Производные тетрагидроизохинолилацетамида и их применение в качестве антагонистов орексинового рецептора - RU2005132961A

Реферат

1. Новые соединения формулы (I)

где R¹, R², R³, R⁴ независимо означают водород, циано, галоген, гидроксил C₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₃алкенилокси, трифторметокси, С₃-С₆циклоалкилокси или R¹ и R² вместе, а также R² и R³ вместе или R³ и R⁴ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный цикл, содержащий один или два атома кислорода;

R⁵ означает фенилэтил, незамещенный или содержащий один, два или три заместителя, где заместители независимо означают С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₂ -С₄алкенил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или галоген,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

3. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один, два или три заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из С₁-С₄алкила или галогена,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из С₁-С₄алкокси или галогена,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

5. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметила или галогена,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

6. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из дифторметокси или галогена,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

7. Соединения формулы (I), где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С1-С4алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметокси или галогена,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

8. Соединение по любому из пп.1-7 выбирают из группы, включающей

2-{1-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(2, 3-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(2,5-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(2-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-6, 7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6, 7-диметокси-1-[2-(2-метил-5-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-хлор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6, 7-диметокси-1-(2-орто-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-мета-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-пара-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3, 4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,6-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6, 7-диметокси-1-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3-трифторметоксифенил)этил]-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6, 7-диметокси-1-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,4-трифторфенил)этил]-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2, 6-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6, 7-диметокси-1-[2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид.

9. Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с ролью орексинов, содержащие одно или более соединений по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемых солей, а также обычные носители и адъюванты.

10. Фармацевтические композиции для лечения расстройств питания и сна, содержащие одно или более соединений по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемых солей, а также обычные носители и адъюванты.

11. Соединения по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с ролью орексинов.

12. Применение производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей депрессию, состояния тревоги, привыкание к лекарственным препаратам, обсессивно-компульсивное нарушение, аффективный невроз, депрессивный невроз, невроз страха, дистимию, расстройство настроения, половую дисфункцию, психополовую дисфункцию, шизофрению, маниакальную депрессию, делирий, деменцию, тяжелую олигофрению и двигательное расстройство, такое как болезнь Гентинтона и синдром Туретта; диабет, расстройства аппетита/вкуса, рвоту/тошноту, астму, болезнь Паркинсона, синдром/заболевание Кушинга, базофильную аденому, пролактиному, гиперпролактинемию, гипопитуитаризм, опухоль/аденому гипофиза, заболевания гипоталамуса, инфекционные заболевания кишечника, дискинезию желудка, язву желудка, синдром Фроехлича, заболевания гипофиза, гипоталамическое недоразвитие половой системы, синдром Кальмана (аносмию, гипосмию), функциональную или психогенную аменорею, гипоталамический гипотиреоидизм, дисфункцию гипоталамуса-надпочечников, идиопатическую гиперпролактинемию, гипоталамические нарушения при недостаточности гормонов роста, идиопатическую недостаточность роста, малорослость, гигантизм, акромегалию, нарушения биологических и околосуточных ритмов, нарушения сна, связанные с заболеваниями, такими как неврологические заболевания, невропатические боли и синдром "беспокойных ног"; заболевания сердца и легких, острую и застойную сердечную недостаточность; пониженное давление, повышенное давление, задержку мочи, остеопороз, стенокардию, инфаркт миокарда, ишемический или геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, язву, аллергию, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, заболевания почек, недостаточность толерантности к глюкозе, мигрень, болевые состояния, повышенную или чрезмерно высокую чувствительность к боли, такую как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острую боль, боль при ожогах, атипичную лицевую боль, невропатические боли, боли в позвоночнике, комплексный регионарный болевой синдром I и II степени, артритные боли, боли при спортивных травмах, боли, связанные с инфекционными процессами, например, с ВИЧ; боли после проведения химиотерапии, боли после инсульта, послеоперационные боли, невралгию, патологические состояния, связанные с болевыми ощущениями во внутренних органах, такими как синдром раздраженного кишечника; мигрень и ангину; недержание мочи, например, неудержание; толерантность к наркотическим средствам или к отмене наркотических средств; расстройства сна, расстройства питания, сердечнососудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, приступы апноэ во сне, нарколепсию, инсомнию, парасомнию и нейродегенеративные нарушения, включая нозологические понятия, такие как комплекс растормаживание-слабоумие-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-понто-нигральную дегенеративную эпилепсию, нарушения при острых приступах и другие заболевания, опосредованные дисфункцией центральной орексиновой системы.

13. Применение по п.12, где указанные заболевания выбирают из группы, включающей расстройства питания или расстройства сна.

14. Применение по п.13, где указанные расстройства питания включают нарушение обмена веществ, нерегулируемый аппетит, компульсивное ожирение, рвотную булимию или нервную анорексию.

15. Применение по п.13, где указанные расстройства сна включают различные виды инсомнии, нарколепсию и другие патологические состояния повышенной сонливости; связанную со сном дистонию, синдром "беспокойных ног", приступы апноэ во сне, синдром нарушения суточного режима организма, синдром изменения рабочего режима, синдром замедленной фазы сна и фазы глубокого сна.

16. Способ лечения или профилактики заболеваний или расстройств, для которых требуется антагонист орексиновых рецепторов человека, включающий введение объекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ получения фармацевтических композиций для лечения 5 заболеваний по п.9 или 10, содержащих одно или более соединений по любому из пп.1-8, или фармацевтически приемлемой соли или солей указанных соединений в качестве активных ингредиентов, включающий смешивание одного или более активного ингредиента или ингредиентов с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и адъювантами известным способом.

18. Применение одного или более соединений по любому из пп.1-8 в комбинации с другими фармакологически активными соединениями, включая другие антагонисты орексиновых рецепторов, агенты для снижения содержания липидов, анорексигенные средства, снотворные, антидепрессанты или другие лекарственные средства полезные для профилактики или лечения заболеваний по любому из пп.9-16.