4,51 (1H, м), 4,83 (1H, м), 6,78 (1H, с), 6,80 (1H, м), 6,99 (2H, м), 7,06- 7,41 (общ. 9H), 7,43-7,62 (общ. 4H), 10,23 (1H, с), 10,66 (1H, м)
МС (FAB): 663 (М⁺ + 1)
(Пример 87)
Используя 230 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-2-(2- метилфенил)-бензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагилро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,083 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир с получением 187 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперилино) карбонил]метилен]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-метилбензанилида в виде бесцветных кристаллов,
Температура плавления 204-206^oC
Данные элементного анализа (C₃₄H₃₆N₁O₅F₂•HCl•2H₂O)
C% H% N% Cl% F%
вычисл.: 61,95 6,27 8,50 5,38 5,78
найдено: 61,99 6,34 8,21 5,40 5,68
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,09 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,71 (6H, с), 2,98-3,21 (общ. 2H), 4, 4,06 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,89 (1H, м), 6,81 (1H, с), 6,85 (1H, д), 7,09 (2H, д), 7,20 (1H, т), 7,25-7,44 (общ. 5H), 7,52 (1H, д), 7,58 (2H, д), 10,39 (1H, с), 10,72 (1H, м)
МС m/z (E1) 587 (М⁺ + 1)
(Пример 88)
Используя 230 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(2- метилфенил)-бензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 97,5 мл 4-пиперидинопиперилина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат-диэтиловый эфир с получением 166 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4- пиперидинопиперидино)-карбонил] метилен]-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-бензазепин-1-ил] -карбонил-2-метилбензанилида в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 194-196^oC
Данные элементного анализа (C₃₇H₄₀N₄O₃F₂•HCl•8H₂O)
C% H% N% Cl% F%
вычисл.: 63,89 6,46 8,05 5,10 5,46
найдено: 63,82 6,53 7,87 5,26 5,37
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,32-1,94 (общ. 7H), 2,15 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,43 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,92 (2H, м), 3,02-3,49 (общ. 6H), 4,05 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,80 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,09 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,25-7,34 (общ. 3H), 7,35 (1H, д), 7,42 (1H, д), 7,52 (1H, д), 7,58 (2H, д), 10,39 (2H, м)
MC m/z (FAB): 627 (M⁺ + 1)
(Пример 89)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- метоксибензоил)амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир с получением 270 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламино-пиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-метоксибензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,42-1,78 (общ. 2H), 2,08 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,72 (6H, с), 2,99-3,22 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,04 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,83 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,83 (1H, м), 7,02-7,21 (общ. 5H), 7,31 (1H, т), 7,44-7,62 (общ. 5H), 10,19 (1H, с), 10,56 (1H, м)
MC (FAB): 603 (M⁺ + 1)
(Пример 90)
Используя 300 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино]бензоил- 4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] -уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 199 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино) карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] - карбонил]-2-этоксибензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Температура плавления 181-186^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,35 (3H, с), 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2, 68 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 2,95-3,54 (общ. 3H), 4,06 (1H, м), 4,15 (2H, кв), 4,53 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,81 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7,02-7,21 (общ. 4H), 7,31 (1H, т), 7,44-7,62 (общ. 4H), 10,20 (1H, с), 10,76 (1H, м)
MC (FAB): 617 (M⁺ + 1)
(Пример 91)
Используя 300 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино] - бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] - уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением в результате 157 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[N-2-диметиламиноэтил карбамоил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил]кapбoнил]-2-этoкcибензaнилидa в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Температура плавления 140-144^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,36 (3H, с), 2,29-2, 80 (общ. 2H), 2,80 (6H, с), 2,97,3,24 (3H, с), 3,53 (2H, м), 4,15 (2H, кв), 4,89 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,80 (1H, м), 7,02-7,21 (общ. 5H), 7,29 (1H, т), 7,37 (1H, д), 7,48 (1H, т), 7,55 (2H, д), 7,63 (1H, д), 8,69 (1H, т), 10,19 (1H, с), 10,61 (1H, м)
MC (FAB): 577 (M⁺ + 1)
(Пример 92)
Используя 240 мг метил (Z)-[[4,4-дифтор-1-[4-(2-изопрооксибензоил)амино] бензоил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] ацетата, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир с получением 191 мг гидрохлорида (Z)-4' -[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]- 2-изопропоксибензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,31 (6H, д), 1, 40-1,80 (общ. 2H), 2,08 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,72 (6H, с), 2,99-3,22 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,04 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,73 (1H, м), 4,86 (1H, м), 6,81 (1H, с), 6,84 (1H, м), 6,98-7,36 (общ. 5H), 7,31 (1H, м), 7,42-7,70 (общ. 5H), 10,19 (1H, с), 10,77 (1H, м)
MC (FAB): 631 (М⁺ + 1)
(Пример 93)
Используя 240 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-изопропоксибензоил)аминов бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир с получением 157 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[N-2-диметиламиноэтил) карбамоил]метилен]-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил]карбонил]-2-изопропоксибензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества,
¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТИС): 1,32 (6H, д), 2,24-2,80 (общ. 2H), 2,80 (3H, с), 2,81 (3H, с), 2,95-3,24 (общ. 3H), 3,52 (2H, м), 4,73 (1H, м), 4,91 (1H, м), 6,58 (1H, с), 6,80 (1H, м), 7,01-7,41 (общ. 7H), 7,42-7,58 (общ. 3H), 7,65 (1H, д), 8,66 (1H, т), 10,18 (1H, с), 10,36 (1H, м)
МС (FAB): 591 (М⁺ + 1)
(Пример 94)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метоксибензоил) амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,134 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропанол-диизопропиловый эфир, с получением 270 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-3-метоксибензанилида.

Температура плавления 178-182^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC): 1,38-1,80 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,68 (1H, м), 2,71 (6H, с), 2,98-3,23 (общ. 2H), 5,44 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,80 (1H, с), 6, 84 (1H, м), 7,06-7,24 (общ. 4H), 7,31 (1H, т), 7,38-7,56 (общ. 4H), 7,63 (2H, м), 10,33 (1H, с), 10,81 (1H, м)
МС (FAB): 603 (М⁺ + 1)
(Пример 95)
Используя 788 мг (Z)-[1-[4-(2-хлорбензоил)амино бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] -уксусной кислоты и 0,134 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с полученном 172 мл гидрохлорида (Z)-2-хлор- 4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] - метилен]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]- бензанилида.

Температура плавления 181-186^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,09 (1H, м), 2,43 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,71 (6H, с), 2,95-3,22 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,10 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,31 (1H, т), 7,41-7,63 (общ. 7H), 10,61 (1H, м)
MC (FAB): 607, 609 (М⁺ + 1)
(Пример 96)
Используя 300 мг (Z)-[1-[4-(3- хлорбензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 0,134 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11 и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 140 мг гидрохлорида (Z)-3-хлор-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино) карбонил] -метилен)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -бензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹ H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,08 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,73 (3H, с), 2,74 (3H, с), 3,02-3,22 (общ. 2H), 3,44 (1H, м), 4,06 (1H, м), 4,54 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,80 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7,06-7,22 (общ. 3H), 7,31 (1H, т), 7,48-7,69 (общ. 5H), 7,86 (1H, д), 7,95 (1H, с), 10,22 (1H, м), 10,43 (1H, с)
МС (FAB): 607, 609 (М⁺ + 1)
(Пример 97)
Используя 350 мг (Z)-4,4-дифтор-[1-[4-(2-нитробензоил)-амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден-уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 188 мг гидрохлорида (Z)-4' -[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-нитробензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,02-3,24 (общ. 2H), 3,40 (1H, м), 4,05 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,83 (1H, с), 6, 86 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,32 (1H, т), 7,52 (2H, м), 7,74-7,78 (общ. 2H), 7,86 (1H, т), 8,14 (1H, дд), 10,76 (1H, м), 10, 80 (1H, с)
МС (FAB): 618 (М⁺ + 1)
(Пример 98)
Используя 340 мг (Z)-[1-[4-(2- аминобензоил)амино]бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] - уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 372 мг (Z)-2-амино-4'- [[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] бензанилида.

¹ H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,39-1,57 (общ. 2H), 1,86 (2H, м), 2,29 (6H, с), 2,10-2,80 (общ. 4H), 3,00-3,42 (общ. 2H), 3,97 (1H, м), 5,01 (1H, м), 5,47 (1H, с), 6,32 (1H, с), 6,66-6,77 (общ. 3H), 7,06-7,70 (общ. 5H), 7,35-7,50 (общ. 4H), 8,01 (1H, м)
MC (FAB): 588 (М⁺ + 1)
(Пример 99)
Используя 380 кг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-2-(2,5- диметил-пиррол-1-ил)бензоил]амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали, 309 мг (Z)- 4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)-карбонил] метилен] - 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2- (2,5-диметилпиррол-1-ил)бензанилида.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,42-1,59 (общ. 2H), 1,91 (2H, м), 2,18-2,80 (общ. 2H), 2,29 (6H, с), 2,39 (1H, м), 2,74 (1H, м), 3,97 (1H, м), 4,62 (1H, м), 6,08 (1H, с), 6,34 (1H, с), 6,70 (2H, м), 7,06-7,18 (общ. 4H), 7,22 (1H, т), 7,38 (1H, д), 7, 55-7,66 (общ. 2H), 8,35 (1H, дд)
MC (FAB): 666 (М⁺ + 1)
(Пример 100)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бензоил] амино]бензоил-2,3, 4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты и 0,156 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 243 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4- диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил] карбонил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензанилида,
Температура плавления 190-193^o C
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1,38-1,80 (общ. 2H), 2,09 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,70 (3H,с), 2,71 (3H, с), 2,96-3,21 (общ. 2H), 3,44 (1H, м), 4,04(] H, м), 4,52(1H, м), 4,86(1H, м), 6,75(1H,с), 6,83 (1H, м), 7,05 (2H,м), 7,20 (1H, т), 7,29 (1H, т), 7,42 (2H, м), 7,51 (1H, д), 7,59-7,74 (общ. 4H), 8,07 (1H, с), 8,90 (1H, с), 10,51 (1H, с), 10,81 (1H, м)
MC (FAB): 640 (М⁺ + 1)
(Пример 101)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бензоил] амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 115 мг метиламингидрохлорида, повторяли реакцию примера 11 и продукт кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 190 мг (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(N-метилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил]карбонил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) бензанилида.

Температура плавления 210^oC или выше
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 2,41 (1H, м), 2,94 и 2,95 (общ. 3H, каждый с), 2,96 (1H, м), 3,23 (1H, м), 4,96 (1H, м), 6,36 (1H, с), 6,57 (1H, 2), 6,70 (2H, м), 7,00-7,16 (общ. 4H), 7, 22-7,32 (общ. 2H), 7,35-7,70 (общ. 4H), 8,02 (1H, с), 8,31 (1H, с), 9,78 (1H, м)
MC (FAB): 543 (M⁺ + 1)
(Пример 102)
Используя 100 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(1H-имидазол-1-ил)бензоил]амино] бензоил-2, 3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 56 мг изопропиламина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 233 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(N- изопропилкарбамоилметилен)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1- ил]-карбонил]-2-(1H-имидазол-1-ил)бензанилида,
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,22 (6H, д), 2,15-2,70 (общ. 2H), 3,29 (1H, м), 4,17 (1H, м), 4,80 (1H, м), 6,01 (1H, м), 6,30 (1H, с), 6,66 (1H, м), 7, 00-7,38 (общ. 10H), 7,40-7,62 (общ. 3H), 7,69 (1H, с), 7,79 (1H, д)
MC (FAB): 570 (M⁺ + 1)
(Пример 103)
Используя 1,0 г (Z)-[1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол-1- ил)бензоиламино] бензоил] -4, 4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бннзaзепин-5-илиден] уксусной кислоты и 5 мл водного аммиака, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 683 мг (Z)-4'-[(5-карбамоилметилен-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-(2-этил-1H- имидазол-1-ил)бензанилида.

Температура плавления 290^oC или выше
Данные элементного анализа (C₃₁H₂₇N₅O₃F₂•0,3H₂O)
C% H% N% F%
вычисл.: 66,37 4,96 12,48 6,77
найдено: 66,35 4,97 12,53 6,70
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1,04 (3H, т), 2,40 (2H, кв), 3,06 (1H, шир.), 4,87 (1H, шир.), 6,48 (1H, с), 10,39 (1H, д)
МС (FAB): 556 (М⁺ + 1)
(Пример 104)
Используя 0,5 г (Z)-1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)бензоиламино] бензоил]-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 40%-ный водный раствор метиламина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 425 мг (Z) -2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)-4'-[[ 4,4-дифтор-5-N-метилкарбамоил)метилен]-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]бензанилида.

Температура плавления 290^oC или выше
Данные элементного анализа (C₃₂H₂₉N₅O₃F₂)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,48 5,13 12,30 6,67
найдено: 67,19 5, 30 12,32 6,61
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,04 (3H, с), 2,38 (2H, кв), 2,65 (1H, шир.), 3,04 (1H, шир.), 4,88 (1H, шир.), 6,50 (1H, с), 8, 20 (1H, м), 10,38 (1H, с)
МС (FAB): 570 (М⁺ + 1)
(Пример 105)
Используя 0,5 г (Z)-1-[4-[2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)бензоиламино] бензоил] -4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]уксусной кислоты и 0,074 мл циклопропиламина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 325 мг (Z)-4'-[[5-[(N-циклопропилкарбамоил) метилен] -4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил бензанилида.

Температура плавления 260^oC или выше
Данные элементного анализа (C₃₄H₃₁N₅O₃F₂)
C% H% N% F%
вычисл.: 68,56 5,25 11,76 6,38
найдено: 68,48 5,35 11,80 6,35
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 0,46 (2H, м), 0,67 (2H, м), 1,04 (3H, т), 2,40 (2H, кв), 3,04 (1H, шир.), 4,87 (1H, шир.), 6,48 (1H, с), 8,35 (1H, д), 10,38 (1H, с)
МС (FAB): 570 (М⁺ + 1)
(Пример 106)
Используя 280 мг (Z)-1-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- метилфенил)-ацетиламино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,152 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 173 мг гидрохлорида (Z)-N-4'-[4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4- диметиламинопиперидино)-карбонил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-1-ил-карбонил] фенил-2-метоксифенилацетамида.

Температура плавления 186-191^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1,39-1,77 (общ. 2H), 2,07 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,41 (1H, м), 2,66 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,72 (3H, с), 2,97-3,21 (общ. 2H), 3,42 (1H, м), 3,66 (2H, с), 4,04 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,80 (1H, с), 7,04 (2H, м), 7,08-7,25 (общ. 5H), 7,28 (1H, т), 7,44 (2H, м), 7,56 (1H, м), 10,33 (1H, с), 10,48 (1H, м)
M (FAB): 601 (M⁺ + 1)
(Пример 107)
Используя 280 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- метоксифенил)-ацетиламино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,152 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 230 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4- диметиламинопиперидино)-карбонил] -метилен]-2,3,4,5-тетpaгидpo- 1H-1-бензaзепин-1-ил]-карбонил]-3-метилпиррол-2-карбоксиамида.

Температура плавления 183-188^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,09 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,70 (6H, с), 2, 98-3,21 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 3,60 (2H, с), 3,73 (3H, с), 4,05 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,81 (1H, м), 6,88 (1H, т), 6,96 (1H, д), 7,03 (2H, м), 7,13-7,32 (общ. 5H), 7, 42-7, 51 (общ. 3H), 10,21 (1H, c), 10,73 (1H, м)
MC (FAB): 617 (M⁺ + 1)
(Пример 108)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-трифторметил-бензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,124 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир с получением 270 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-2-трифторметилбензинилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,85 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,45 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,70 (6H, с), 2,95-3,22 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,86 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,21 (1H, т), 7,32 (1H, т), 7,53 (3H, м), 7,66-7,80 (общ. 3H), 7,83 (1H, д), 10,68 (1H, с), 10,85 (1H, м)
MC (FAB): 641 (М⁺ + 1)
(Пример 109)
Используя 260 мг (Z) -[4, 4-дифтор-1-[4-(1-нафтилкарбонил)амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,112 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 180 мг гидрохлорида (Z)-N-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)-карбонил] метилен]-2,3, 4,5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-1-ил]-карбонил] фенилнафталин-1-карбоксиамида.

Температура плавления 196-201^o C
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,36-1,81 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,44 (2H, м), 2,68 (1H, м), 2,71 (6H, с), 3,04-3,22 (общ. 2H), 3,44 (1H, м), 4,07 (1H, с), 4,54 (1H, м), 4,89 (1H, м), 6,83 (1H, с), 6,88 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,22 (1H, т), 7,33 (1H, т), 7,50-7,76 (общ. 7H), 8,00-8,16 (общ. 3H), 10,68 (1H, с), 10,76 (1H, м)
MC (FAB): 623 (М⁺ + 1)
(Пример 110)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(1- метилпирролил) аминов бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]-уксусной кислоты и 0,142 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 233 мг гидрохлорида (Z)- N-[4-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламипопиперидино)карбонил] метилиден- 2,3,4,5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-1-ил] карбонил]фенил-1-метилпиррол-2-карбоксиамида.

Температура плавления 195-198^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,72 (6H, с), 2, 96-3,23 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 3, 83 (3H, с), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,07 (1H, т), 6,79 (1H, с), 6,83 (1H, м), 7,00 (2H, д), 7,06 (2H, м), 7,18 (1H, т), 7,30 (1H, т), 7,51 (1H, д), 7,55 (2H, м), 9,82 (1H, с), 10,42 (1H, м)
MC (FAB): 576 (М⁺ + 1)
(Пример 111)
Используя 300 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-2-(3- метил-2-тиенил)амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден] уксусной кислоты и 0,137 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 237 мг гидрохлорида (Z)- [4-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)-карбонил] метилен]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] фенил] -3-метилтиофен-2-карбоксиамида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР(δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,38-1, 79 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,40 (3H, с), 2,42 (2H, м), 2,68 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 2,98-3,23 (общ. 2H), 3,43 (1H, м), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,80 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,01 (1H, с), 7,08 (2H, м), 7,19 (1H, т), 7,31 (1H, т), 7,53 (3H, м), 7,66 (1H, д), 10,07 (1H, с), 10,81 (1H, м)
MC (FAB): 593 (М⁺ + 1)
(Пример 112)
Используя 250 мг метил (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4- (3-метил-2-тиенил]амино] бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] ацетата и 175 мг метиламингидрохлорида, собирали выпавшие во время реакции кристаллы и промывали их водой и дихлорметаном с получением 113 мг гидрохлорида (Z)-N-[4-[[4,4-дифтор-5-(N- метилкарбамоилметилен-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]фенил]-3-метилтиофен-2-карбоксиамида.

Температура плавления 277-279^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,37 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,66 (3H, д), 2,75 (1H, м), 3, 07 (1H, м), 4,89 (1H, м), 6,48 (1H, с), 6,76 (1H, м), 7,01 (1H, д), 7,05-7,20 (общ. 3H), 7,27 (1H, т), 7,34 (1H, д), 7,50 (2H, д), 7,66 (1H, д), 8, 24 (1H, с), 10,00 (1H, с)
MC (FAB): 496 (М⁺ + 1)
(Пример 113)
Используя 320 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-2-фурил)-амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,188 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем перекристаллизовывали этанола с получением 176 мг гидрохлорида (Z) -N-[4-[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино) карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил]-фенил]-З-метил-2-фуранкарбоксиамида.

Температура плавления 170-174^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1, 42-1,82 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,70 (3H, д), 2,98-3,30 (общ. 2H), 3,44 (1H, м), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,58 (1H, д), 6,79 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7,07 (2H, м), 7,18 (1H, т), 7,28 (1H, т), 7,52 (2H, д), 7,55 (2H, д), 7,78 (1H, д), 10,13 (1H, с), 11,00 (1H, м)
MC (FAB): 577 (М⁺ + 1)
(Пример 114)
Используя 300 мг (Z)- [4,4-дифтор-1-[4-(2,3- диметокси-бензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты, в 0,158 мл 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который затем кристаллизовали из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир с получением 252 мг гидрохлорида (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-[[(4- диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2,3-диметoкcифенилбензaнилидa в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,09 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,71 (3H, с), 2,73 (3H, с), 3,06-3,22 (общ. 2H), 3,44 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,06 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,81 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,04-7,23 (общ. м), 7,31 (1H, т), 7,51-7,60 (общ. 3H), 10,33 (1H, с), 10,48 (1H, м)
MC (FAB): 633 (M⁺ + 1)
(Пример 115)
Используя 280 мг (Z)-[4,4-днфтор-1-[4-(2,3-диметокси бензоил)амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден]уксусной кислоты и 181 мг метиламингидрохлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и полученный при этом продукт кристаллизовали из этанола с получением 215 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(N-метилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2,3- диметоксифенилбензанилида.

Температура плавления 242-243^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,36 (1H, м), 2,66 (3H, д), 3,06 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,90 (1H, м), 6,50 (1H, с), 6,78 (1H, м), 7,03-7,21 (общ. 6H), 7,27 (1H, т), 7,35 (1H, д), 7,54 (2H, д), 8,25 (1H, м), 10,30 (1H, с)
МС (FAB): 536 (М⁺ + 1)
(Пример 116)
Используя 250 мг (Z)- [4,4-дифтор-1-[4-(2,6-диметокси-бензоил)амино] бензоил- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,131 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид. Его затем кристаллизовали из смеси этанол-диизопропиловый эфир с получением 181 мг гидрохлорида (Z)-4' -[[4, 4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино)-карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] -карбонил]- 2, 6-диметоксифенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДHСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 2H), 2,10 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,68 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 2,95-3,23 (общ. 2H), 3,45 (1H,м), 3,73 (6H, с), 4,05 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,71 (2H, д), 6,80 (1H, с), 6,84 (1H, м), 7, 06 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,36-7,38 (общ. 2H), 7,53 (3H, м), 10,31 (1H,c), 10,83 (1H, м)
MC (FAB): 633 (М⁺ + 1)
(Пример 117)
Используя 280 мг (Z) -[4, 4-дифтор-1-[4-(1-фенилциклопентилкарбонил] амино] бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,145 мл 4-диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 280 мг гидрохлорида (Z)-N-[4'-[[4,4-дифтор-5-[[(4-диметиламинопиперидино) карбонил] метилен]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] фенил-1-фенилциклопентанкарбоксиамида.

Температура плавления 210^oC или выше
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1, 74 (общ. 6H), 1,88 (2H, м), 2,09 (2H, м), 2,39 (1H, м), 2,59 (2H, м), 2,66 (1H, м), 2,70 (1H, с), 2,99-3,23 (общ. 2H), 3,42 (1H, м), 4,02 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,83 (1H, м), 6,74 (1H, с), 6,79 (1H, м), 7,00 (2H, м), 7,12-7,46 (общ. 9H), 7,49 (1H, д), 9,25 (1H, с), 10,76 (1H, м)
МС (FAB): 641 (М⁺ + 1)
(Пример 118)
Используя 318 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(1- фенилциклопентилкарбонил] амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 202 мг метиламингидрохлорида, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением 145 мг (Z)-N-[4- [[4, 4-дифтор-5-(N-метилкарбамоилметилен) -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] фенил-1-фенилциклопентанкарбоксиамида.

Температура плавления 228-230^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 1,50-1,70 (общ. 411), 1,89 (2H, м), 2,33 (1H, м), 2,56 (2H, м), 2,65 (3H, д), 2,70 (1H, м), 3,04 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6, 44 (1H, с), 6,71 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7, 10 (1H, т), 7,20- 7,45 (общ. 9H), 8,22 (1H, м), 9,18 (1H, с)
МС (FAB): 536 (М⁺ + 1)
(Пример 119)
Используя 300 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- пиперидинобензоил)амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 106 мг 4- диметиламинопиперидина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали гидрохлорид, который кристаллизовали из смеси изопропанолдиэтиловый эфир с получением 250 мг гидрохлорида (Z)- [4'-[[4,4-дифтор-5-[(4-диметиламинопиперидино)карбонил] метилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] -3-метилпиррол-2-карбоксиамида.

Температура плавления 175-180^oC
¹H-ЯМР: (δ м. д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,80 (общ. 8H), 2,12 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,65 (1H, м), 2,69 (6H, шир.), 2,85-3,33 (общ. 6H), 3,45 (1H, м), 4,07 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,85 (1H, м), 7,07-7,20 (общ. 3H), 7,24-7,41 (общ. 2H), 7,44-7,75 (общ. 5H), 7,90 (1H, м), 11,10 (1H, м), 11,53 (1H, м)
МС (FAB): 656 (М⁺ + 1)
(Пример 120)
Используя 240 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-[2-(2,6- диметилпиррол-1-ил]бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] уксусной кислоты и 128 мг изопропиламина, повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11, и получали 184 мг (Z) -4'-[[4,4-дифтор-5-(N-изопропилкарбамоил)карбонилметилен-2, 3,4,5-тетрагндро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2- (2, 5-диметилпиррол-1-ил]бензанилида.

Данные элементного анализа (C₂₇H₂₃N₃O₃F₂
C% H% N% F%
вычисл.: 65,98 4,72 8, 55 7,73
найдено: 65,73 4,74 8, 42 7,73
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,24 (6H, д ), 1,95 (6H, с), 2,23-2,72 (общ. 2H), 3,31 (1H, м), 4,21 (1H, м), 4,83 (1H, м), 5,01 (1H, м), 5,76 (1H, м), 6,08 (2H, с), 6,34 (1H, м), 6,68 (1H, м), 6,71 (1H, с), 7,04-7,19 (общ. 5H), 7,23 (1H, т), 7,37( 1H, д), 7,62 (2H, м), 8,34 (1H, дд)
МС (FAB): 596 (М⁺ + 1)
(Пример 121)
Используя 539 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)-амино]бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 0,3 мл водного аммиака, повторяли реакцию примера 11. Выпавшие во время реакции кристаллы промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 493 мг (Z)-4'- [(5-карбамоилметилен-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида.

Данные элементного анализа (C₃₂H₂₅N₃О₃F₂•0,1H₂О)
С% H% N% F%
вычисл.: 71,23 5,04 7,79 7,04
найдено: 71,12 4,92 7,68 6,89
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2, 37 (1H, шир.), 2,64 (1H, шир. ), 3,06 (1H, шир.), 4,87 (1H, шир.), 6,46 (1H, с), 6,75 (1H, д), 7,78 (1H, с), 10,30 (1H, с)
MC (FAB): 538 (М⁺ + 1)
(Пример 122)
Используя 500 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-[2-(2- фенилбензоил)амино]бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 126 мг метиламингидрохлорида, повторяли реакцию примера 11. Выпавшие во время реакции кристаллы промывали водой и дихлорметаном и получали 228 мг (Z)- 4'-[[4,4-дифтop-5-(N-метилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 265-268^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,37 (1H, м), 2,66 (3H, д), 2,72 (1H, м), 3,06 (1H, м), 4,87 (1H, м), 5,76 (1H, с), 6,47 (1H, с), 6,75 (1 H, м), 7,02 (2H, м), 7,14 (1H, т), 7,23-7,60 (общ. 13H), 8,22 (1H, м), 10,29 (1H, с)
МС m/z( FAB): 552 (М⁺ + 1)
(Пример 123)
Используя 500 мг (Z) -[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)-амино]бензоил] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 151 мг этиламиногидрохлорида, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из этанола и получали 421 мг (Z)-4'-[[5-(N-этилкарбамоилметилен) -4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилида.

Температура плавления 264-266^oC
Данные элементного анализа (C₃₄H₂₉N₃O₃F₂•0,6H₂O)
C% H% N% F%
вычисл.: 70,85 5,28 7,29 6,59
найдено: 70,76 5,20 7,26 6,49
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,06 (3H, т). 2,35 (1H, м), 2,67 (1H, м), 3,15 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,47 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,02 (2H м), 7,14 (1H, т), 7,24- 7,58 (общ. 13H), 8,27 (1H, м), 10,28 (1H, с)
МС m/z (FAB): 566 (М⁺ + 1)
(Пример 124)
Используя 500 мг (Z)-[4, 4-дифтop-1-[4-(2- фенилбензoил)-амино]бензоил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 110 мг пропиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси хлороформ-гексан и получали 400 мг (Z)- 4'-[[4,4-дифтор-5-(N-пропилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 255-257^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 0,87 (3H, т), 1,42 (2H, м), 2,36 (1H, м), 2,67 (1H, м), 3,09 (3H, м), 4,88 (1H, м), 6,48 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,14 (1H, т), 7,25-7,59 (общ. 13H), 8,29 (1H, м), 10,29 (1H, с)
MC m/z (FAB): 580 (M⁺ + 1)
(Пример 125)
Используя 400 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]- ухсусной кислоты и 66 мг изопропиламина, повторяли процесс реакции примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир и получали 374 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-(N-изопропилкарбамоилметилен) -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] -2-фенилбензанилида.

Температура плавления 236-238^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TМC): 1,11 (6H, д), 2,36 (1H, м), 2,64 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,46 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,13 (1H, т), 7,24- 7,40 (общ. 8H), 7,42-7,58 (общ. 4H), 8,12 (1H, д), 10,28 (1H, с)
МС m/z (FAB): 580 (М⁺ + 1)
(Пример 126)
Используя 539 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] -уксусной кислоты и 0,08 мл циклопропиламина, повторяли процесс реакции примера 11. Кристаллы, выпавшие во время реакции в осадок, промывали водой и дихлорметаном и получали 456 мг (Z)-4'-[[5-(N- циклопропилкарбамоил)метилен] -4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетpaгидpo-1H- 1-бензaзепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 246-249^oC
Данные элементного анализа (C₃₅H₂₉N₃O₃H₂
C% H% N% F%
вычисл.: 72,78 5,06 7,27 6,58
найдено: 72,51 5,33 7,33 6,39
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 0,46 (2H, м), 0,65 (2H, м), 2,34 (1H, шир.), 3,04 (1H, шир.), 4,87 (1H, шир.), 6, 45 (1H, с), 6,73 (1H, д), 7,10 (1H, д), 8,35 (1H, д), 10,29 ( 1H, с)
МС m/z (FAB): 578 (М⁺ + 1)
(Пример 127)
Используя 539 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] -уксусной кислоты и 0,13 мл бензиламина, повторяли реакцию примера 11. Кристаллы, выпавшие во время реакции в осадок, промывали водой и дихлорметаном и получали 506 мг (Z)-4'- [[4,4-дифтор-5-[(N-бензилкарбамоил)метилен] -2,3,4, 5- тетрагидpo-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 189-192^oC
Данные элементного анализа (C₃₉H₃₁N₃O₃H₂•0,25H₂)
C% H% N% F%
вычисл.: 74,03 5,73 6,64 6,01
найдено: 74,03 5,41 6,38 5,65
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃,внутренний стандарт ТМС) 2,38 (1H, шир.), 2,67 (1H, шир.), 3,05 (1H, шир.), 4,37 (2H, д), 4,88 (1H, шир.), 6,57 (1H, шир.), 6,73 (1H, д), 7,02 (2H, д), 7,14 (1H, т), 8,82 (1H, т), 10,28 (1H, с)
MC m/z (FAB): 628 (М^- + 1)
(Пример 128)
Используя 400 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]-уксусной кислоты и 148 мг циклогексиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из метанола и получали 280 мг (Z)-4'-[[5-(N-циклогексилкарбамоилметилен) -4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 262-264^oC
Данные элементного анализа (C₃₈H₃₅N₃ O₃F₂)
C% H% N% F%
вычисл.: 73,65 5,69 6,78 6,13
найдено: 73,50 5,72 6,75 6,01
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,07-1,60 (общ. 6H), 1,73 (2H, м), 2,94-3,60 (общ. 5H), 4,85 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,80 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,17 (1H, т), 7,24-7,58 (общ. 13H), 10,31 (1H, с)
MC (FAB): 619 (M⁺ + 1)
(Пример 129)
Используя 500 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)- амино]бензоил-2,3,4, 5-гетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]- уксусной кислоты и 151 мг диметиламингидрохлорида, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 411 мг (Z)-4'-[[5- (N, N-диметилкарбамоилметилен)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 202-203^o C
Данные элементного анализа (C₃₄H₂₉)N₃O₃F₂
C% H% N% F%
вычисл.: 72,20 5,17 7,43 6,72
найдено: 72,18 5,17 7, 47 6,63
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2,25-2,79 (общ. 2H), 3,06 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,22 (1H, м), 4,96 (1H, м), 6,31 (1H, с), 6,66 (1H, м), 6,83-6,95 (обш. 3H), 7,02-7,11 (общ. 3H), 7,23 (1H, т), 7,32-7,50 (общ. 8H), 7,56 (1H, т), 7,84 (1H, д)
MC m/z( FAB): 566 (М⁺ + 1)
(Пример 130)
Используя 500 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил) -амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]-уксусной кислоты и 136 мг диэтиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали 113 диэтилового эфира и получали 412 мг (Z)-4'- 5-(N,N-диэтилкарбамоилметилен)-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 175-176^oC
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,18 (3H, т), 1,20 (3H, т), 2,27- 2,80 (общ. 2H),3,23 (1H, м), 3,46 (4H, м), 4,98 (1H, м), 6,33 (1H, с), 6,05 (1H, м), 6,93 (3H, м), 6,98-7,02 (общ. 3H), 7,22 (1H, т), 7,32-7,48 (общ. 8H), 7,55 (1H, т), 7,83 (1H, д)
МС m/z (FAB): 594 (М⁺ + 1)
(Пример 131)
Используя 400 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]-уксусной кислоты и 79 мг пирролидина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси дихлорметан-диэтиловый эфир-гексан и получали 292 мг (Z)- -4'-[[4,4-дифтор-5-[(1-пирролидинилкарбонил)-метилен)- 2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] -2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Температура плавления 132-136^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС); 1,60-2,03 (общ. 4H), 2,25-2,80 (общ. 2H), 3,20 (1H, м), 3,43- 3,60 (общ. 4H), 4,99 (1H, м), 6,31 (1N, с), 6,65 (1H, м), 6,93 (3H, м), 6, 98-7,12 (общ. 3H), 7,22 (1H, т), 7,31-7,47 (общ. 8H), 7,52 (1H, т), 7,84 (1H, д)
MC m/z (FAB): 592 (M⁺ + 1)
(Пример 132)
Используя 400 мг (Z)-[4, 4-днфтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден]-уксусной кислоты и 127 мг пиперидина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир-гексан и в результате получали 288 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5- пиперидинокарбонилметилен-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1- ил]карбонил]-2-фенилбензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1,40-1,60 (общ. 6H), 1,73 (2H, м), 2,94-3,60 (общ. 5H), 4,85 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,80 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,17 (1H, т), 7,24-7,60 (общ. 13H), 10,31 (1H, c)
МС m/z( FAB): 605 (М⁺ + 1)
(Пример 133)
Используя 400 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден]-уксусной кислоты и 97 мг морфолина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из смеси изопропанол-диэтиловый эфир и получали 324 мг (Z)-4'-[(4,4- дифтор-5-морфолинокарбонилметилен-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 161-165^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС); 2,40 (2H, м), 3,07 (1H, м), 3,42-3,60 (общ. 8H), 4,84 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,80 (1H, м), 7,01 (2H, м), 7,18 (1H, т), 7,27-7,60 (общ. 13H), 10,32 (1H, с)
MC m/z (FAB): 608 (М⁺ + 1)
(Пример 134)
Используя 500 мг (Z)-[4,4-дифтор-1-[4-(2- фенилбензоил)-амино]бензоил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден]-уксусной кислоты и 114 мг 2-этаноламина, повторяли реакцию примера 11. Кристаллы, выпавшие во время реакции в осадок, отфильтровывали и промывали водой и дихлорметаном с получением 420 мг (Z)-4'-[[5-(N-(2-гидроксиэтил)-карбамоилметилен]-4,4- дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2- фенилбензанилида.

Температура плавления 262-265^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,36 (1H, м), 2,68 (1H, м), 3,04 (1H, м), 3,22 (2H, м), 3,45 (2H, м), 4,71 (1H, м), 4,88 (1H, м), 6,47 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,02 (2H, м), 7,16 (1H, т), 7,21-7,60 (общ. 13H), 8,35 (1H, т), 10,30 (1H, с)
MC m/z (FAB): 682 (M⁺ + 1)
(Пример 135)
Используя 500 мг (Z)-[4, 4-дифтор-1-[4-(2-фенилбензоил)- амино]бензоил-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] - уксусной кислоты и 140 мг 2-метоксиэтиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученное при этом соединение кристаллизовали из этанола и получали 420 мг (Z)-4'-[[4,4-дифтор-5-[N-(2- метоксиэтил)карбамоилметилен] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида.

Температура плавления 230-231^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2,37 (1H, м), 2,69 (1H, м), 5,03 (1H, м), 3,26 (3H, с), 3,28 (2H, м), 3,38 (2H, м), 4,89 (1H, м), 6,48 (1H, с), 6,74 (1H, м), 7,02 (1H, м), 7,13 (1H, т), 7,26-7,59 (общ. 13H), 8,46 (1H, т), 10,28 (1H, с)
MC m/z (FAB): 595 (M⁺ + 1)
(Пример 136)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино -бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,3 мл водного аммиака, повторяли реакции примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 100 мг (Z)-4'-[(5- карбамоилметилен-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1- ил] карбонил] -2-этоксибензанилида в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Данные элементного анализа (C₂₈H₂₅N₃O₄ F₂•0,5H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 65,36 5,09 8,17 7,38
найдено: 65,24 5,13 8,12 7,22
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,61 (3H, т), 2,4-2,8 (общ. 2H), 3,54 (1H, м), 4,23 (2H, д), 4,86 (1H, д), 5,66 (1H, с), 6,14 (1H, с), 6,35 (1H, с), 6,72 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,0-7,3 (общ. 5H), 7,38 (1H, д), 7,4-7,5 (общ. 3H), 8,24 (1H, д), 10,16 (1H, с)
МС m/z (FAB): 506 (M⁺ + 1)
(Пример 137)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино]-бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 135 мг метиланингидрохлорида, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 360 мг (Z)-4'-[[4, 4-дифтор-5-(N- метилкарбамоилметилен)-2,3,4,5-тетpaгидpo-1H-1-бензaзепин-1-ил] карбонил]-2-этокси-бензанилида.

Температура плавления 213-215^oC
Данные элементного анализа (C₂₉H₂₇N₃O₄F₂)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,04 5,24 9,09 7,31
найдено: 66,82 5,33 8,10 7, 16
¹ H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,24 (3H, т), 1,60 (3H, т), 2,40 (1H, м), 2,70 (1H, м), 3,34 (1H, м), 3,44 (2H, кв), 4,17 (2H, кв), 4,88 (1H, м), 6,36 (2H, м), 6, 68 (1H, д), 6,67 (1H, д), 7,0-7,1 (общ. 4H), 7,23 (1H, т), 7,4- 7,5 (общ. 4H), 8,22 (1H, д), 10,14 (1H, с)
МС m/z (FAB): 534 (М⁺ + 1)
(Пример 139)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2- этоксибензоил)амино]-бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,10 мл пропиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 430 мг (Z)-4'- [[4,4-дифтор-5-(N-пропилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-этоксибензанилида.

Температура плавления 214-216^oC
Данные элементного анализа (C₃₁H₃₁N₃О₄F₂•0,2H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,55 5,74 7,62 6,89
найдено: 67,74 6,13 7,65 6,65
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 0,98 (3H, т), 1,6-1,7 (общ. 5H), 2,40 (1H, м), 2,66 (1H, м), 3,3- 3,4 (общ. 3H, м), 4,18 (2H, кв), 4,88 (1H, м), 6,36 (2H, шир.), 6,68 (1H, д), 6,89 (1H, д), 7,0-7,1 (общ. 4H), 7,23 (1H, т), 7,4-7,5 (общ. 4H), 8,22 (1H, д), 10,15 (1H, с)
MC m/z (FAB): 548 (М⁺ + 1)
(Пример 140)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил) амино]-бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5- илиден] уксусной кислоты и 0,10 мл изопропиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 450 мг (Z)-4'- [[4,4-дифтор-5-(N-изопропилкарбамоилметилен)-2,3,4, 5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил]-2-этоксибензанилида.

Температура плавления 230^oC или выше
Данные элементного анализа (C₃₁H₃₁ N₃О₄F₂•0,1H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,72 5,73 7,65 6,91
найдено: 67,56 5,77 7,59 6,71
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,25 (6H, т), 1,60 (3H, т), 2,57 (1H, м), 2,67 (1H, м), 3,33 (1H, м), 4,18 (2H, кв), 4,25 (1H, м), 4,88 (1 H, д), 6,11 (1H, м), 6,35 (1H, с), 6,67 (1H, д), 6,89 (1H, д), 7,0-7,1 (общ. 4H), 7,23 (1H, т), 7,4-7,5 (общ. 4H), 8, 22 (1H, д), 10,14 (1H, с)
МС m/z (FAB): 548 (М⁺ + 1)
(Пример 141)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино]-бензоил-4,4-дифтор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин- 5-илиден] уксусной кислоты и 0,08 мл циклопропиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 440 мг (Z)-4'-[[5-(N-циклопропилкарбамоилметилен) -4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]карбонил] -2-этоксибензанилида.

Температура плавления 230^oC или выше
Данные элементного анализа (C₃₁H₂₉N₃O₄F₂• 0,25H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,69 5,41 7,64 6, 91
найдено: 67,42 5,42 7,96 6,77
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 0,6-0,7 (общ. 2H), 0,8-0,9 (общ. 2H), 1,59 (3H, т), 2,38 (1H, д), 2,68 (1H, д), 2,85 (1H, м), 3,28 (1H, д), 4,14 (1H, кв), 4,87 (1H, д), 6,33 (1H, с), 6,6-6,7 (2H, м), 6,83 (1H, д), 7, 07, (общ. 4H), 7,22 (1H, т), 7,3-7,4 (общ. 4H), 8,20 (1H, д), 10,13 (1H, с)
МС m/z (FAB): 546 (M⁺ + 1)
(Пример 142)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино -бензоил-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 163 мг диметиламингидрохлорида, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 450 мг (Z)-4'-[[5- (N, N-диметилкарбамоилметилен)-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидpo- 1H-1-бензaзепин-1-ил]-карбонил]-2-этоксибензанилида.

Температура плавления 195-198^oC
Данные элементного анализа (C₃₀H₂₉N₃O₄F₂•0,5H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 66,41 5,57 7,74 7,00
найдено: 66,37 5,84 7,73 6, 70
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,61 (3H, т), 2,3-2,8 (общ. 2H), 3,04 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,28 (1H, м), 4,26 (2H, кв), 5,04 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,72 (1H, д), 6,99 (1H, д), 7,1-7,5 (общ. 9H), 8,25 (1H, д), 10,18 (1H, с)
MC m/z (FAB): 534 (М⁺ + 1)
(Пример 143)
Используя 506 кг (Z)-[1-[4-(2- этоксибензоил)амино]-бензоил-4,4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,13 мл диэтиламина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 410 мг (Z)-4'-[[5-(N, N-диэтилкарбамоилметилен)-4,4-дифтор- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензаpепин-1-ил]карбонил] -2- этоксибензанилида.

Температура плавления 164-165^o C
Данные элементного анализа (C₃₂H₃₃N₃O₄F₂•0,5H₂О)
C% H% N% F%
вычисл.: 67,35 6,01 7,37 6,66
найдено: 67,56 5,98 7,43 6,63
¹H-ЯМР (δ м. д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,21 (6H, т), 1,60 (3H, т), 2,4-2,8 (общ. 2H), 3,30 (1H, м), 3,67 (4H, кв), 4,26 (2H, кв), 5,05 (1H, м), 6,38 (1H, c), 6,71 (1H, д), 6,98 (1H, д),7,0-7,3 (общ. 5H), 7,36 (1H, т), 7,4-7,5 (общ. 3H), 8,24 (1H, д), 10,17 (1H, с)
MC m/z (FAB): 562 (M⁺ + 1)
(Пример 144)
Используя 506 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино] -бензоил-4, 4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 0,13 мл морфолина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получали 470 мг (Z)-4'-[(4, 4- дифтор-5-морфолинокарбонилметилен-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил]-2-этоксибензанилида.

Температура плавления 144-147^oC
¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCI₃, внутренний стандарт ТМС): 1,61 (3H, т), 2,4,2,8 (общ. 2H), 3,30 (1H, м), 3,58 (2H, м), 3,74 (6H, м), 4,26 (2H, кв), 5,05 (1H, м), 6,33 (1H, с), 6,74 (1H, д), 6,99 (1H, д), 7,1-7,6 (общ. 9H), 8,25 (1H, д), 10,17 (1H, с)
MC m/z (FAB): 576 (M⁺ + 1)
(Пример 145)
Используя 400 мг (Z)-[1-[4-(2-этоксибензоил)амино] - бензоил-4, 4-дифтор-2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден] уксусной кислоты и 163 мг тиоморфолина, повторяли реакцию примера 11. Полученный при этом продукт кристаллизовали из изопропанола и получали 198 мг (Z)-4'-[(4, 4-дифтор-5-тиоморфолинокарбонилметилен- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-1-ил)карбоннл]-2-этоксибензанилида.

¹H-ЯМР (δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 1,61 (3H, т), 2,27-2,86 (общ. 6H), 3,26 (1H, м), 3,70-4,14 (общ. 4H), 4,26 (2H, кв), 5,02 (1H, м), 6,33 (1H, с), 6,74 (1H, м), 6,99 (1H, т), 7,07-7,29 (общ. 6H), 7,36 (1H, м), 7,53 (3H, м), 8,24 (1H, м), 10,17 (1H, с)
МС m/z (FAB): 592 (М⁺ + 1)
Далее показаны структуры соединений, полученных в ссылочных примерах 6-10 и примерах (ср. таблицы 2 и 3),
Кроме соединений вышеуказанных примеров далее представлены в таблицах (табл. 4, 5 и 6) другие соединения по настоящему изобретению. Поскольку эти соединения могут быть синтезированы с процессами и методами синтеза, описанными выше в способах получения и примерах, и их модификации известны специалистам в данной области техники, то особые эксперименты не требуются.

Примерно 300 мл дистиллированной воды для инъекций, содержащей 0,75 г соединения по настоящему изобретению и 0,1 г молочной кислоты, смешивали с примерно 500 мл дистиллированной воды для инъекций, содержащей 100 г лактозы (или 26 г глицерина), и смесь перемешивали. Содержимое полученной смеси растворяли путем нагревания смеси при 60^oC. После охлаждения смеси до комнатной температуры общий объем раствора доводили до 1000 мл. Полученный таким образом раствор фильтровали через мембранный фильтр, разливали в ампулы порциями по 2 мл и, запаяв ампулы, стерилизовали, в результате чего получали инъекционный раствор в каждой ампуле, содержащий 1,5 мг соединения по настоящему изобретению.

"Изготовление таблеток массой 5 мг"
Соединение по настоящему изобретению (25 мг) смешивали с 366 г лактозы и смесь измельчали в порошок, используя мельницу Sample Mill (производство ф. "Hosokawa Mirkon". ) После равномерного смешения 391 г измельченной смеси с 91,5 г кукурузного крахмала в машине с кипящим слоем для гранулирования и покрытия (производство ф. "Ohgawara Scisakusyo") на смесь распыляли 150 г 10%-ного водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для осуществления гранулирования. После сушки полученные описанным образом гранулы пропускали сквозь сито 24 меш, смешивали с 2,5 г стеарата магния и затем изготавливали из них таблетки (каждая массой 1000 мг) на роторной таблеточной машине (производство ф. "Hata Takkosho") с системой пуансонматрица 6,5 мм диаметром х 7,8 R. В устройстве для покрытия (производство ф. Freuhd Sangyo")) на полученные таблетки распыляли 154 г водного раствора для покрытия, содержащего 12,5 г гидроксипропилцеллюлозы, 2,5 г полиэтиленгликоля 6000, 3,5 г талька и 1,5 г оксида титана, и в результате получали покрытые пленкой таблетки, каждая из которых имела пленочное покрытие массой 4 мг и содержала 5,0 мг соединения по настоящему изобретению.

Реферат

Описывается производное бензазепина, представленное приведенной ниже общей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначены в п.1 формулы изобретения. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы I, проявляющая, как и вышеуказанные соединения, антагонистическую активность по отношению к аргининвазопрессингу. Описываются промежуточные продукты для синтеза соединений формулы I. 4 с. и 8 з.п.ф-лы. 6 табл.

Формула