Производные азабициклооктана, фармацевтические препараты, способ профилактики или лечения, способы получения соединений, соединения - RU2262505C2

Описание

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности соединениям, которые полезны в лечении сердечных аритмий.

Предшествующий уровень техники

Сердечные аритмии могут быть определены как нарушения частоты, регулярности или места происхождения волны возбуждения сердечной мышцы или как нарушения проводимости, которые вызывают аномальную последовательность стимуляции. Аритмии могут быть классифицированы клинически посредством предполагаемого места происхождения (то есть как суправентрикулярные, включая предсердные и предсердно-желудочковые, аритмии и желудочковые аритмии) и/или посредством частоты (то есть брадиаритмии (медленные) или тахиаритмии (быстрые)).

При лечении сердечных аритмий негативное последствие при клинических испытаниях (см., например, последствие испытания по подавлению сердечной аритмии (ИПСА), о котором сообщалось в New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)), "обычных" антиаритмических лекарств, которые действуют главным образом путем замедления скорости проводимости (антиаритмические лекарства I класса), направило разработку лекарств в сторону соединений, которые избирательно задерживают сердечную реполяризацию, таким образом продлевая интервал QT. Антиаритмические лекарства III класса могут быть охарактеризованы как лекарства, которые продлевают продолжительность трансмембранного потенциала действия (которая может быть вызвана блокированием направленных наружу потоков К⁺ или увеличением направленных внутрь потоков ионов) и рефрактерность без изменения сердечной проводимости.

Один из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют путем задерживания реполяризации (класс III или иные), заключается в том, что они все, как известно, проявляют уникальную форму проаритмии, известную как полиморфная желудочковая тахиаритмия (torsades de pointes, turning of points), которая может при определенных обстоятельствах быть смертельной. С точки зрения безопасности минимизация этого явления (которое, как также было показано, проявляется как результат введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистаминные агенты и антибиотики) представляет собой ключевую проблему, которая должна быть решена при получении эффективных антиаритмических лекарств.

Антиаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов), известны, в частности, из международных патентных заявок WO 91/07405 и WO 99/31100, заявок на европейские патенты 306871, 308843 и 665228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, а также статей из журналов, включающих в себя, в частности, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) и Anal. Sci. 9, 429, (1993). 3-Азабицикло[3.2.1]октановые соединения не раскрыты и не предложены ни в одном из этих документов.

Известно, что соединения на основе 3-азабицикло[3.2.1]октанов можно использовать во множестве других медицинских применений, включающих в себя антагонизацию серотонина (как описано в ЕР 212802 и ЕР 645391), антагонизацию рецепторов нейрокинина-1 (как описано в WO 98/18788), ингибирование синтазы оксида азота (как описано в WO 97/36871) и аналгезию (как описано в Rico, В, et al., J. Heterocycl. Chem. 31(2), 313-318 (1994)). Ни один из этих документов не описывает и не предлагает использование соединений на основе 3-азабицикло[3.2.1]октана в качестве антиаритмических агентов.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая группа соединений на основе 3-азабицикло[3.2.1]октана демонстрирует электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность III класса, и поэтому ожидается, что она полезна при лечении сердечных аритмий.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предложены производные азабициклооктана общей формулы I

где волнистая линия представляет собой возможную эндо- или экзостереохимию;

один из R¹ и R² представляет собой R^1a, а другой представляет собой фрагмент формулы Ia,

R^1a представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из фенила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹;

R^7a-R^7d независимо представляют собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из C_1-6алкокси, галогено, фенила, Het³ и -NHC(O)R¹²), фенил или Het⁴;

R¹² представляет собой С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой Н или фенил;

Х представляет собой O;

R⁹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -OH, циано, C_1-6алкокси, -SO₂R¹⁵ или Het⁵);

R¹⁵ представляет собой С_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются С_1-4алкокси), -D-фенил, -D-Het⁶ или -D-S(O)₂R^17a;

R^17a представляет собой фенил;

D представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен;

R¹¹ представляет собой С_1-6алкил, фенил или Het⁷;

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸, -E-N(R¹⁹)R²⁰ или вместе с R⁵ представляет собой =O;

R⁵ представляет собой Н или вместе с R⁴ представляет собой =O;

R¹⁸ представляет собой Н, -Е-фенил или -C(O)OR²¹;

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R²⁰ представляет собой Н;

R^21b представляет собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся фенилом);

Е представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

Het¹-Het⁷ независимо представляют собой изоксазолил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, бензоксадиазолил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил, тиазолил или бензодиоксанил, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, С_1-6алкила, -C(O)R^23c и -N(R^23g)C(O)R^23h;

R^23c, R^23g и R^23h независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-6алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из -OH и амино;

Z представляет собой прямую связь или С_1-4 алкилен;

R²⁵ представляет собой Н;

G представляет собой СН;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С_1-6алкила и С_1-6алкокси;

n представляет собой 2; и

R^a-R^h независимо представляют собой Н;

R³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

где каждая фенильная и фенилоксигруппа возможно замещена;

или их фармацевтически приемлемые производные;

при условии, что

если А представляет собой прямую связь, то R⁴ и R⁵ вместе не представляют собой =O.

Эти соединения далее упоминаются как "соединения по изобретению".

Если не указано иначе, алкильные группы и алкоксигруппы, как они определены здесь, могут быть неразветвленными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум три) атомов углерода, разветвленными и/или циклическими. Кроме того, если имеется достаточное количество (то есть минимум четыре) атомов углерода, такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкильные и алкоксигруппы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогено, и в особенности фторо.

Если не указано иначе, алкиленовые группы, как они определены здесь, могут быть неразветвленными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, разветвленными. Такие алкиленовые цепи могут также быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкиленовые группы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогено.

Для того, чтобы избежать неясности, фенилоксигруппы, на которые здесь ссылаются, присоединены к оставшейся части молекулы через атом O оксигруппы. Если не указано иначе, фенильные и фенилоксигруппы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, включающим в себя -OH, галогено, Het¹, циано, нитро, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -N(R^27g)C(O)R^27h и/или -S(O)_nR^26c (где Het¹, R^26c, R^27g, R^27h и n являются такими, как определено выше). Фенильные и фенилоксигруппы, будучи замещенными, предпочтительно замещены одним-тремя заместителями.

Используемый здесь термин "галогено" включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо.

Группы Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷), которые могут быть упомянуты, включают группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы: кислород, азот и/или сера) и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. Группы Het (Het¹ , Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут быть полностью насыщенными, полностью ароматическими, частично ароматическими и/или бициклическими по природе. Гетероциклические группы включают изоксазолил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, бензоксадиазолил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил, тиазолил или бензодиоксанил и тому подобное. Заместители групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут, где подходит, находиться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Место присоединения групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) может осуществляться через любой атом в кольцевой системе, включая (где подходит) гетероатом, или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать как часть кольцевой системы. Группы Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут также находиться в форме N- или S-оксида.

Фармацевтически приемлемые производные включают соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые производные также включают производные по азоту 3-азабицикло[3.2.1]октана, С_1-4-алкильные четвертичные аммониевые соли и N-оксиды, при условии, что если имеется N-оксид:

(а) ни одна из групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) не содержит неокисленный S-атом; и/или

(б) n не представляет собой O, если В представляет собой -Z-S(O)_n-.

Соединения по изобретению также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению могут также содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и поэтому могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием обычных способов, например путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или другой смеси соединений с использованием обычных способов, например фракционированной кристаллизации или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В качестве альтернативы, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия подходящих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации, например с использованием гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров обычными способами (например, посредством ВЭЖХ, хроматографии на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.

Сокращения приведены в конце описания изобретения.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из возможно замещенного фенила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7b и -S(O)₂R¹¹), Het², -С(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹;

R^7a-R^7d независимо представляют собой Н, С_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкокси, галогено, возможно замещенного фенила, Het³ и -NHC(O)R¹²), возможно замещенный фенил или Het⁴;

R¹² представляет собой С_1-3алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой C_1-3алкил;

R⁸ представляет собой Н или фенил;

R⁹ представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -OH, циано, С_1-4алкокси, -SO₂R¹⁵ и Het⁵);

R¹⁵ представляет собой С_1-4алкил;

R¹⁰ представляет собой Н, C_1-8алкил, С_1-4алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются С_1-4алкокси), -D-(возможно замещенный фенил), -D-Het⁶ или -D-S(O)₂R^17a;

R^17a представляет собой фенил;

D представляет собой прямую связь;

R¹¹ представляет собой С_1-5алкил, возможно замещенный фенил или Het⁷;

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸ или -E-N(R¹⁹)R²⁰;

R⁵ представляет собой Н;

R¹⁸ представляет собой Н или -Е-(возможно замещенный фенил);

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R²⁰ представляет собой Н;

R^21b независимо представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся фенилом);

Е представляет собой прямую связь;

Het¹-Het⁷ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, С_1-5алкила и -N(R^23g)C(O)R^23h;

R^23c, R^23g и R^23h независимо представляют собой Н или С_1-3алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)_n- или -Z-O- (причем в трех последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-5 алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из -OH и амино;

Z представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен;

n представляет 2;

R²⁵ представляет собой Н;

G представляет собой СН;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С_1-3алкила и С_1-4алкокси;

R³ представляет собой Н или С_1-2алкил;

R^a-R^h все представляют собой Н.

Более предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-6алкил (причем алкильная группа (1) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из фенила (возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и метокси), Het¹ (возможно замещенного -C(O)R^23c), -C(O)R^7a, -OR^7b , -C(O)N(H)R¹⁰ и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)OR⁹, -C(O)N(H)R¹⁰ или -S(O)₂R¹¹;

R^7a и R^7b независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С_1-5алкил (причем алкильная группа (1) возможно является ненасыщенной; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-2алкокси, Het³ и -NHC(O)R¹²), фенил (возможно замещенный галогено или метокси) или Het⁴ (возможно замещенный С_1-4алкилом);

R¹² представляет собой С_1-2алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой С_1-2алкил;

R⁹ представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-6алкил (причем алкильная группа (1) возможно является ненасыщенной; (2) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (3) возможно замещена и/или оканчивается -OH, циано, С_1-2 алкокси, -SO₂R¹⁵ или Het⁵ (возможно замещенного -C(O)R^23c));

R¹⁵ представляет собой С_1-2алкил;

R¹⁰ представляет собой, в каждом случае, Н, линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-7алкил (причем алкильная группа (1) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается С_1-2алкокси), фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и метокси), Het⁶ (возможно замещенный одной или более чем одной С_1-2алкильной группой) или -S(O)₂R^17a;

R^26c представляет собой С_1-2 алкил;

R^17a представляет собой фенил;

R¹¹ представляет собой, в каждом случае, линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-5алкил, фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из нитро, метокси и N(H)C(O)R^27h) или Het⁷ (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С_1-2алкила и N(Н)С(O)Р^23h);

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸ или -N(H)R¹⁹;

R⁵ представляет собой Н;

R¹⁸ представляет собой Н или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из OH и метокси);

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R^21b представляет собой С_1-2алкил;

R^23c представляет собой С_1-2алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-SO₂ - или -Z-O- (причем в трех последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой C_1-3алкилен, возможно замещенный -OH или амино;

Z представляет собой прямую связь или С_1-2алкилен;

R⁶ представляет собой одну или две цианогруппы;

R³ представляет собой Н или метил.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой -С(O)R^7a, -C(O)N(H)R¹⁰ или -S(O)₂R¹¹;

R¹⁰ представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-5алкил (причем алкильная группа возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода);

R⁴ представляет собой Н, -OH или -NH₂;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-N(H)-или -Z-O- (причем в этих группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-3алкилен;

R⁶ представляет собой цианогруппу в пара-положении, по которому присоединен В;

R³ представляет собой метил.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения из примеров, описанных далее.

Получение

Согласно данному изобретению также предложены:

(а) Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB,

где R¹, R², R³ и R^a-R^h являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III,

R²⁸-L¹ III

где R²⁸ представляет собой (как подходит) или R¹, или R², L¹ представляет собой уходящую группу, и R¹ и R² являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(б) Способ получения соединений формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой -C(O)N(H)R¹⁰, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB (как подходит),

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой R^1a), подвергают взаимодействию с соединением формулы VI,

R¹⁰-N=C=O VI

где R¹⁰ является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(в) Способ получения соединения формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂, и R⁴ представляет собой -OH или -N(H)R¹⁹, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia), подвергают взаимодействию с соединением формулы VII,

где Y представляет собой O или N(R¹⁹), и R⁵, R⁶, R¹⁹, В и G являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(г) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой -Е-фенил, отличающийся тем, что

соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой OH, подвергают взаимодействию с соединением формулы XI,

R^18aOH XI

где R^18a представляет собой -Е-фенил, и Е является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(д) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, отличающийся тем, что

восстанавливают соединение формулы XIIIA или XIIIB,

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a, и R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В, Е и G являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(е) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(R¹⁹)R²⁰, где R¹⁹ представляет собой -C(O)OR^21b, отличающийся тем, что

соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(H)R²⁰, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIV,

R^19a-L¹ XIV

где R^19a представляет собой -C(O)OR^21b, и R^21b, R²⁰ и Е являются такими, как определено выше, и L¹ является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(ж) Способ получения соединения формулы I, где R³ представляет собой Н, и R² представляет собой незамещенный С_1-4алкил, отличающийся тем, что

соединение формулы XXI,

где R⁴, R⁵, R⁶, R^a-R^h А, В и G являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII,

R³¹-NH₂ XXII

где R³¹ представляет собой С_1-4алкил, в присутствии восстановителя;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

Соединения формулы IIA и IIB могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXIV

или его N-защищенного производного, где R³, R^a-R^h являются такими, как определено выше, с соединением формулы III, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (способ (а)), или в случае соединений формулы IIA или IIB, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂, и R⁴ представляет собой -OH или N(H)R¹⁹, где R¹⁹ является таким, как определено выше, с соединением формулы VII, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (способ (в)).

Соединения формулы III могут быть получены с использованием обычных способов. Например, соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, где:

В представляет собой -Z-O-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы IX,

где R⁶ и G являются такими, как определено выше, с соединением формулы XXV,

L²-Z-C(R⁴)(R⁵)-A-L² XXV

где R⁴, R⁵, А и Z являются такими, как определено выше, и L² представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат, перфторалкансульфонат или аренсульфонат, и две группы L² могут быть одинаковыми или различными;

в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой С₂алкилен, и R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой C_1-6алкил, -Е-фенил или -E-Het⁸, могут, в качестве альтернативы, быть получены путем взаимодействия соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVIII,

где R⁵, R⁶, В и G являются такими, как определено выше, и R³² представляет собой С_1-4-алкил, например при температуре от температуры окружающей среды (например, 25°С) до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила), с последующим превращением сложноэфирной функциональной группы в группу L² (где L² является такой, как определено выше), в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Соединения формулы VII могут быть получены в соответствии со способами, которые известны специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы VII, где:

(1) В представляет собой -CH₂O-, и Y представляет собой O, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IX, как оно определено выше, с соединением формулы XXX,

где R⁵ и L² являются такими, как определено выше, например при повышенной температуре (например, при температуре от 60°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или NaOH) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила или смеси толуол/вода) или как иначе было описано в предшествующем уровне техники;

(2) R⁵ представляет собой Н, В представляет собой прямую связь, С_1-4алкилен, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)_n- или -Z-O- (причем в каждом случае группа Z представляет собой С_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), и Y представляет собой O, могут быть получены путем восстановления соединения формулы XXXIA или XXXIB,

где В^a представляет собой -Z^a-N(R²⁵), -Z^a-S(O)_n- или -Z_a-O- (причем в каждом случае группа Z^a представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), В^b представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен, и R⁶, R²⁵, G и n являются такими, как определено выше, например при температуре от -15°С до комнатной температуры, в присутствии подходящего восстановителя (например, NaBH₄) и подходящего органического растворителя (например, ТГФ) с последующим осуществлением реакции внутреннего замещения в получающемся промежуточном соединении, например при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила);

(3) В представляет собой прямую связь, С_1-4алкилен, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)₂- или -Z-O-(причем в каждом случае группа Z представляет собой C_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), и Y представляет собой O, могут быть получены путем окисления соединения формулы XXXIIA или XXXIIB,

где R⁵, R⁶, В^a, В^b и G являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например, м-ХПБК), например путем кипячения с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана); или

(4) В представляет собой -Z-O-, где группа Z представляет собой C_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵, и Y представляет собой -N(R¹⁹), где R¹⁹ представляет собой -C(O)OR^21b или -S(O)₂R^21c, могут быть получены путем циклизации соединения формулы XXXIII,

где R^19b представляет собой -C(O)OR^21b или -S(O)₂R^21c, Z^b представляет собой С_1-4алкилен, и R⁵, R⁶, R^21b, R^21c, G и L² являются такими, как определено выше, например при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего основания (например, гидроксида натрия), подходящего растворителя (например, дихлорметана, воды или их смеси) и, если необходимо, межфазного катализатора (такого как гидросульфат тетрабутиламмония).

Соединения формулы XIIIA и XIIIB, где Е представляет собой прямую связь, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -OH, с соединением формулы XXXIV,

R³³S(O)₂Cl XXXIV

где R³³ представляет собой С_1-4алкил или фенил (причем эти две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, галогено и нитро), например при температуре от -10 до 25°С, в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорметана), с последующим взаимодействием с подходящим источником азид-иона (например, азида натрия), например при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего растворителя (например, N,N-диметилформамида) и подходящего основания (например, гидрокарбоната натрия).

Соединения формулы XIIIA и XIIIB могут, в качестве альтернативы, быть получены путем взаимодействия соединения формулы IIA или IIB, как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia), с соединением формулы XXXV,

где R⁵, R⁶, А, В, Е, G и L² являются такими, как определено выше, например в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для синтеза соединений формулы I (способ (а)).

Соединения формулы XXI могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, с соединением формулы XXXVI,

где R^a-R^h являются такими, как определено выше, например в условиях, описанных выше (способ (а)).

Соединения формулы XXI, где как R^a, так и R^b представляют собой Н, в качестве альтернативы, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVII,

где R^c-R^h являются такими, как определено выше, с соединением формулы XXXVI,

где R⁴, R⁵, R⁶, А, В и G являются такими, как определено выше, в присутствии формальдегида (то есть подходящего источника формальдегида, такого как раствор параформальдегида или формалина), например при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как метанол) и возможно в присутствии подходящей кислоты (например, уксусной кислоты).

Соединения формулы XXIV могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVI, как оно определено выше, или его N-защищенного производного с соединением формулы XXXIX,

R³-NH₂ XXXIX

или (в случае когда R³ представляет собой Н) его защищенным производным (например, N-бензил) например в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы I (способ (ж)).

Соединения формулы XXXV могут быть получены аналогично получению соединений формулы XIIIA и XIIIB (то есть из соответствующего спирта).

Соединения формулы XXXVI, где как R^a, так и R^b представляют собой Н, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVII с аммиаком или его N-защищенным производным (например, бензиламином) в присутствии формальдегида, например в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы XXI.

Соединения формул VI, IX, XI, XIV, XXII, XXV, XXX, XXXIA, XXXIB, XXXIIA, XXXIIB, XXXIII, XXXVII, XXXVIII и XXXIX и их производные или имеются в продаже, или известны из литературы, или могут быть получены или по аналогии с описанными здесь способами, или обычными способами синтеза, в соответствии со стандартными способами из легкодоступных исходных веществ с использованием подходящих реактивов и условий реакции.

Заместители на арильной (например, фенильной) и (если подходит) на гетероциклической группе(ах) в соединениях, охарактеризованных в данном изобретении, могут быть превращены в другие заявленные заместители с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, гидрокси может быть превращен в алкокси, фенил может быть подвергнут галогенированию с получением галогенофенила, нитро может быть восстановлен с получением амино, амино может быть подвергнут ацетилированию с получением ацетиламино и так далее.

Специалисту в данной области техники понятно, что различные стандартные взаимопревращения и преобразования заместителей или функциональных групп в некоторых соединениях формулы I дадут другие соединения формул I. Например, карбонил может быть восстановлен до гидрокси или алкилена, и гидрокси может быть превращен в галогено.

Соединения по данному изобретению могут быть выделены из реакционных смесей с использованием обычных способов.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способе, описанном выше, функциональные группы промежуточных соединений могут быть защищены защитными группами, или может потребоваться, чтобы они были защищены защитными группами.

Функциональные группы, которые желательно защитить, включают в себя гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают в себя триалкилсилильную и диарилалкилсилильную группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранильную и алкилкарбонильную группы (например, метил- и этилкарбонильную группы). Подходящие защитные группы для амино включают в себя бензил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для амидино и гуанидино включают в себя бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя С_1-6алкильный или бензильный сложные эфиры.

Введение и удаление защитных групп с функциональных групп можно осуществлять перед или после любой из реакционных стадий, описанных выше.

Защитные группы могут быть удалены в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и как было описано выше.

Использование защитных групп полностью описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum РкЭРs (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Специалисту в данной области техники понятно, что для того, чтобы получить соединения по данному изобретению альтернативным и, в некоторых случаях, более удобным способом, отдельные стадии способа, упомянутые здесь, могут быть осуществлены в другом порядке, и/или отдельные реакции могут быть осуществлены на другой стадии всего пути (то есть к различным промежуточным соединениям могут быть добавлены заместители, и/или над ними могут быть осуществлены химические превращения в промежуточные соединения, связанные выше с конкретной реакцией). Это зависит, среди прочего, от факторов, таких как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности ключевых промежуточных соединений и выбранной стратегии защитных групп (если такая применяется). Ясно, что тип используемой химии будет влиять на выбор реактива, который используется в указанных стадиях синтеза, потребности и тип используемых защитных групп и последовательность осуществления синтеза.

Специалисту в данной области техники также понятно, что хотя некоторые защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены перед конечной стадией удаления защитных групп, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, они могут быть введены парентерально или перорально и после этого подвергнуться метаболизму в организме с образованием соединений по данному изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные могут, поэтому, быть описаны как "пролекарства". Более того, некоторые соединения формулы I могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.

Все пролекарства соединений формулы I включены в объем данного изобретения.

Некоторые промежуточные соединения, на которые ссылались выше, являются новыми. Поэтому в соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложены:

(а) Соединение формулы IIA или IIB, как оно определено выше, или его защищенное производное, при условии, что оно не представляет собой:

(±)-(8α,β )-3-этил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин;

8-амино-3-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

8-амино-3-изопропил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

8-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

3-{2-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]этил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин; или

3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин трет-бутилкарбамат;

(б) Соединение формулы XIIIA или XIIIB, как оно определено выше, или его защищенное производное; и

(в) Соединение формулы XXI, как оно определено выше (при условии, что если R^a-R^h все представляют собой Н, G представляет собой CH, и R⁶ отсутствует, то группа -A-C(R⁴)(R⁵)-B- не представляет собой незамещенный этил), или его защищенное производное.

Медицинское и фармацевтическое применение

Соединения по данному изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью. Поэтому они показаны в качестве фармацевтических препаратов.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, предложены соединения по данному изобретению, предназначенные для применения в качестве фармацевтических препаратов.

В частности, соединения по данному изобретению проявляют миокардиальную электрофизиологическую активность, например блокирующую калиевый ток задержанного выпрямления активность, как продемонстрировано в тесте, описанном ниже.

Таким образом, ожидается, что соединения по данному изобретению будут полезны как в профилактике, так и в лечении аритмий, в частности предсердной аритмии и желудочковой аритмии.

Таким образом, соединения по данному изобретению показаны при лечении или профилактике заболеваний сердца, или при показаниях, связанных с заболеваниями сердца, при которых аритмии, как полагают, играют основную роль, включающих ишемическую болезнь сердца, внезапный сердечный приступ, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, операцию на сердце и тромбоэмболии.

Было обнаружено, что при лечении аритмий соединения по данному изобретению избирательно замедляют сердечную реполяризацию, таким образом продлевая интервал QT, и, в частности, демонстрируют активность III класса. Хотя было обнаружено, что соединения по данному изобретению демонстрируют активность III класса, в частности при лечении аритмий, их тип(ы) активности не обязательно ограничиваются этим классом.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, предложен способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженному ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению.

Фармацевтические препараты

Соединения по данному изобретению обычно вводят перорально, подкожно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, путем ингаляции или любым другим парентеральным путем, в форме фармацевтических препаратов, включающих в себя активный ингредиент в виде свободного основания, фармацевтически приемлемый ионообменник или нетоксичную органическую или неорганическую соль присоединения кислоты, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, эти композиции могут быть введены в различных дозах.

Соединения по данному изобретению можно также комбинировать с любыми другими лекарствами, полезными при лечении аритмий и/или других сердечно-сосудистых расстройств.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, таким образом, предложен фармацевтический препарат, обладающий блокирующей калиевый ток задержанного выпрямления активностью, включающий в себя соединение по данному изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Предложен также фармацевтический препарат, обладающий блокирующей калиевый ток задержанного выпрямления активностью, предназначенный для применения в профилактике или лечении аритмии, включающий в себя соединение по данному изобретению.

Подходящие суточные дозы соединений по данному изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно от 0,005 до 10,0 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно от 0,005 до 5,0 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Соединения по данному изобретению имеют преимущество, заключающееся в том, что они эффективны в отношении сердечных аритмий.

Соединения по данному изобретению могут также иметь преимущество, заключающееся в том, что они могут быть более эффективными, быть менее токсичными, иметь более широкий диапазон активности (включая проявление любого сочетания активности I класса, II класса, III класса и/или IV класса (в особенности активности I класса и/или IV класса в дополнение к активности III класса)), быть более сильными, иметь более длительное действие, давать меньше побочных эффектов (включая в себя более низкую частоту проаритмий, таких как полиморфная желудочковая тахиаритмия), быть более легко всасываемыми или обладать другими полезными фармакологическими свойствами по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.

Биологические тесты

Тест А

Обработанные глюкокортикоидами мышиные фибробласты в качестве модели для обнаружения блокаторов калиевого тока задержанного выпрямления

ИК₅₀ для блокирования каналов К определяли методом скрининга с применением титрационных микропланшетов, основанным на изменениях мембранного потенциала мышиных фибробластов, обработанных глюкокортикоидами. Мембранный потенциал мышиных фибробластов, обработанных глюкокортикоидами, измеряли, используя флуоресценцию бисоксонольного красителя DiBac₄₍₃₎, который можно надежно обнаруживать с помощью флуоресцентного аппарата для прочтения планшетов с лазерным изображением (FLIPR). Экспрессию калиевых каналов задержанного выпрямления индуцировали в мышиных фибробластах, подвергая действию глюкокортикоида дексаметазона (5 мкМ) в течение 24 часов. Блокирование этих калиевых каналов деполяризовало фибробласты, что привело к усилению флуоресценции DiBac₄₍₃₎.

Мышиные Itk фибробласты (L-клетки) были куплены в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Manassa, VA), и их культивировали на модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением фетальной телячьей сыворотки (5 об.%), пенициллина (500 единиц/мл), стрептомицина (500 мкг/мл) и L-аланин-L-глутамина (0,862 мг/мл). Клетки пассировали каждые 3-4 дня с использованием трипсина (0,5 мг/мл в свободном от кальция забуференном фосфатом физиологическом растворе, Gibco BRL). За три дня до проведения экспериментов клеточную суспензию раскапывали в 96-луночные черные пластиковые планшеты с прозрачным дном (Costar) по 25000 клеток/лунку.

Для измерения мембранного потенциала использовали флуоресцентный зонд DiBac₄₍₃₎ (DiBac Molecular probes). Максимум поглощения DiBac₄₍₃₎ соответствует 488 нм, а излучения - 513 нм. DiBac₄₍₃₎ представляет собой бисоксонол и, таким образом, отрицательно заряжен при рН 7. Вследствие его отрицательного заряда распределение DiBac₄₍₃₎ от края до края мембраны зависит от трансмембранного потенциала: если клетка деполяризуется (то есть внутри клетки меньше отрицательный заряд, чем снаружи), то концентрация DiBac₄₍₃₎ внутри клетки увеличивается за счет электростатических сил. Оказавшись внутри клетки, молекулы DiBac₄₍₃₎ могут связываться с липидами и белками, что вызывает увеличение флуоресцентного излучения. Таким образом, деполяризация будет отражаться в виде усиления флуоресценции DiBac₄₍₃₎. Изменение флуоресценции DiBac₄₍₃₎ обнаруживали с помощью FLIPR.

Перед проведением каждого эксперимента клетки 4 раза промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) для удаления всей культуральной среды. Клетки затем обрабатывали 5 мкМ DiBac₄₍₃₎ (в 180 мкл PBS) при 35° С. После достижения устойчивой флуоресценции (обычно через 10 мин) добавляли 20 мкл тестируемого вещества, используя внутреннюю 96-луночную раскапывающую систему FLIPR. Измерения флуоресценции осуществляли каждые 20 сек в течение дополнительных 10 мин. Все эксперименты осуществляли при 35°С вследствие высокой температурной чувствительности как проводимости калиевых каналов задержанного выпрямления, так и флуоресценции DiBac₄₍₃₎. Тестируемые вещества готовили во втором 96-луночном планшете в PBS, содержащем 5мкМ DiBac₄₍₃₎. Концентрация приготовленного вещества была в 10 раз больше желаемой в эксперименте концентрации, так как во время добавления вещества в процессе эксперимента осуществляли дополнительное разведение 1:10. В качестве позитивного контроля, то есть для определения максимального усиления флуоресценции, использовали дофетилид (10 мкМ).

Построение кривой, используемое для определения величин ИК₅₀, осуществляли с использованием Graphpad Prism program (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

Тест Б

Метаболическая устойчивость тестируемых соединений

Для определения метаболической устойчивости соединений по данному изобретению проводили скрининг in vitro.

Использовали фракцию S-9 печени собаки, человека, кролика и крысы вместе с использованием никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) в качестве кофактора. Условия анализа были следующими: S-9 (3 мг/мл), НАДФН (0,83 мМ), буфер Трис-HCl (50 мМ) при рН 7,4 и 10 мкМ тестируемого соединения.

Реакцию начинали путем добавления тестируемого соединения и заканчивали через 0, 1, 5, 15 и 30 минут путем увеличения рН в образце до приблизительно 10 (NaOH; 1 мМ). После экстракции растворителем концентрацию тестируемого соединения измеряли против внутреннего стандарта путем использования жидкостной хроматографии (ЖХ) (детекция флуоресценции/УФ).

Рассчитывали процентное содержание тестируемого соединения, оставшегося через 30 минут (и, таким образом, t_1/2), и использовали его в качестве показателя метаболической устойчивости.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Общие экспериментальные процедуры

Масс-спектры регистрировали на одном из следующих инструментов:

спектрометре Perkin-Elmer SciX API 150ex; масс-спектрометре с тройным квадруполем VG Quattro II, с одинарным квадруполем VG Platform II или с одинарным квадруполем Micromass Platform LCZ (последние три инструмента были оборудованы пневматически управляемым электроспрей-интерфейсом (жидкостная хроматография-масс-спектроскопия (ЖХ-МС))). Измерения¹H ЯМР и¹³С ЯМР (ядерный магнитный резонанс) осуществляли на спектрометрах BRUKER АСР 300 и Varian 300, 400 и 500, работающих на частоте¹H 300, 400 и 500 МГц соответственно, и при частотах¹³С 75,5, 100,6 и 125,7 МГц соответственно. В качестве альтернативы, измерения¹³С ЯМР осуществляли на спектрометре BRUKER АСЕ 200 при частоте 50, 3 МГц.

Ротамеры могут быть обозначены или не обозначены в спектрах в зависимости от легкости интерпретации спектров. Если не указано иначе, химические сдвиги приведены в млн^-1 с растворителем в качестве внутреннего стандарта.

Синтез промежуточных соединений

Следующие промежуточные соединения не имелись в продаже и поэтому были получены с использованием способов, описанных ниже.

Получение А

3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-он

Раствор бензиламина (127,4 г, 1,19 моль) в метаноле (125 мл) по каплям добавляли в течение 3 ч к нагреваемому с обратным холодильником раствору циклопентанона (100 г, 1,19 моль), параформальдегида (107 г, 3,57 моль) и ледяной уксусной кислоты (71,4 г, 1,19 моль) в метаноле (600 мл) в атмосфере азота. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч коричневую смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и концентрировали в вакууме. Получающееся в результате масло разбавляли водой (200 мл) и подщелачивали 6 н NaOH (200 мл). Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×400 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии, элюируя смесью этилацетат:дихлорметан (1:35) с получением 47,6 г (19%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,40-7,10 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,18-2,0 (m, 4H), 1,90-1, 81 (m, 2H).

Получение Б

3-Бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин

Смесь цианоборогидрида натрия (35,0 г, 0,557 моль) и хлорида цинка (37,9 г, 0, 278 моль) в метаноле (500 мл) по каплям добавляли к механически перемешиваемой смеси 3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она (Получение А; 120 г; 0,557 моль) и гидрохлорида метиламина (151 г, 2,23 моль) в метаноле (1,0 л) при 25°С в атмосфере азота. Через 2,5 ч перемешивания по каплям добавляли 6 н NaOH (90 мл). Смесь фильтровали через слой Celite®, промывая метанолом (500 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли воду (500 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии, элюируя смесью метанол:дихлорметан (1:10) с получением 63,0 г (49%) указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,40-7,10 (m, 5H), 3,88 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2, 50 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,40-2, 30 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H).

Получение В

трет-Бутил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Смесь 3-бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (Получение Б; 168,1 г, 0,730 моль) и ди-трет-бутилдикарбоната (159 г, 0,730 моль) в дихлорметане (2,5 л) перемешивали в течение ночи при 25°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме с получением 240 г (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,40-7,30 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (s, 1Н), 3,02-2,50 (m, 5H), 2,80 (s, 3Н), 2,0-1,70 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).

Получение Г

трет-Бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Раствор 1 M HCl в диэтиловом эфире (730 мл, 730 ммоль) по каплям добавляли к раствору трет-бутил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (Получение В; 241 г; 0,730 моль) в диэтиловом эфире (1,5 л). Получающийся в результате осадок собирали путем фильтрации через синтерированную стеклянную воронку и затем сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в метаноле (4,0 л) и добавляли 10% палладий на углероде (24 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 101325,3 Па при 40°С в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через слой Celite®, промывая метанолом (1,0 л). Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (88:10:2) с получением 70 г (40%) масла. Раствор этого масла (70 г, 296 ммоль) в диэтиловом эфире (1,0 л) обрабатывали по каплям добавляемой 1 M HCl в диэтиловом эфире (300 мл). Получающийся в результате осадок удаляли путем фильтрации через синтерированную стеклянную воронку. Соль суспендировали в ацетонитриле и твердое вещество собирали с получением 80 г HCl-соли указанного в заголовке соединения.

Т. пл. (температура плавления): 170-177°С

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 3,35-3,10 (m, 6H), 2,90 (s, 3Н), 3,02-2,80 (m, 2H), 2,02-1,70 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CD₃OD): δ 159,2, 81,8, 61,6, 45, 6, 36,6, 36,0, 28,5, 24,8.

ХИ-МС (химическая ионизация - масс-спектроскопия): (М+1)=241 m/z

Свободное основание получали путем обработки HCl-соли К₂CO₃ в MeCN.

Получение Д

4-{3-[3-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]-2-гидроксипропокси}-бензонитрил

(1) 4-(2-Оксиранилметокси)бензонитрил

Эпихлоргидрин (800 мл) и К₂CO₃ (414 г) добавляли к перемешиваемому раствору пара-цианофенола (238 г) в 2,0 л MeCN и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в инертной среде в течение 2 ч. Горячий раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением прозрачного масла. Оно кристаллизовалось из ди-изопропилового эфира с получением указанного в подзаголовке соединения с 75% выходом.

(2) 4-{3-[(3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрил

К раствору 3-бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (Получение Б; 3,72 г, 16,1 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли триметилалюминий (8,05 мл 2,0 М в гексане, 16,1 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 30 мин одной порцией добавляли 4-(2-оксиранилметокси)бензонитрил (см. стадию (1) выше; 2,83 г, 16,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили 6 н NaOH (13,5 мл) и перемешивали 1 ч. Добавляли воду (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 4,30 г (66%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,22-4,14 (m, 1Н), 4,08-4,0 (m, 2Н), 3,50 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 1Н), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 5H), 2,30 (s, 3Н), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 5 162,4, 139,4, 134,0, 128,2, 128,0, 126,8, 119,5, 115,6, 104,4, 70,6, 68,0, 66,0, 62,4, 57,7, 52,4, 52,0, 40,4, 36,8, 36,2, 27,8.

ХИ-MC:(M+1)=406 m/z

(3) 4-{3-[3-Азабициклор[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]-2-гидроксипропокси}-бензонитрил

Раствор HCl в диэтиловом эфире (4,3 мл 1,0 М, 4,3 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-{3-[(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрила (см. стадию (2) выше; 1,75 г, 4,32 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С. Концентрирование в вакууме позволило получить HCl-соль. HCl-соль и 10% палладий на углероде (175 мг) суспендировали в метаноле (25 мл), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч при 40°С. Катализатор удаляли путем фильтрации через небольшой слой Celite®, промывая метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (88:10:2) с получением 980 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,30-4,16 (m, 1H), 4,12-4,0 (m, 2H), 3,33-3,10 (m, 4H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,52-2,30 (m, 4H), 2,30 (s, 3Н), 2,20-2,05 (m, 2H), 1, 91-1, 70 (m, 4H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 162,4, 134,0, 119,5, 115,6, 104,4, 70,6, 68,0, 66,0, 57,7, 52,0, 40,4, 36,8, 36,2, 27,8.

ХИ-MC:(M+1)=316 m/z.

Получение Е

4-{2-Гидрокси-3-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропокси}бензонитрил

(1) трет-Бутил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

К раствору трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (Получение Г; 1,68 г, 7, 0 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли триметилалюминий (3,75 мл 2,0 М в гексанах, 7,0 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 30 мин одной порцией добавляли 4-(2-оксиранилметокси)бензонитрил (получение Д (1); 1,22 г, 7,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили 3 н NaOH (11,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (30 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 2,35 г (81%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Т. пл.: 109-112°С

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,10-3,70 (m, 3Н), 3,22-3,16 (m, 1Н), 2,90 (s, 3H), 2,70-2,25 (m, 8H), 1,50-1,82 (m, 5H), 1,45 (s, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 162,2, 157,6, 134,0, 132,7, 119,2, 115,6, 104,1, 79,8, 70,6, 65,2, 60, 8, 59,8, 58,0, 55,2, 52,0, 37,8, 37,2, 35,4, 28,4, 26,1, 26,0.

ХИ-МС:(М+1)=416 m/z.

(2) 4-{2-гидрокси-3-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-пропокси}бензонитрил

Суспензию трет-бутил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (см. стадию (1) выше; 3,15 г, 7,58 ммоль) в этилацетате, насыщенном HCl (40 мл), перемешивали в течение 5 ч при 25°С в атмосфере азота. Смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой отделяли и промывали этилацетатом. Водный слой отделяли, подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и затем подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (88:10:2), с получением 2,30 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 3,90 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,60-2,30 (m, 5H), 2,40 (s, 3Н), 2,08-2,0 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 5H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 162,2, 134,0, 132,7, 119,2, 115,6, 104,1, 70,6, 65,2, 60, 8, 59,8, 54, 2, 50,4, 37,8, 37,2, 35,4, 27,4, 27,2.

ХИ-МС:(М+1)=316 m/z.

Получение Ж

4-({3-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}амино)-бензонитрил

(1) 4-[(3-Гидроксипропил)амино]бензонитрил

Смесь 4-фторбензонитрила (12,0 г, 99,1 ммоль) и 3-амино-1-пропанола (59,6 г, 793 ммоль) перемешивали при 80°С в инертной среде в течение 3 часов перед добавлением воды (150 мл). Смесь оставляли охлаждаться до к.т. (комнатной температуры) и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 17 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

(2) 3-(4-Циананилино)пропил-4-метилбензолсульфонат

Охлажденный (0°С) раствор 4-[(3-гидроксипропил)амино]бензонитрила (см. стадию (1) выше; 17 г, 96,5 ммоль) в сухом MeCN (195 мл) обрабатывали триэтиламином (9,8 г, 96,5 ммоль) и затем пара-толуолсульфонилхлоридом (20,2 г, 106 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут перед концентрированием в вакууме. К остатку добавляли воду (200 мл) и водный раствор экстрагировали дихлорметаном (ДХМ). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток очищали путем кристаллизации из изо-пропанола с получением 24,6 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) трет-Бутил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамат

Смесь трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (получение Г; 2,90 г, 12,1 ммоль), 3-(4-циананилино)пропил-4-метилбензолсульфоната (см. стадию (2) выше; 3,98 г, 12,1 ммоль) и карбоната калия (1,67 г, 12,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (50 мл) нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь распределяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (2×30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 2,85 г (59%) указанного в подзаголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 3,25-3,18 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 4H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2Н), 1,85-1,70 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 157,4, 152,0, 133,8, 133,2, 120,4, 111,8, 97,7, 79,8, 61,4, 57,8, 53,9, 44,2, 37,8, 35,0, 28,0, 26,0, 24,2.

ХИ-МС: (M+1)=399 m/z.

(4) 4-({3-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}амино)-бензонитрил

Суспензию трет-бутил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамата (см. стадию (3) выше; 2,66 г, 6,67 ммоль) в этилацетате, насыщенном HCl (40 мл), перемешивали в течение ночи при 25°С в атмосфере азота. Смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и затем подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (92:7:1), с получением 1,07 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,40 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 3,40-3,10 (m, 6H), 2,72-2, 40 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,22-2,0 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 5H).

¹³ С ЯМР (75 МГц, CD₃OD): δ 154,0, 134,2, 113,4, 97,7, 64,4, 57,8, 53,9, 42,5, 37,8, 34,0, 28, 0, 26,0.

ХИ-MC:(M+1)=299 m/z.

Получение 3

4-({3-[3-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]пропил}амино)-бензонитрил

(1) 4-({3-[(3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]пропил}амино)бензонитрил

Смесь 3-бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (получение Б; 4,0 г, 17,4 ммоль), 3-(4-циананилино)пропил-4-метилбензолсульфоната (получение Ж (2); 5,74 г, 17,4 ммоль) и карбоната калия (2,40 г, 17, 4 ммоль) в ДМФА (85 мл) нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь распределяли между водой (200 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2×30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 3,40 г (50%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 91-93°С

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,48 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,60 (d, J=8,2 Гц, 2H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,50 (s, 2Н), 3,30-3,20 (m, 2Н), 2,62-2,52 (m, 4Н), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,25 (s, 3Н), 2,25-2,10 (m, 3H), 1,92-1,80 (m, 4H), 1,72-1, 60 (m, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 152,2, 140,0, 133,8, 128,4, 128,2, 136,4, 121,2, 112,2, 98,4, 68,8, 62,4, 54,5, 52,8, 43,0, 39,9, 36,4, 28,8, 25, 8.

ХИ-MC:(M+1)=389 m/z.

(2) 4-({3-[3-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]пропил}амино)-бензонитрил

Раствор HCl в диэтиловом эфире (3,4 мл 1,0 M, 3,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-({3-[(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]пропил}амино)бензонитрила (см. стадию (1) выше; 1,32 г, 3,39 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С. Концентрирование в вакууме позволило получить HCl-соль. HCl-соль и 10% палладий на углероде (132 мг) суспендировали в метаноле (20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч при 40°С. Катализатор удаляли путем фильтрации через небольшой слой Celite®, промывая метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (88:10:2), с получением 590 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

Т. пл.: 59-63°С

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,48 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,66 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,80 m (s, 1H), 3,35-3,10 (m, 4H), 2,62-2,40 (m, 4H), 2,30-2,10 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,91-1, 70 (m,6H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CD₃OD): δ 154,0, 133,8, 122,2, 113,2, 97,8, 68,8, 54,5, 45,8, 42,0, 40,4, 37,0, 26,8, 26,6.

ХИ-MC:(M+1)=299 m/z.

Получение И

4-{1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бутил}бензонитрил

(1) 4-[1-(3, 4-Диметоксисфенокси)-3-бутенил]бензонитрил

Охлажденную (0°С) смесь 4-(1-гидрокси-3-бутенил)бензонитрила (14,6 г, 84,3 ммоль) и 3,4-диметоксифенола (19,5 г, 125,4 ммоль) в толуоле (500 мл) обрабатывали трибутилфосфином (32,14 мл 97% чистоты, 25,6 г, 126,4 ммоль) и затем 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином (31,8 г, 126,4 ммоль). После завершения добавления реакционная смесь загустела и температура увеличилась до 15°С. Добавляли дополнительное количество толуола (500 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Осадок оксида трибутилфосфина затем удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 65,8 г неочищенного продукта. Его очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол: метанол (98:2), с получением 17,9 г указанного в подзаголовке соединения.

(2) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрил

Боран-метилсульфидный комплекс (2 М в диэтиловом эфире, 11 мл, 22 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (-5°С) раствору 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-3-бутенил]бензонитрила (см. стадию (1) выше; 17,6 г, 56,8 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в течение 15 минут (во время этого промежутка времени реакционная температура увеличилась до 0°С). Получающуюся в результате смесь перемешивали при температуре от 0 до 10°С в течение 1,5 ч перед тем как ее оставляли нагреваться до к.т. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 3,5 ч при этой температуре перед добавлением воды (22 мл) и тетрагидрата пербората натрия (11 г, 66 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. перед отделением водного слоя и экстрагированием его диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИПС: этилацетат:гептан (5:25:70), с получением 14,5 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) 4-(4-Цианофенил)-4-(3,4-диметоксисфенокси)бутил-метансульфонат

Раствор метансульфонилхлорида (3,4 мл, 5,0 г, 44 ммоль) в ДХМ (15 мл) медленно добавляли к охлажденной (-5°С) смеси 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрила (см. стадию (2) выше; 11 г, 34 ммоль) и триэтиламина (7 мл, 5,2 г, 50,6 ммоль) в ДХМ (50 мл), причем в течение этого добавления температура не поднималась выше 2°С. Перемешивание продолжали при температуре от 0 до 5°С в течение дополнительных 2 ч перед добавлением воды. Получающийся в результате органический слой отделяли и промывали водой, снова отделяли и затем сушили с получением указанного в подзаголовке соединения со 100% выходом.

(4) трет-Бутил-3-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Смесь трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (получение Г; 2, 60 г, 10,9 ммоль), 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил-метансульфоната (см. стадию (3) выше; 4,40 г, 10,9 ммоль) и карбоната калия (1,50 г, 10,9 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь распределяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2×30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 3,60 г (60%) указанного в подзаголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7, 62 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,18 (d, J=4,0 Гц, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,90 (s, 3Н), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,50-2,12 (m, 6Н), 2,0-1,60 (m, 7H), 1,43 (s, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 157,8, 152,0, 149,8, 148,2, 143,6, 132,4, 130,0, 118, 4, 112,0, 111,7, 105,6, 102,2, 79,6, 79,4, 61,8, 57,6, 56,4, 55,8, 53,8, 53,4, 37,6, 35,8, 35,4, 28,2, 26,4, 22,4.

ХИ-MC:(M+1)=550 m/z.

(5) 4-{1-(3, 4-Диметоксифенокси)-4-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бутил}бензонитрил

Суспензию трет-бутил-3-[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (см. стадию (4) выше; 2,67 г, 4,86 ммоль) в этилацетате, насыщенном HCl (60 мл), перемешивали в течение ночи при 25°С в атмосфере азота. Смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (50 мл) перед разделением, подщелачиванием насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и последующим экстрагированием дихлорметаном (3×50 мл). Органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и затем подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (92:7:1), с получением 1,32 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,62 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,50 (s, 1H), 6,18 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,21-5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,48-2,30 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 10H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 152,0, 149,8, 148,2, 143,6, 132,4, 126,5, 118,4, 112,0, 111,7, 105,6, 102,2, 79,6, 79,4, 62,5, 57,6, 56,4, 55,8, 53,8, 53,4, 37,6, 35,8, 35,4, 28,2, 26,4.

ХИ-МС: (M+1)=450 m/z.

Получение К

4-[4-[3-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил

(1) 4-[4-[(3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-1-(3.4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил

Смесь 3-бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (получение Б; 1,3 г, 5,95 ммоль), 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансульфоната (получение И (3); 2,41 г, 5,95 ммоль) и карбоната калия (822 мг, 5,95 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь распределяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (40 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2×30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2), с получением 860 мг (27%) указанного в подзаголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,62 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,38-7, 20 (m, 5H), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,18 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,22-5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,50-2,28 (m, 4Н), 2,15 (s, 3H), 2,0-1,75 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 5H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 152,0, 149,8, 148,2, 143,6, 140,0, 132,4, 128,0, 127,8, 126,0, 118,4, 112,0, 111,7, 105,6, 102,2, 79,6, 68,4, 61,8, 59,2, 57,6, 56,4, 55,8, 53,8, 53,4, 39,8, 35,8, 35,4, 28,2, 22,4.

ХИ-MC:(M+1)=540 m/z.

(2) 4-[4-[3-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]-1-(3, 4-диметоксисфенокси)бутил]бензонитрил

Раствор HCl в диэтиловом эфире (4,1 мл 1,0 M, 4,1 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-[4-[(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрила (см. стадию (1) выше; 2,20 г, 4,08 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С. Концентрирование в вакууме позволило получить HCl-соль. HCl-соль и 10% палладий на углероде (220 мг) суспендировали в метаноле (20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 101325,3 Па в течение ночи при 40°С. Катализатор удаляли путем фильтрации через небольшой слой Celite®, промывая метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония (88:10:2), с получением 502 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета с желтоватым оттенком.

Т. пл.: 47-53°С

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,62 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,50 (s, 1H), 6,18 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,22-5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,33-3,20 (m, 2Н), 2,50-2,30 (m, 6Н), 2,15 (s, 3Н), 2,20-2,0 (m, 3Н), 1,92-1,50 (m, 5H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CD₃OD): δ 152,0, 149,8, 148,2, 143,6, 132,4, 128,0, 118,4, 112,0, 111,7, 105,6, 102,2, 79,6, 68,4, 57,6, 56,4, 55,8, 50,5, 44,6, 39,8, 35,8, 35,4, 26,2, 22,4.

ХИ-MC:(M+1)=450 m/z.

Получение Л

4-{2-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этокси}бензонитрил

(1) 4-(2-Бромэтокси)бензонитрил

Смесь 4-цианофенола (35,7 г, 0,3 моль), K₂CO₃ (41,4 г, 0,3 моль) и 1,2-дибромэтана (561 г, 3,0 моль) в MeCN (450 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали и выпаривали с получением 30,2 г (45%) указанного в подзаголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

(2) трет-Бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Смесь 4-(2-бромэтокси)бензонитрила (см. стадию (1) выше; 0,94 г, 4,2 ммоль), трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (Получение Г; 0,91 г, 3,8 ммоль) и К₂CO₃ (0,79 г, 5,7 ммоль) в 15 мл сухого ДМФА перемешивали при 90°С в течение ночи перед добавлением дополнительного количества К₂CO₃ (1 г). Смесь разбавляли 300 мл ДХМ и смесь промывали водой. Органический слой отделяли, сушили с использованием Na₂SO₄ и затем выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH (10:1), содержащей 0,1% триэтиламин (ТЭА), с получением 1,1 г (76%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) 4-{2-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этокси}-бензонитрил

Этилацетат (30 мл), насыщенный газообразным HCl, при 0°С добавляли к раствору трет-бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (см. стадию (2) выше; 1,1 г, 2,8 ммоль) в этилацетате. Получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т.

Растворитель удаляли в вакууме перед добавлением MeCN (29 мл), воды (1,5 мл) и К₂CO₃ (2,4 г). Получающуюся в результате смесь перемешивали в течение ночи перед фильтрацией, промывали CHCl₃ и затем концентрировали в вакууме с получением 0,79 г (99%) указанного в заголовке соединения.

Получение М

4-({3-[8-Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил

(1) 4-[(3-Бромпропил)сульфанил]бензонитрил

Смесь 4-цианотиофенола (20,8 г, 154 ммоль), 1,3-дибромпропана (155 г, 0,77 моль) и К₂CO₃ (21,3 г, 154 ммоль) в MeCN (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Фильтрование и выпаривание растворителя позволило получить коричневое масло, которое кристаллизовалось при обработке EtOH. Кристаллы выделяли путем фильтрации с получением указанного в подзаголовке соединения (24,5 г, 62%).

(2) 4-[(3-Бромпропил)сульфонил]бензонитрил

3-Хлорпероксибензойную кислоту (44,9 г 70%, 182 ммоль) медленно добавляли к охлажденному (0° С) раствору 4-[(3-бромпропил)сульфанил]-бензонитрила (см. стадию (1) выше; 23,4 г, 91 ммоль) в ДХМ (250 мл). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи и получающийся в результате осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который, как было показано (путем ЯМР-анализа), содержит 25% сульфоксида в дополнение к желаемому продукту. Остаток повторно растворяли в ДХМ (250 мл), добавляли дополнительное количество 3-хлорпероксибензойной кислоты (5,6 г 70%, 23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли диметилсульфоксид (20 ммоль) для нейтрализации избытка м-ХПБК перед промыванием раствора ДХМ водным NaHCO₃, отделением, сушкой и концентрированием в вакууме. Это позволило получить указанное в подзаголовке соединение с 76% выходом.

(3) трет-Бутил-3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Указанное в подзаголовке соединение получали с 70% выходом (1,1 г) в соответствии со способом, описанным в Получении Л (2) выше, используя 4-[(3-бромпропил)сульфонил]бензонитрил (см. стадию (2) выше) вместо 4-(2-бромэтокси)бензонитрила.

(4) 4-({3-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}сульфонил)-бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали со 100% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (3) выше, используя трет-бутил-3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (см. стадию (3) выше) вместо трет-бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата.

Получение Н

4-{2-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этокси}изофталонитрил

(1) 4-(2-Бромэтокси)изофталонитрил

Указанное в подзаголовке соединение получали с 64% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (1) выше, используя 4-гидроксиизофталонитрил вместо 4-цианофенола.

(2) трет-Бутил-3-[2-(2.4-дицианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Указанное в подзаголовке соединение получали с 85% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (2) выше, используя 4-(2-бромэтокси)изофталонитрил (см. стадию (1) выше) вместо 4-(2-бромэтокси)бензонитрила.

(3) 4-{2-[8-(Метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этокси}изофталонитрил

Указанное в заголовке соединение получали с 20% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (3) выше, используя трет-бутил-3-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат вместо трет-бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата.

Получение O

4-{1-(4-Гидроксифенокси)-4-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бутил}бензонитрил

(1) 4-{1-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси]-3-бутенил}бензонитрил

Охлажденную (0°С) смесь 4-(1-гидрокси-3-бутенил)бензонитрила (4,93 г, 28,5 ммоль) и 4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенола (8,3 г, 42,7 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали трибутилфосфином (8,85 мл, 42,7 ммоль), а затем 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином (10,77 г, 42,7 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед перемешиванием при к.т. в течение ночи. Осадок оксида трибутилфосфина удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 24,6 г неочищенного продукта. Его очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИПС:EtOAc:гептан (5:5:90), с получением 4,6 г (47%) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 4-{4-Гидрокси-1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси]бутил}бензонитрил

Боран-диметилсульфидный комплекс (3,5 мл 2 М в диэтиловом эфире, 7 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (5°С) раствору 4-{1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси]-3-бутенил}бензонитрила (см. стадию (1) выше; 4,6 г, 13 ммоль) в сухом ТГФ в течение 15 мин. Получающуюся в результате смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 1,5 ч. Перемешивание затем продолжали в течение дополнительных 4 ч при к.т. Добавляли воду (14 мл) и NaBO₃ (5 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир и получающийся в результате органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили и затем выпаривали. Получающийся в результате остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИПС:ЕЮАс:гептан (5:20:70), с получением 2,44 г (58%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) 4-(4-Цианофенил)-4-[4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенокси]бутил-метансульфонат

Раствор 4-{4-гидрокси-1-[4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенокси]бутил}бензонитрила (см. стадию (2) выше; 2,37 г, 6,45 ммоль) и триэтиламина (ТЭА) (1,35 мл, 9,68 ммоль) в ДХМ (10 мл) охлаждали до -5° С. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,65 мл, 8,38 ммоль) в ДХМ (5 мл). После завершения добавления температуру поддерживали ниже 5°С в течение 1 ч перед добавлением ДХМ и воды. Органический слой промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и затем выпаривали с получением 2,87 г (100%) указанного в подзаголовке соединения. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(4) трет-Бутил-3-{4-(4-цианофенил)-4-[4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-фенокси]бутил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Указанное в подзаголовке соединение получали с 93,4% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (2) выше, используя 4-(4-цианофенил)-4-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси]бутил-метансульфонат (см. стадию (3) выше) и MeCN вместо 4-(2-бромэтокси)бензонитрила и ДМФА соответственно.

(5) 4-{1-(4-Гидроксифенокси)-4-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бутил}бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали с 83,4% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (3) выше, используя трет-бутил-3-{4-(4-цианофенил)-4-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-фенокси]бутил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (см. стадию (4) выше) вместо трет-бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)-карбамата.

Получение П

Метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-{[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]метил}этилкарбамат

(1) 4-[(2R)-Оксиранилметокси]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Получении Д (1) выше, используя S-эпихлоргидрин вместо эпихлоргидрина.

(2) 4-{[(2R)-3-Амино-2-гидроксипропил]окси}бензонитрил

4-[(2R)-Оксиранилметокси]бензонитрил (см. стадию (1) выше; 14,65 г, 83,6 ммоль) смешивали с NH₄OH (конц., 64 мл) и 87 мл изопропанола. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и выпаривали с получением 14,6 г (91%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

(3) Бензил-(2R)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамат

Смесь 4-{[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]окси}бензонитрила (см. стадию (2) выше; 3,4 г, 17,7 ммоль), ТЭА (2,69 г, 26,6 ммоль) и CHCl₃ (20 мл) охлаждали до 0°С перед медленным добавлением N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (4,86 г, 19,5 моль) в CHCl₃ (15 мл). Смеси давали возможность достичь к.т. и ее перемешивали при этой температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением остатка, который растворяли в ДХМ. Этот раствор промывали водой и рассолом и затем сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя позволило получить 5,79 г (100%) указанного в подзаголовке соединения.

(4) (1R)-2-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-1-[(4-цианосфенокси)метил]-этил-метансульфонат

К раствору бензил-(2R)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамата (см. стадию (3) выше; 5,79 г, 17, 7 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,22 г, 1,77 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и медленно при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (2,23 г, 19,5 ммоль). Смеси давали возможность достичь к.т., при которой ее затем перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли ДХМ (100 мл), промывали водой, 1 н H₂SO₄ и рассолом, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали с получением 6,0 г (84%) желтого масла.

(5) Бензил-(2S)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат

Раствор NaOH в воде (11 мл 50 масс.%) добавляли при интенсивном перемешивании к раствору (1R)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-[(4-цианофенокси)-метил]этил-метансульфоната (см. стадию (4) выше; 5,7 г, 14,1 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (0,6 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (34 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч перед добавлением воды (200 мл) и диэтилового эфира (200 мл). Органическую фазу промывали водой и затем сушили. Растворители выпаривали и получающийся в результате остаток очищали с использованием хроматографии (ДХМ в качестве элюента) с получением 3,0 г (69%) указанного в подзаголовке соединения.

(6) Бензил-(1S)-2-{8-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат

Бензил-(2S)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат (см. стадию (5) выше; 1,3 г, 4,2 ммоль) и трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (Получение Г; 1,1 г, 4,6 ммоль) смешивали с ИПС (15 мл) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель затем выпаривали с получением остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH (100:3), с получением 1,9 г (82%) указанного в подзаголовке соединения.

(7) трет-Бутил-3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат

Бензил-(1S)-2-{8-[трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат (см. стадию (6) выше; 1,8 г, 3,3 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл 95%). Раствор гидрировали над 5% Pd/C в течение 1 ч, после чего смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1,3 г (95%) указанного в подзаголовке соединения.

(8) Метил-(1S)-2-{8-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат

Метилхлорформиат (0,24 мл, 3,32 ммоль) добавляли при 0°С к смеси трет-бутил-3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (см. стадию (7) выше; 1,2 г, 2,9 ммоль) и ТЭА (1,2 мл, 9 ммоль) в ДХМ (30 мл). Смеси давали возможность достичь к.т. в течение 3 ч, после чего добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃. Органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле. Это позволило получить 0,6 г (45%) указанного в подзаголовке соединения.

(9) Метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-{[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]метил}этилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали с 87% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении Л (3) выше, используя метил-(1S)-2-{8-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат (см. стадию (8) выше) вместо трет-бутил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата.

Получение Р

трет-Бутил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-{[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]метил}этилкарбамат

(1) трет-Бутил-(2R)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамат

4-{[(2R)-3-Амино-2-гидроксипропил]окси}бензонитрил (Получение П (2); 6,8 г, 3,5 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/вода (8:1). Раствор охлаждали на ледяной бане и частями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,7 г, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи перед выпариванием растворителей и добавлением ДХМ. Получающийся в результате раствор промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали с получением 9,2 г указанного в подзаголовке соединения.

(2) (1R)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этил-метансульфонат

Указанное в подзаголовке соединение получали со 100% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении П (4) выше, используя трет-бутил-(2R)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамат (см. стадию (1) выше) вместо бензил-(2R)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамата.

(3) трет-Бутил-(2S)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Получении П (5) выше, используя (1R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этил-метансульфонат (см. стадию (2) выше) вместо (1R)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-[(4-цианофенокси)метил]этил-метансульфоната.

(4) трет-Бутил-метил[3-(2,2, 2-трифторацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбамат

Трифторуксусный ангидрид (10,5 г, 50 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (0°С) смеси трет-бутил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамата (Получение Г; 11,1 г, 46 ммоль), ТЭА (5,6 г, 55 ммоль) и толуола (120 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выпаривали. Получающийся в результате остаток растворяли в ДХМ и получающийся в результате раствор промывали 1 М HCl (охлажденной). Органический слой отделяли, сушили и выпаривали с получением 14,8 г (96%) указанного в подзаголовке соединения.

(5) 2,2,2-ТриФтор-1-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-этанон

Этилацетат (100 мл), насыщенный HCl (газ.), добавляли при 0°С к раствору трет-бутил-метил[3-(2,2,2-трифторацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбамата (см. стадию (4) выше; 5 г, 15 ммоль) в этилацетате (50 мл). Смеси давали возможность достичь к.т. в течение 3 ч, после чего растворитель выпаривали. Это позволило получить 4 г (100%) соли гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения.

(6) 1-{8-[Бензил(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2,2,2-трифтор-1-этанон

Смесь 2,2,2-трифтор-1-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-этанона (см. стадию (5) выше; 4,5 г, 16 ммоль), бензилхлорида (3,0 г, 16 ммоль) и ТЭА (6,6 мл) в MeCN (50 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь выпаривали и затем добавляли ДХМ и воду. Органическую фазу промывали раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и затем выпаривали. Получающийся в результате неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ в качестве элюента) с получением 2,2 г (42%) указанного в подзаголовке соединения.

(7) N-Бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин

Смесь 1-{8-[бензил(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2,2,2-трифтор-1-этанона (см. стадию (6) выше; 2,1 г, 6,4 ммоль) и К₂CO₃ (3 г, 21,7 ммоль) в смеси MeOH/вода (110 мл смеси 10:1) перемешивали при к.т. в течение ночи и затем выпаривали. Добавляли ДХМ и воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 х). Объединенные органические слои сушили и выпаривали с получением 1,2 г (81%) указанного в подзаголовке соединения.

(8) трет-Бутил-(1S)-2-{8-[бензил(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат

Смесь трет-бутил-(2S)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилата (см. стадию (3) выше; 1,26 г, 4,6 ммоль) и N-бензил-N-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (см. стадию (7) выше; 1,05 г, 4,6 ммоль) в ИПС (15 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH (20:1). Это позволило получить 1,8 г (78%) указанного в подзаголовке соединения.

(9) трет-Бутил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-{[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]метил}этилкарбамат

Смесь трет-бутил-(1S)-2-{8-[бензил(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамата (0,8 г, 1,6 ммоль), 1 М HCl (0,8 мл) и MeOH (30 мл) гидрировали над 5% Pd/C. Реакцию останавливали, когда потреблялось количество Н₂, рассчитанное для полной реакции. Смесь фильтровали через диоксид кремния и фильтрат выпаривали. Получающийся в результате неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:аммиачный метанол (9:1), с получением 0,4 г (61%) указанного в заголовке соединения.

Получение С

2-(Ацетилокси)-1,1 -диметилэтил-1H-имидазол-1-карбоксилат

Смесь 2-гидрокси-2-метилпропилацетата (3,35 г, 25,3 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (4,11 г, 25,3 ммоль) в ДХМ перемешивали в течение 8 ч при к.т. Смесь затем переносили в закрытый сосуд и нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме перед добавлением диэтилового эфира и воды. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ТГФ:гептан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения с 20% выходом.

Получение Т

1-Циано-1-метилэтил-1H-имидазол-1-карбоксилат

Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (5 г, 31 ммоль) и 2-гидрокси-2-метилпропаннитрила (2,6 г, 31 ммоль) в ДХМ перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением 2,7 г (50%) указанного в заголовке соединения.

Получение У

2-(4-Морфолинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат

Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (6,5 г, 40 ммоль) и 2-(4-морфолинил)-1-этанола (5,0 г, 38,1 ммоль) в ДХМ (200 мл) перемешивали в течение 22 ч при к.т. Добавляли диэтиловый эфир (400 мл) и смесь промывали водой. Водный слой затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали с получением 6,0 г (70%) указанного в заголовке соединения.

Получение Ф

2-(4-Пиридинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали со 100% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении У выше, используя 2-(4-пиридинил)-1-этанол вместо 2-(4-морфолинил)-1-этанола.

Получение Х

N-[2-(2-Метоксиэтокси)этил]-1H-имидазол-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали с 40% выходом в соответствии со способом, описанным в Получении У выше, используя 2-(2-метоксиэтокси)этиламин вместо 2-(4-морфолинил)-1-этанола.

Получение Ц

2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1H-имидазол-1-карбоксилат

(1) 1-[4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-этанон

Раствор 2-(1-пиперазинил)-1-этанола (6,5 г, 0,05 моль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (5,1 г, 0,05 моль), добавляемым по каплям. Во время добавления температура реакционной смеси увеличилась с 22 до 60°С. Реакционную смесь несколько раз выпаривали с использованием толуола с получением 5,6 г (65%) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1H-имидазол-1-карбоксилат

Раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (5 г, 31 ммоль) в ДХМ (200 мл) обрабатывали раствором 1-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-1-этанона (см. стадию (1) выше; 5 г, 29 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи перед добавлением воды. Слои разделяли и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме с получением 7,4 г (96%) указанного в заголовке соединения.

Получение Ч

1-[4-(3-Бромпропил)-1-пиперазинил]-1-этанон

Смесь 1-(1-пиперазинил)-1-этанона (6,7 г, 0,052 моль), дибромпропана (330 мл, избыток) и К₂CO₃ (10,2 г, 0,079 моль) перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь промывали 4×100 мл воды и органическую фазу (разбавленную ДХМ) подкисляли водной бромоводородной кислотой (7 мл 62% HBr, растворенной в 150 мл воды). Органический слой отделяли и промывали водой (2×50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром, нейтрализовали (до рН 7) 13 мл 10 М NaOH и затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 4,1 г (32%) указанного в заголовке соединения.

Получение Ш

3-(Этилсульфонил)пропил-4-метилбензолсульфонат

(1) 3-(Этилсульфонил)-1-пропанол

Раствор 3-(этилтио)-1-пропанола (13 г, 0,11 моль) в уксусной кислоте (40 мл) обрабатывали Н₂O₂ (30% в воде, 12,2 г, 0,11 моль), добавляемой по каплям. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. перед концентрированием в вакууме. Анализ с использованием ЯМР продемонстрировал, что получающийся в результате остаток состоит из 40% желаемого продукта и 60% соответствующего O-ацетата. Ацетат гидролизовали путем растворения реакционной смеси в 200 мл метанола и добавления 3 г NaOH (растворенного в небольшом количестве воды). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем концентрировали в вакууме. Получающийся в результате неочищенный продукт растворяли в ДХМ и нерастворимое вещество отфильтровывали. ДХМ удаляли путем выпаривания с получением 13,4 г (88%) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 3-(Этилсульфонил)пропил-4-метилбензолсульфонат

Смесь 3-(этилсульфонил)-1-пропанола (см. стадию (1) выше; 13,4 г, 88 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (16,8 г, 88 ммоль) в ДХМ (150 мл) обрабатывали ТЭА (13,4 г, 132 ммоль), добавляемым по каплям. Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч перед промыванием водным раствором хлорида аммония. Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Продукт кристаллизовался из диэтилового эфира, содержащего небольшое количество ДХМ, с получением 17,9 г (66%) указанного в заголовке соединения.

Следующие промежуточные соединения или имелись в продаже, или их получали в соответствии с опубликованными способами:

3,4-диметоксифенэтил-метансульфонат;

гексилизоцианат;

этилизоцианат;

бутаноилхлорид;

1-бутансульфонилхлорид;

1-хлорпинаколин;

4-изоцианато-3, 5-диметилизоксазол;

пара-толуолсульфонилизоцианат;

4-метоксифенилизоцианат;

2-изоцианатотетрагидро-2Н-пиран;

изопропилизоцианат;

3,4-дифторфенилизоцианат;

бутилизоцианат;

1-(изоцианатометил)циклопропан;

2-(ацетиламино)-4-метил-1, 3-триазол-5-сульфонилхлорид;

4-нитробензолсульфонилхлорид;

N-ацетилсульфанилилхлорид;

изопропилсульфонилхлорид;

3, 4-диметоксибензолсульфонилхлорид;

5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-сульфонилхлорид;

1,1-диоксо-2,5-дигидро-1-тиофен-3-сульфонилхлорид;

этансульфонилхлорид;

этилхлорформиат;

2-бутин-1-хлорформиат;

2-метоксиэтилхлорформиат;

гидантоин-5-уксусная кислота;

2-{[2-(ацетиламино)ацетил]амино}уксусная кислота;

метоксиуксусная кислота;

DL-глицериновая кислота;

пиррол-2-карбоновая кислота;

2-метилпропионовая кислота;

бензофуразан-5-карбоновая кислота;

2-гидрокси-3-бутиновая кислота;

3-(трет-бутил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота;

(хлорметил)циклопропан;

2-бром-1-(2, 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-этанон;

N-изопропилхлорацетамид;

1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан;

4-фторбензилбромид;

2-бром-4'-метоксиацетофенон;

4-(трифторметилтио)фенилизоцианат;

3-(метилсульфонил)пропил-1-хлорформиат и

3-метилмасляная кислота.

Синтез соединений формулы I

Пример 1

трет-Бутил-8-{[3-(4-циананилино)пропил](метил)амино}-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат

Смесь 4-({3-[3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]пропил}амино)-бензонитрила (Получение 3; 170 мг, 0,569 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (124 мг, 0,569 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетатдихлорметан (1:2), с получением 90 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,50 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 5,45 (s, 1H), 3,68-3, 60 (m, 1Н), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,30 (s, 3Н), 2, 22-2,15 (m, 3Н), 1,92-1,60 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 156,4, 151,6, 133,6, 120,6, 112,0, 108,1, 79,4, 67,8, 54,2, 45,0, 44,0, 42,7, 39,8, 35,6, 28,4, 26,0, 25,4.

ХИ-MC:(M+1)=399 m/z.

Пример 2

трет-Бутил-8-[[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат

Смесь 4-{3-[3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрила (Получение Д; 229 мг, 0,726 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (158 мг, 0,726 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:дихлорметан (1:2), с получением 70 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,30-4,16 (m, 1H), 4, 12-4,0 (m, 2H), 3,70-3,10 (m, 5H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,52-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 162, 4, 156,5, 134,0, 119,5, 115,6, 104,4, 79,5, 70,6, 68,0, 66,0, 57,7, 45,0, 43,8, 40,4, 36,8, 36,2, 28,5, 27,8.

ХИ-MC:(M+1)=416 m/z.

Пример 3

N-{3-[2-(4-Цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-этил-N-метилмочевина

Раствор этилизоцианата (0,8 мл, 9,66 ммоль) в ДХМ (3 мл) по каплям при 0°С добавляли к смеси 4-{2-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этокси}бензонитрила (Получение Л; 2,5 г, 8,76 ммоль) и MeCN (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, добавляли К₂CO₃ (2 г, 14,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Фильтрование и выпаривание позволило получить 2,96 г неочищенного продукта. Его дважды очищали путем хроматографии на силикагеле, первый раз элюируя градиентом EtOAc:MeOH:аммиачный метанол (от 10:1:0 до 10:0:1) и второй раз элюируя смесью ДХМ:MeOH:ТЭА (190:10:1). Это позволило получить 2,3 г (71,4%) указанного в заголовке соединения.

¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 15,84, 26,98, 36,35, 36,54, 38,70, 55,02, 57,88, 61,99, 67,68, 104,67, 116,66, 120,11, 135,16, 163,68, 163,94.

МС(электрораспыление (ЭР)): (М+1)=357,0 m/z.

Пример 4

N-{3-[3-(4-Циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-1-бутансульфонамид

Раствор 1-бутансульфонилхлорида (39,1 мг, 0,25 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли к раствору 4-({3-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}амино)бензонитрила (Получение Ж; 74,6 мг, 0,25 ммоль) в CHCl₃ (0,5 мл). Добавляли К₂CO₃ и смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь фильтровали через пробку из диоксида кремния (500 мг), с которой затем осуществляли элюцию смесью MeCH:CHCl₃ (80:20; 3×2,5 мл), а затем смесью CHCl₃:MeOH (95:5), с получением указанного в заголовке соединения с 35% выходом.

MC(ЭР):(M+1)=419,2 m/z.

Пример 5

Этил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)-карбамат

Смесь 4-({3-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}амино)-бензонитрила (Получение Ж; 74,6 мг, 0,25 ммоль) и этилхлорформиата (29,8 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Масс-спектроскопический анализ продемонстрировал, что исходное аминное соединение израсходовалось не полностью, и поэтому было добавлено дополнительное количество этилхлорформиата (50 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи, после чего ее концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток растворяли в смеси ДХМ (0,5 мл) и MeCN (2 мл). Добавляли К₂CO₃ (100 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Фильтрование смеси и выпаривание фильтрата позволило получить остаток, который растворяли в CHCl₃ (1 мл). Раствор фильтровали через пробку для ионообменной твердофазной экстракции (СВА, 2 г). Исходную колбу промывали дополнительным количеством CHCl₃ (0,75 мл), которое затем добавляли в экстракционную пробку и элюировали как фракцию 1. Пробку затем подвергали элюции смесью CHCl₃:MeOH:ТЭА (8:1:1, 4×2 мл) с получением дополнительных фракций, которые, как было обнаружено, не содержат какого-либо продукта. Фракцию 1 затем добавляли к пробке из диоксида кремния, которую затем подвергали элюированию смесью CHCl₃:MeCN (4:1, 3×2,5 мл).

Выпаривание собранных фракций позволило получить 79,6 мг (85,9%) указанного в заголовке соединения.

MC(ЭР):(M+1)=371,5 m/z.

Пример 6

N-{3-[3-(4-Циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,3-диметилбутанамид

1,3-Дициклогексилкарбодиимид на N-метилполистироле (0,67 г 2,39 ммоль/г, 1,74 ммоль) добавляли к раствору 4-({3-[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пропил}амино)бензонитрила (Получение Ж; 74,6 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (3,0 мл). Добавляли раствор 3-метилмасляной кислоты (105,0 мг, 1,02 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при к.т., а затем дополнительно 72 ч при 50°С. Добавляли полистиролизоцианат (150 мг) и ДХМ (1,5 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли К₂CO₃ (75 мг) и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 ч. Растворители выпаривали и к получающемуся в результате остатку добавляли ДХМ (3 мл). Эту смесь добавляли в пробку для ионообменной твердофазной экстракции (СВА). Пробку промывали смесью ДХМ:MeCN (4:1; 10 мл). Продукт затем элюировали смесью ДХМ:MeOH:ТЭА (90:5:5; 7,5 мл) с получением 75 мг (70, 9%) указанного в заголовке соединения.

МС(ЭР): 383,3 m/z.

Пример 7

Следующие соединения были получены из подходящих промежуточных соединений (таких как промежуточные соединения, описанные выше) в соответствии или по аналогии со способами, описанными выше, и/или с использованием стандартных способов твердофазной или жидкофазной комбинаторной химии (масс-спектры соединений, в случае их определения, указаны в скобках: если не указано иначе, значения относятся к ионам (М+1), определенным путем электрораспыления):

4-{3-[(3-бутирил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (m/z=386,2);

4-{3-[[3-(бутилсульфонил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (m/z=436,2);

4-{3-[[3-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (m/z=414,3);

4-{3-[[3-(3, 4-диметоксифенэтил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (m/z=480,3);

8-[[3-(4-циананилино)пропил](метил)амино]-N-гексил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамид (m/z=426,3);

8-[[3-(4-циананилино)пропил](метил)амино]-N-этил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамид (m/z=370,3);

4-({3-[(3-бутирил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]пропил}-амино)бензонитрил (m/z=369,3);

4-({3-[[3-(бутилсульфонил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-пропил}амино)бензонитрил (m/z=419,2);

4-({3-[[3-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)-амино]пропил}амино)бензонитрил (m/z=397,3);

4-({3-[[3-(3, 4-диметоксифенэтил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)-амино]пропил}амино)бензонитрил (m/z=463,3);

8-[[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил](метил)амино]-N-гексил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамид (m/z=577,4);

8-[[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил](метил)амино]-N-этил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамид (m/z=521,3);

4-[4-[(3-бутирил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-1-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил (m/z=520,3);

4-[4-[[3-(бутилсульфонил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил (m/z=570,3);

4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[[3-(3,3-диметил-2-оксобутил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]бутил}бензонитрил (m/z=548,3);

4-[4-[[3-(3, 4-диметоксифенэтил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил](метил)амино]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил (m/z=614,4);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-гексил-N-метилмочевина (m/z=443,3);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-этил-N-метилмочевина (m/z=387,2);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метилбутанамид (m/z=386,2);

4-(3-{8-[(3, 3-диметил-2-оксобутил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=414,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-гексил-N-метилмочевина (m/z=426,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-этил-N-метилмочевина (m/z=370,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-бутанамид (m/z=369,3);

4-[(3-{8-[(3, 3-диметил-2-оксобутил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=397,3);

4-[(3-{8-[(3, 4-диметоксифенэтил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=463,3);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-гексил-N-метилмочевина (m/z=577,4);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-этил-N-метилмочевина (m/z=521,3);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метилбутанамид (m/z=520,3);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-1-бутансульфонамид (m/z=570,3);

4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-{8-[(3, 3-диметил-2-оксобутил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}бутил)бензонитрил (m/z=548,3);

4-[4-{8-[(3,4-диметоксифенэтил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-(3, 4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрил (m/z=614,4);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илмочевина (m/z=443);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(циклопропилметил)-N-метилмочевина (m/z=413);

3-[3-(4-циананилино)пропил]-8-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]-амино}карбонил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]октан (ЭР (М-1): m/z=494);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(циклопропилметил)-N-метилмочевина (m/z=397);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-изопропил-N-метилмочевина (m/z=384);

N'-бутил-N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метилмочевина (ЭР (М-1): m/z=396);

4-(3-{8-[(3, 4-диметоксифенэтил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=480,3);

3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-8-[метил({[(4-метилфенил)-сульфонил]амино}карбонил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]октан (ЭР (М-1): m/z=511);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3,4-дифторфенил)-N-метилмочевина (m/z=471);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(4-метоксифенил)-N-метилмочевина (m/z=448);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3, 4-дифторфенил)-N-метилмочевина (m/z=454);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-N-метилмочевина (m/z=424);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(4-метоксифенил)-N-метилмочевина (m/z=435);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илмочевина (m/z=413);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(циклопропилметил)-N-метилмочевина (m/z=383);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-изопропил-N-метилмочевина (m/z=371);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3, 4-дифторфенил)-N-метилмочевина (m/z=441);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N'-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-N-метилмочевина (m/z=486);

3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-8-[метил({[(4-метилфенил)-сульфонил]амино}карбонил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]октан (ЭР (М-1): m/z=543);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N'-(4-метоксифенил)-N-метилмочевина (m/z=497);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N'-(циклопропилметил)-N-метилмочевина (m/z=445);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N'-(3,4-дифторфенил)-N-метилмочевина (m/z=503);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-1-бутансульфонамид (m/z=436,2);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-3,4-диметокси-N-метилбензолсульфонамид (m/z=516,2);

5-хлор-N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1,3-триметил-1H-пиразол-4-сульфонамид (m/z=508,2);

N-(5-{[{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}(метил)-амино]сульфонил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (m/z=517,2);

N-{3-[3-(4-цианоанилин)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-4-нитробензолсульфонамид (m/z=484,2);

N-(4-{[{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}(метил)-амино]сульфонил}фенил)ацетамид (m/z=496,2);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-3, 4-диметокси-N-метилбензолсульфонамид (m/z=499,2);

5-хлор-N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1,3-триметил-1H-пиразол-4-сульфонамид (m/z=491,2);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-1-этансульфонамид (m/z=391,2);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N-метил-4-нитробензолсульфонамид (m/z=533,1);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-3,4-диметокси-N-метилбензолсульфонамид (m/z=548,2);

N-(5-{[{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-(метил)амино]сульфонил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (m/z=504,2);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-4-нитробензолсульфонамид (m/z=471,2);

N-(4-{[{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-(метил)амино]сульфонил}фенил)ацетамид (m/z=483,2);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-2-пропансульфонамид;

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-3, 4-диметокси-N-метилбензолсульфонамид (m/z=486,2);

5-хлор-N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1,3-триметил-1H-пиразол-4-сульфонамид (m/z=478,2);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1-диметил-1H-имидазол-4-сульфонамид (m/z=430,2);

2-бутинил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=412,5);

2-метоксиэтил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=418,5);

3-(метилсульфонил)пропил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат(m/z=480,5);

2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил-3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат;

2-гидрокси-1, 1-диметилэтил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат;

1-циано-1-метилэтил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=410,5);

2-бутинил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамат (m/z=395,5);

2-метоксиэтил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикпо[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамат (m/z=401,6);

3-(метилсульфонил)пропил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=463,5);

2-(4-пиридинил)этил-3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=448,6);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-N-метилмочевина (m/z=444,6);

этил-3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=420,5);

2-гидрокси-1, 1-диметилэтил-3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат;

2-(4-морфолинил)этил-3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=505,5);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N'-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-N-метилмочевина (m/z=493,5);

этил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=358,5);

2-гидрокси-1, 1-диметилэтил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат;

1-циано-1-метилэтил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=397, 5);

2-бутинил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамат (m/z=382,5);

2-метоксиэтил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-(метил)карбамат (m/z=388,5);

3-(метилсульфонил)пропил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=450,5);

2-(4-пиридинил)этил-3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=435,5);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-метокси-N-метилацетамид (m/z=388,2);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N, 2-диметилпропанамид (m/z=386,3);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N, 3-диметилбутанамид (m/z=400,3);

N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-2,1,3-бензоксадиазол-5-карбоксамид (m/z=461,5);

3-(трет-бутил)-N-{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (m/z=480,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-N-метилацетамид (m/z=439,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (m/z=392,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N, 2-диметилпропанамид (m/z=369,3);

N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-2,1,3-бензоксадиазол-5-карбоксамид (m/z=445,2);

3-(трет-бутил)-N-{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (m/z=463,3);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-N-метилацетамид (m/z=488,2);

2-(ацетиламино)-N-{2-[(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(метил)амино]-2-оксоэтил}ацетамид (m/z=504,2);

N-(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-N-метил-2,1,3-бензоксадиазол-5-карбоксамид (m/z=494,1);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-N-метилацетамид (m/z=426,2);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N, 2-диметилпропанамид (m/z=356,2);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,3-диметилбутанамид (m/z=370,3);

N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-2,1,3-бензоксадиазол-5-карбоксамид (m/z=432,2);

3-(трет-бутил)-N-{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N,1-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид (m/z=450,3);

4-(3-{8-[(циклопропилметил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=370,5);

4-(3-{8-[[2-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил](метил)-амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=492,5);

4-(3-{8-[[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=484,5);

2-[{3-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}(метил)амино]-N-изопропилацетамид (m/z=415,5);

4-(3-{8-[[3-(этилсульфонил)пропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=450,5);

4-(3-{8-[(4-фторбензил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (m/z=424,5);

4-(2-гидрокси-3-{8-[[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропокси)бензонитрил (m/z=464,5);

4-[(3-{8-[(циклопропилметил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=353,5);

4-[(3-{8-[[2-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил](метил)-амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=475,5);

4-[(3-{8-[[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=467,6);

2-[{3-[3-(4-циананилино)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}(метил)-амино]-N-изопропилацетамид (m/z=398,5);

4-[(3-{8-[[3-(этилсульфонил)пропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=433,5);

4-[(3-{8-[(4-фторбензил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-пропил)амино]бензонитрил (m/z=407,5);

4-[(3-{8-[[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (m/z=447,5);

4-[(3-{8-[(3, 3-диметил-2-оксобутил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=446,5);

4-[(3-{8-[(циклопропилметил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=402,5);

4-[(3-{8-[[2-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил](метил)-амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=524,4);

2-[(3-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-(метил)амино]-N-изопропилацетамид (m/z=447,5);

4-[(3-{8-[[3-(этилсульфонил)пропил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=482,4);

4-[(3-{8-[[2-(2-метоксиэтокси)этил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=450,5);

4-[(3-{8-[(4-фторбензил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=456,5);

4-[(3-{8-[[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (m/z=496,4);

4-(2-{8-[(3, 3-диметил-2-оксобутил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}этокси)бензонитрил (m/z=384,5);

4-(2-{8-[(циклопропилметил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-этокси)бензонитрил (m/z=340,5);

4-(2-{8-[[2-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}этокси)бензонитрил (m/z=462,5);

2-[{3-[2-(4-цианофенокси)этил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}(метил)амино]-N-изопропилацетамид (m/z=385,5);

4-(2-{8-[[2-(2-метоксиэтокси)этил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}этокси)бензонитрил (m/z=388,5);

4-(2-{8-[(4-фторбензил)(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-этокси)бензонитрил (m/z=394,5);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-({8-[метил({[(4-метилфенил)-сульфонил]амино}карбонил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-этилкарбамат (m/z=570,4);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-({8-[метил({4-[(трифторметил)-сульфанил]анилино}карбонил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-этилкарбамат (m/z=592,3);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-[(8-{метил[(тетрагидро-2H-пиран-2-иламино)карбонил]амино}-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)метил]-этилкарбамат (m/z=500,5);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-({8-[{[(циклопропилметил)амино]-карбонил}(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-этилкарбамат(m/z=470,5);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-({8-[[(изопропиламино)карбонил]-(метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)этилкарбамат (m/z=458,5);

метил-(1S)-2-(4-цианофенокси)-1-({8-[[(3, 4-дифторанилино)карбонил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)этилкарбамат (m/z=528,5);

метил-(1S)-2-{8-[[(бутиламино)карбонил](метил)амино]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1-[(4-цианофенокси)метил]этилкарбамат (m/z=472,5);

N-{3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(4-метоксифенил)-N-метилмочевина (m/z=464,5);

N-{3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(циклопропилметил)-N-метилмочевина (m/z=412,5);

N-{3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3,4-дифторфенил)-N-метилмочевина (m/z=470,5);

N-{3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-бутил-N-метилмочевина (m/z=414,6);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(4-гидроксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-N-метилмочевина (m/z=544,5);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(4-гидроксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N'-(4-метоксифенил)-N-метилмочевина (m/z=555,5);

N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(4-гидроксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метил-N'-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}мочевина (m/z=625,3);

N'-бутил-N-{3-[4-(4-цианофенил)-4-(4-гидроксифенокси)бутил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-N-метилмочевина (m/z=505,6) и трет-бутил-3-[(2S)-2-амино-3-(4-цианофенокси)пропил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил(метил)карбамат (m/z=415,5).

Пример 8

Соединения из приведенных выше примеров были протестированы в приведенном выше Тесте А и, как было обнаружено, демонстрируют значения pIC₅₀ более 5,5. Результаты тестирования конкретных соединений по изобретению приведены ниже в таблице 1.

Сокращения

Ac = ацетил

ИАД = ионизация при атмосферном давлении (в отношении МС)

водн. = водный

br = широкий (в отношении ЯМР)

Bt = бензотриазол

t-BuOH = трет-бутанол

ХИ = химическая ионизация (в отношении МС)

мХПБК = мета-хлорпероксибензойная кислота

d = дублет (в отношении ЯМР)

ДБУ = диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДХМ = дихлорметан

dd = двойной дублет (в отношении ЯМР)

ДМАП = 4-диметиламинопиридин

ДМФА = N, N-диметилформамид

ДМСО = диметилсульфоксид

ДМАПКИ = 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид

Et = этил

EtOAc = этилацетат

экв. = эквиваленты

ЭР = электрораспыление (в отношении МС)

ББА = бомбардировка быстрыми атомами (в отношении МС)

ч = час(ы)

HCl = соляная кислота

ГЕПЕС = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

ИПС = изо-пропиловый спирт (пропан-2-ол)

m = мультиплет (в отношении ЯМР)

Me = метил

MeCN = ацетонитрил

MeOH = метанол

мин = минута(ы)

т.пл. = температура плавления

МС = масс-спектроскопия

НАДФН = никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма

OАc = ацетат

Pd/C = палладий на углероде

q = квартет (в отношении ЯМР)

к.т. = комнатная температура

s = синглет (в отношении ЯМР)

t = триплет (в отношении ЯМР)

ТЭА = триэтиламин

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

Префиксы н-, s-, i-, t- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо- и третичный.

Реферат

Описываются соединения формулы (I), где R¹, R², R³ и R^a-R^h имеют значения, приведенные в описании, которые полезны в профилактике и лечении аритмий, в частности предсердных и желудочковых аритмий, а также способы получения соединений формулы (I) и промежуточные соединения. 14 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула

1. Производное азабициклооктана общей формулы I

где волнистая линия представляет собой возможную эндо- или экзостереохимию;

один из R¹ и R² представляет собой R^1a а другой представляет собой фрагмент формулы 1а

R^1a представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из фенила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7b и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R)¹⁰R^7d или -S(O)₂ R¹¹;

R^7a-R^7d независимо представляют собой Н, С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из C_1-6алкокси, галогено, фенила, Het³ и - NHC(O)R¹²), фенил или Het⁴;

R¹² представляет собой С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой С_1-4алкил;

R₈ представляет собой Н или фенил;

Х представляет собой O;

R⁹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -OH, циано, С_1-6алкокси, -SO₂Р¹⁵ или Het⁵);

R¹⁵ представляет собой С_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются С_1-4алкокси), -D-фенил, -D-Het⁶ или -D-S(O)₂R^17а;

R^17a представляет собой фенил;

D представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен;

R¹¹ представляет собой С_1-6алкил, фенил или Het⁷;

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸ , -E-N(R¹⁹)R²⁰ или вместе с R⁵ представляет собой =O;

R⁵ представляет собой Н или вместе с R⁴ представляет собой =O;

R¹⁸ представляет собой Н, -Е-фенил или -C(O)OR²¹;

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R²⁰ представляет собой Н;

R^21b представляет собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся фенилом);

Е представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

Het¹-Het⁷ независимо представляют собой изоксазолил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, бензоксадиазолил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил, тиазолил или бензодиоксанил, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, C_1-6алкила, -C(O)R^23c и -N(R^23g)C(O)R^23h;

R^23c, R^23g и R^23h независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-6алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из -OH и амино;

Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

R²⁵ представляет собой Н;

G представляет собой СН;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, C_1-6алкила и С_1-6алкокси;

n представляет собой 2 и

R^a-R^h независимо представляют собой Н;

R³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

где каждая фенильная и фенилоксигруппа возможно замещена;

или его фармацевтически приемлемое производное,

при условии, что если А представляет собой прямую связь, то R⁴ и R⁵ вместе не представляют собой=O.

32. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IIA или IIB

где R¹, R², R³ и R^a-R^h являются такими, как определено в п.1,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III,

R²⁸-L¹, III

где R²⁸ представляет собой (как подходит) или R¹, или R², L¹ представляет собой уходящую группу и R¹ и R² являются такими, как определено в п.1;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой; при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

33. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой -C(O)N(H)R¹⁰, отличающийся тем, что соединение формулы IIA или IIB (как подходит)

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой R^1a),

подвергают взаимодействию с соединением формулы VI,

R¹⁰-N=C=O, VI

где R¹⁰ является таким, как определено в п.1;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

34. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂ и R⁴ представляет собой -OH или -N(H)R¹⁹, отличающийся тем, что соединение формулы IIA или IIB

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia),

подвергают взаимодействию с соединением формулы VII

где Y представляет собой O или N(R¹⁹) и R⁵, R⁶, R¹⁹, В и G являются такими, как определено в п.1;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

36. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы XIIIA или XIIIB

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a и R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В, Е и G являются такими, как определено в п.1;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

38. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой Н, и R² представляет собой незамещенный С_1-4алкил, отличающийся тем, что соединение формулы XXI

где R⁴, R⁵, R⁶, R^a-R^h А, В и G являются такими, как определено в п.1,

подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII

R³¹-NH₂, XXII

где R³¹ представляет собой С_1-4алкил в присутствии восстановителя;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

39. Соединение формулы IIA или IIB

где R¹, R², R³ и R^a-R^h являются такими, как определено в п.1,

или его защищенное производное при условии, что это соединение не представляет собой:

(± )-(8α,β)-3-этил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин;

8-амино-3-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

8-амино-3-изопропил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

8-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан;

3-{2-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]этил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин; или

3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин трет-бутилкарбамат.

40. Соединение формулы XIIIA или XIIIB

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a и R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В, Е и G являются такими, как определено в п.1,

или его защищенное производное.

41. Соединение формулы XXI

где R⁴, R⁵, R⁶, R^a-R^h А, В и G являются такими, как определено в п.1 (при условии, что если R^a-R^h все представляют собой Н, G представляет собой СН и R⁶ отсутствует, то группа -A-C(R⁴ )(R⁵)-B- не представляет собой незамещенный этил),

или его защищенное производное.