Способ получения производных бензиламина или их солей - SU521838A3

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных а литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные прои.з- водные бензиламина, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы

,-N

где один из X или У - хлор иди бромз а другой - незамещенная аминогруппа;

R и R - прямой ИЛИ разветвленный S ненасыщенный ИЛИ насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с .1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил, ИЛИ ария, ИЛИ вместе с атомом азота образуют 5- ИЛИ 6-членное гет&роцикшгческое КОЛЬЦО, которое может быть замещено алкилом с 1-6 атомами углерода.

ИЛИ их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин общей формулы

CH,-N

«-1 ,

где R и R - имеют выщеуказанные значения , один из ИЛИ А-нитрогруппа, а другой - хлор ИЛИ бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы 1 :

гп

где R,j - водород или алифатический или

незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал,

Rj - водород, хлор ИЛИ бром, Rj - фтор, неразветвленный или разветвпенный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокСИ- , карбалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-ок сиэтилгруппа или аминометилгруппа форму лы 1 а: -CHo-N j6 ,7 где Rg и R - одинаковые или различные а кил, циклоалкил, или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое , пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R и RJ - одинаковые или различные в дород, неразветвленный или разветвленный незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерод а незамещенный или замещенный одной или цвумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомам углерода, бензил- или морфолинокарбонилмет группа, или вместе с атомом азота образу ют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаме тиленаминовое, морфолиновое, N - метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, ил их солей, обладающих высокой биологическ активностью. Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина об щей формулы I или их солей, заключающий ся в том, что соединение общей формулы. II , Ч NOg, R - имеют вышеуказанные значения , подвергают востановлению известными методами с последующим вьщелением це левого продукта в свободном виде или в виде соли. Восстановление проводят преим.ущественно в растворителе, таком, как вода, метанол , этанол, вода/метанол или уксусный эфир, предпочтительно водородом в момент выделения, например, цинком/ледяной уксусной кислотой или железом/соляной кислотой, водородом в присутствии катализатора , такого, как никель Ренея, платина или палладий на угле, комплексным гидридом металла, таким, как алюмогидриа лития, или дихлоридом олова/соляной кислотой , преимущественно при температурах между О и 100°С. Для получения соединения общейформулы I, гдеК означает ацетильную группу и/или Т}д ,и/или алкенильные радикалы, в,заимодействие проводят предпочтительно дихлоридом олова/соляной кислотой, ЕСЛИ восстановление проводят каталитически возбужденным водородом в присутствии соответствующего ангидрида карбоновой кислоты, то получают соединения общей формулы 1, где R означает ацильную груцпу. Если получают соединение общей форму- лы 1, где Т 5 означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например с помощью водно-спиртового раствора едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы I, и /или если получают соединение общей формулы I, где R означает атом водорода и К j, Т , и Rj- - за исключением содержащего реакционноспособ- ный атом водорода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно адилировать. Это Взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты , таким, как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты ,, или в присутствии обезвоживающего средства , такого как N ,N - дициклогексил- карбодиимид. Полученные соединения общей формулы 1 неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты., В качестве кислот используют такие, как, например, сол5шая, бромистоводородная , серная, фосфорная, молочная , лимонная, винная, малеиновая или фума- ровая кислоты. Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы II получают обычными способами, например, взаимодействием соответствующего бензилгалогенида с соответствующим амином. Пример 1. 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси- N , N -диэтилбензиламин. 2 г З-бром-5-карбэтокси- N , N -диэтил-2-нитробензиламина растворяют в 20мл этанола и после добавления 0,2 г никеля Ренея гидрируют при комнатной тем.пературе и при давлении водорода в 5 ати. Отфильтровывают от катализатора, в вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают хлорформом /уксусным эфиром (6:1) на силикагеле и основание переводят в гидрохлорид с точкой плавления 165 - 168°С. Пример 2. 2-Ацетамино-З-бром-5-карбэтокси- N,N - диэтилбензиламин. 2 г З-бром-5-карбэтокси- N,N -диэтил - 2 -нитробензиламина растворяют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и 10мл адетангидрида и гидрируют в присутствии 0,2 г никеля Ренея при комнатной темпеатуре и незначительном давлении водороа . Отфильтровывают от катализатора, cry- щают в вакууме досуха, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлоро форм, хлороформный раствор упаривают, пр дукт очищают хроматографией на силикаге- ле (растворитель: уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопро паноле и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2 -ацетамино-3-бром -5-карбэтокси- N N -диэтилбензиламина доводят до кристал лизацин. Т, пл. 190-194 °С, Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: Н-( 2-амино-5-метоксибензил)-пиперидин масло, гидрохлорид 5-ацетил-2-амин1 -3-бром- N-Циклогексил- N-метилбензиламина т. пл. 229-231°С; 2-амино-3-бром- M,N -диметил-5-( 1-оксиэтил ) -бензиламин, т. пл. 69-72°С; дигидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметил аминс летил-Ы,М-диметилбензиламина, т, пл, 284-287 С (разл,); гидрохлорид 2-амино-5-бром-1Ц-циклогекси - N ,3-диметш1бензиламина, т. пл. 206,5-207, (разл.); 2-амино-5-бром-М,3-диметил-Н-(транс-4-оксициклогексил )-бензиламин, т. пл. 122-123,5°С; дигидрохлорид N -(2-амино-5-бром-3-метилбензил )-пиперидина, т. пл. 176-179 С (разл.); дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-трет.- -бутил-М,Ы -диэтилбензиламина, т. пл. 2О1-204°С (разл); гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет. -бутил -К- циклогексил-ц- метилбензиламина, т. пл. 214-215°С (разл); гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-треЕ- бутил -Н- циклогексил-М-нметилбензиламина, т. пл. 202-202,5°С (разл,); дигицрохлориц N -(2-амино-5-бром-4-трет, -бутиобензил)-морфолина, т.пл. 194-198°С (разл.); 2-амино-5-бром- ( -(транс-4-оксипиклоге сил)-ь| ч 1етил-3- Ь| -метил-(транс-4-окс циклогексиламино) -мeтилJ- KJ -бензиламин, т.пл. 179-180°С; 2-амино-3-бром- N , N -диметил-5-метокс бензиламин, 2-амино- N,N -диметил-5-метоксибензил- амнн, гидрохлорид N -(5-адетил-2-аминобензил) - ексаметиламина, т.пл. 2О5-2О7°С (разл. 5-ацетил -2 -амино-3 -бром - N ,N -димет бензила ин, т. пл. 92-95°С; гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-N,N диметил бензиламина т. пл. 209-215°С (разл.); N -этил-2-амино-З-бром- Ы -циклогексил5- ( 1-оксиэтил) -бенаиламин, .пл, 117-121 С; идрохлорид N -этил-2-амино-З-бром-М -цик- огексил-5-фторбензиламина, . пл. 176-178°С; идрохлорид М-этил-2-амино-5-бром-М -цикогексил-3-фторбензиламина , . пл, 193-195°С; идрохлорид 2-амино-5-бром- N -циклогексил3-фтор- N -метилбензиламина, . пл, 226-228 С (разл,); идрохлорид 2-амино-5-бром-3-фтор-1) (транс-4-оксициклогексил) -бензиламина, . пл, 231-233 С (оазл): идрохлоридМ -(2-амино-3-бром-5-фторбенил )-морфолина, . пл. 320-232°С; идрохлорид 2-амино-3-бром-/ I N-ДИметил-5 -фт ор бензиламина, г. пл. 241-243°С; идрохлорид 2-амино-5-бром-К,М-аиметил3 -фторбензиламина, т. пл, 263-265°С (разл.) ; гидрохлОрид 2-амино-5-бром- N, (vi -диэтил-3-метилбензиламина , т. пл. 177-179°С (разл); дигидрохлорид Н -этил-2-амино-5-бром-Ы-циклогексил-3-метилбензиламина , т.пл, 183-187°С(разл.) ; дигидрохлорид Ы-(2-амино-5-бром-3-метил)-гексаметиленамина , т.пл. 159-164°С (разл.); гидрохлорид 1 -этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- N- циклогексилбензиламина. т. пл. 227-229 С (разл.) ; 2-амино-5-карбокси- N-циклогексил- N-метилбензиламин , т. пл. 2ОО-2О5°С; дигидрохлорид Н-( 2-амино-5-карбоксибензил )-гексаметиленамина т. пл. от 121 С (разл.) ; гидрохлорид 2-амино-5-карбокси-Ы , N-диэтилбензиламина , т. пл. 194-198 С; гидрохлорид N-(2-aминo-3-бpoм-5-кapбэтoкcибeнзи л )-пирролидина, т.пл. 2О4-205°С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- N -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламина , т.пл. 137°С (разл.) ; гидрохлорид N -(2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил ) -гексаметиленамина, т.пл. 219-221°С; гидрохлорид N -этил-2-амино- N -диклогексил-5-метилбензиламина , т.пл. 189-191°С (разл.) ; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-циан- N -диклогексил- N -метилбензиламина, т.пл. 236-240°Q гидрохлорид 2-амино-3 бром-5-карбзток - N -циклогексил- К -метилбензиламина, т.пл. 212-215°С; гидрохлорид (Si -(2-амино-5-бром-4-тре -бутилбензил)-пирролидина, т.пл. от 190 С (раал.) ; гидрохлорид 2-амино-5-бром- N ,N -циэт -3-трифторметилбензиламина, т.пл. 198-200°С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-Н , tsS -диэ -5-фторбензиламина, т.пл. 182-184°С; гидрохпорид (J -этил-2-амино-З-карбокси - -циклогексилбензкламиыа, т.пл. 193-197°С; гидрохлорид N -этил-2-ам.ино-5-5ром-.3 -карбокси- N -циклогексилбензиламина, т. пл. 13О 140°С. Формула изобретени 1. Способ получения производных бенз ламина обшей формулы 1 R-3-h где R - водород или алифатический, или незамещенный, или замещенный ароматич кий ацкльный радикал; водород, хлор или бром; 5 - фтор, неразветвленный или разв апенный алкил с 1-4 атомами углерода, фторметил, цаино-, карбамЬил, карбоксикарбапкокси- , ешкокси-, ацетил-, 1-оксиэ групла или аминогруппа формулы I а : -CH.-N где и -одинаковые или различные кил, циклоалкил или оксициклоалклл, или вместе с атом.ом азота образуют пирролидиновое , пиперидиновое или морфолиновое кольцо , дИ Rj - одинаковые или различные водород , неразветвленныл или разветвленный, незамещенный или замещенны.й одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода , незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилм .етилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пииеридиновое , гексаметиленаминовое,морфолиновое, |ч-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо , или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II - имеют вышеуказанные значе шя , подвергают восстановлению водородом в момент выделения, водородом, в присутствии катализатора, комплексным гидридом металла или дихлориаом олова/соляной кислотой и в случае получения соединений об(тдей формулы, 1, где R имеет выщеуказанные значения, за исключензюм водорода , восстановление ведут водородом в присутствии катализатора и соответствующего ангидрида карбоновой кислоты, с последую щим выделением, целевого продукта в свободнокг виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем,, что процесс проводят в раствори™ теле, таком, как вода, метанол, этанол, вода/метанол или уксусный эфир. 3.Способ по пп. 1-2, отличающ и и с я тем, что процесс проводят при температуре С,