Ингибиторы двух сайтов связывания ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера - RU2005114353A

Реферат

1. Соединение, представленное общей формулой (I)

Формула I

где X представляет собой следующий радикал:

L независимо выбирают из -C(R)(R")-, -CO-, -О- или NR'-;

n равен нулю, единице, двум, трем, четырем, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти;

R и R" независимо выбирают из водорода, алкила, арила, гетероарила, галогена, галогеналкила, алкокси, гидроксила, нитро и алкилтио;

D независимо выбирают из -C(R₉)-, =C-, или -N-;

A₁, A₂, A₃, A₄, A₅, A₇, A₈ , E и G независимо выбирают из -CO-, -C(R₁₀)(R₁₁)-, =C(R₁₀)-, -N(R₁₂), =N-, -O-, -S(O)_t-;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из водорода, алкила, алкокси, гидроксила, алкилтио, циклоалкила, галогеналкила, галогена, арила, -(Z)n-, арила, гетероарила, -O(R₇), -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -S(O)_t, циано, нитро и меркапто, арила, замещенного алкилом, алкокси, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, нитро или алкилтио; и гетероарила, замещенного алкилом, алкокси, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, нитро или алкилтио;

Z независимо выбирают из -C(R₇)(R₈)-, -C(O)-, -O-, -C(=NR₇)-, -S(O)_t, N(R₇)-;

R₇ и R₈ независимо выбирают из водорода, алкила, алкокси, алкилтио, циклоалкила, галогеналкила, галогена, арила, гетероарила, циано, нитро, меркапто, арила, замещенного алкилом, алкокси, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, нитро или алкилтио; и гетероарила, замещенного алкилом, алкокси, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, нитро или алкилтио;

t равен нулю, единице или двум;

за исключением следующих двух соединений:

2. Соединение по п.1, где X выбирают из фталимид(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ила), индол-2-ила, 1-инданон-2-ила, бензимидазол-2-ила, индадион-2-ила, индазол-2-ила, бензофуран-2-ила, бензотиофен-2-ила или бензотриазол-2-ила

3. Соединение по п.1, где X представляет собой фталимид(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил), и циклическая часть формулы I представляет собой 9-акридинил, 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил или 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил.

4. Соединение по п.1, представляющее собой:

- 2-[6-(акридин-9-иламино)гексил]изоиндол-1,3-дион (6),

- 2-[7-(акридин-9-иламино)гептил]изоиндол-1,3-дион (7),

- 2-[8-(акридин-9-иламино)октил]изоиндол-1,3-дион (8),

- 2-[9-(акридин-9-иламино)нонил]изоиндол-1,3-дион (9),

- N-[7-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептил]-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетамид (10),

- N-(3-{[3-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)пропил]метиламино}пропил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетамид (11),

- N-[6-(6-хлор-1,2,3, 4-тетрагидроакридин-9-иламино)гексил]-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетамид (12),

- 2-[6-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гексиламино]индан-1,3-дион (3),

- 2-[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептил]изоиндол-1,3-дион (4) или

- 2-[8-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)октил]изоиндол-1,3-дион (5)

5. Соединение по п.1, где X представляет собой 1-инданон-2-ил, и циклическая часть формулы I представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил.

6. Соединение по п.5, представляющее собой:

- 5, 6-диметокси-2-{[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептиламино]метил}индан-1-он (1) или

- 5,6-диметокси-2-{[6-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гексиламино]метил}индан-1-он (2).

7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-6.

8. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства.

9. Соединение по любому из пп.1-6 для применения при лечении когнитивных нарушений, таких как старческое слабоумие, цереброваскулярное слабоумие, умеренное ухудшение познавательной способности, дефицит внимания и/или нейродегенеративное слабоумие с аберрантными агрегациями белка, как в частности болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ALS или прионовые заболевания, такие как болезнь Крейтцфельда-Якоба (кортикостриоспинальная дегенерация) или болезнь Герстманна-Штауслера-Шайнхера.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства.

11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, таких как старческое слабоумие, цереброваскулярное слабоумие, умеренное ухудшение познавательной способности, дефицит внимания и/или нейродегенеративное слабоумие с аберрантными агрегациями белка, как, в частности, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ALS или прионовые заболевания, такие как болезнь Крейтцфельда-Якоба (кортикостриоспинальная дегенерация) или болезнь Герстманна-Штауслера-Шайнхера.

12. Способ лечения когнитивного нарушения, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.