Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты - SU1584749A3

Код документа: SU1584749A3

Описание

Реферат

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты общей ф-лы @ где X - 8-CF 3 или 7-галоген

R 1 - тиазолил

R 2 и R 3 - одинаковые или разные - H, C 1-C 4-алкил, -C(O)-R 5 при R 5 - C 1-C 4-алкил или арил или (R 2+R 3) - остаток ацетонида

R 4 - C 1-C 4-алкил, обладающих болеутоляющей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой соединения общей ф-лы @ где X и R 4 см.выше

X 1-галоген

R 3 - C 1-C 4-алкил, соединением ф-лы CH 3-C(O)-NHR 1, где R 1 - см.выше, щелочным агентом (для циклизации), трет-бутилатом калия (повторная циклизация) в среде органического растворителя, кислотой для получения соединения с R 2-H и R 3 - C 1-C 4-алкил и его выделением или превращением R 3 в водород, который может быть превращен в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп, или обработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующий ацетонид, или обработкой кислотой R 5-C(O)-OH с выделением целевого продукта. Новые соединения активны при артритах в большей степени, чем известный индометацин, и являются малотоксичными веществами. Так, эти вещества в 40 раз лучше переносимы, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Формула

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты, ббладающих болеутоляющими и противовоспалительными свойствами при хронических воспалениях.

Цель изобретения - синтез новых соединений ряда 4-оксихинолинкарбо- новых кислот, по своим противовоспалительным свойствам превосходящих применяемьй препарат индометацин.

Пример К 4-Гидрокси-2(1-ги рокси-2-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолинкарбокса- мид.

Стадия А: 2- С(2-хлор-3-метокси-1- -оксопропил)амино -Ь-OKCO--N( 2-тиазолил )-3-т рифторметилбензолпропана мид.

При 0°С вводят 350 см-5 н-бутилли- тия в растворе в гексане в суспензию 34 г 2-ацетиламинотиазола в 1100см5 тетрагидрофурана. Охлаждают до -70- 75°С и прибавляют раствор 36,78 г 2-(1-хлор-2-метоксиэтил)8-трифтор- метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она - продукта , полученного исходя из 2-хлор- -3-метоксипропановой кислоты и 2-ами но-3-трифторметилбензойной кислоты в 250 тетрагидрофурана.

Полученный раствор выпивают в вод , ный раствор соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают 1 н.соляной кислотой, , сушат, концентрирую под уменьшенным давлениемо

Полученный остаток превращают в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 33,35 г целевого продукта, плавящегося при .

Найдено, %: С 45,6; Н 3,4; N 9,0; F 12,4; С1 7,8; S 7,8.

(449,845)

Вычислено, %: С 45,39, Н 3,36, N 9,34; F 12,67; С1 7,88; S 7,13.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)4-гидрокси-М -(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 33,35 г продукта стадии А и 10 г диметиламинопиридина в 300 см тетрагидрофурана.

Охлаждают до комнатной температуры , выливают в смесь воды и 2 н, раствора соляной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат и- концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток cry-1 щают в эфире, отсасывают, промывают, сушат при 60°С под уменьшенным давлением и получают 28,2 г целевого продукта , плавящегося при 186 С„ „

Стадия В: 1,3-дигидро-3-(метокси- мегап)-1- Г(2-тиазолил)имино 1-5-три- фторметилфуро-(3,4 б)-хинолин-9-ол.

В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 23,9 г продукта стадии Б и 7,7 г третбутилата калия в 550 см диоксана. Диоксан удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в смесь воды и 2 н. раствора соляной кислоты, нерастворимое вещество экстрагируют смесью этилового э$нра уксусной кислоты и тетрагидрофурана (80 - 20)0 Органический слой промывают водой и соединяют водные слои.

Водный слой нейтрализируют прибавкой водного раствора (насыщенного) бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 22 г целевого продукта.

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидро- кси-3-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолин карбокса- мид.

При комнатной температуре перемешивают 16ч раствор, содержащий 22 г продукта стадии В, 70 см5 воды, 130 см концентрированной соляной кислоты .

Полученный осадок отсасывают, промывают его водой, забирают его в 200 см3 воды, экстрагируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты и тет- рагидрофуран (50 - 50), органический слой промывают водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 15 г продукта, которьй очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния под давлением (элю- ант : этиловый эфир уксусной кислоты ) с Получают 12,5 г продукта, который сушат в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 100& deg;С„

Получают 11,83 г цепевого продукта , плавящегося при 216 - 218° С.

Найдено, %: С 49,5; К 3,4; N 10, F 13,9; S 7,7.

)4 04N3F3S (413,384)

Вычислено, %: С 49,39; Н 3,41, N 10,16, F 13,76, S 7,76.

Пример 2. 2-(1,2-Дигидрокси- этил)-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере медленно вводят 6,7 см иодида триметилсилана в смесь, содержащую 6,5 г продукта при

515

мера 1 и 120 смЭ ацетонитрила, перемешивают 16 ч при комнатной температуре , выпивают на 400 смэ воды, содержащей 50 см3 бисульфата натрия.

Перемешивают 45 мин при комнатной температуре полученную суспензию, прибавляют 100 смэ этилового эфира, перемешивают 30 мин, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшенным давлением при 75°С в течение 16 ч. Получают 5,9 г продукта, которые растворяют в 75 см5 диметилформамида, отфильтровывают, к фильтрату прибавляют эфир, ледянят, отсасывают полученные кристаллы, промывают эфиром, сушат при под уменьшенным давлением и получают 4,86 г целевого продукта, плавящегося при .

Найдено, %: С 48,OJ Н 3,0, N 10,4, F 14,1; S 8,0.

С &Н«НзР3048 (339, 356)

Вычислено, %: С 48,12; Н 3,03, N 10,52; F 14,27, S 8,03.

П р и м е р 3. 2-(1,2-Дигидрокси- пропил)-4-гидрокси-М-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Стадия А: |3-оксо-2 Г(1-оксо-2-бу- тенил)-амино -М-(2-тиазолил)-3-три- фторметил бензол пропанамид.

Действуют, как указано в стадии А примера 1, но исходя из 19,44 г 2-ацетиламинотиазола и 17,3 г 2-(1- -пропенкл)-8-трифторметил-4Н-3,1-бен- зоксазин-4-она0 Получают 19, 03tr целевого продукта, плавящегося при 206 - .

Стадия Б: 4-гидрокси-2-(1-пропе- нил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3- -хинолин карбоксамид.

17,5 г продукта стадии А в растворе в 175 см5 диметилацетамида прибавляют к смеси, содержащей 2,11 г гидрида натрия в 50%-ной дисперсии в масле и 100 смэ диметилацетамида. Нагревают до 120°С и выдерживают при этой температуре 30 мино

Охлаждают раствор, затем выливают его на смесь воды и 2 н„ соляной кислоты Отсасывают полученный осадок, промывают его водой, сушат его при 80°С под уменьшенным давлением и получают 16,7 г целевого продукта, плавящегося при 2651.

Стадия В: 1-(1,2-дигидроксипропил) -4-гидрокси-и-(2-тиазоли)-8-трифтор- метил-3-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере при перемешивают 1 ч смесь, содержащую 12,2 г

749

продукта стадии Б в 300 см3 хлористого метилена, 9,16 г хлористого метил- бензиламмония и 6,32 г перманганата калия.

Прибавляют 150 см3 ледяной воды, а затем 150 см3 раствора бисульфида натрия, отсасывают полученное нерастворимое вещество, промывают его водой , частично растворяют его в тетра- гидрофуране.

Сушат органический раствор, концентрируют его под уменьшенным давлением и получают 5,8 г сырого продукта , который растворяют в теплом ди- метилформамиде. Полученный раствор фильтруют, концентрируют его до 40 см, прибавляют 60 см3 этилового эфира, ледянят, отсасывают крис- 0 таллы, промывают их эфиром, сушат их при 100°С под уменьшенным давлением. Полученный продукт растворяется в тетрагидрофуране.

Фильтруют, концентрируют под уменьшенным давлением, сгущают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты , отсасывают, промывают, сушат при 100°С под уменьшенным давлением и получают 3,04 г целевого продукта, плавящегося при 275°С.

Найдено, %: С 49,3; Н 3,3; N 10,1; F 14,1; S 7,8.

С THrt (413,384)

Вычислено, %: С 49,39, Н 3,41; N 10,16; F 13,79, S 7,76.

П р и м е р 4. ,2-Бис-(1-оксо- пропокси)этил7 4-гидрокси-Ы-(2-тиазолил )-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.

При 20°С смешивают 2,15 г полученного в примере 2 продукта, 70 см хлористого метилена и 0,96 см3 про- пионовой кислоты. По истечении 5 мин прибавляют 2,9 г дициклогексилкарбо- диимида, а затем 2,4 г диметиламино- пиридина и выдерживают при перемешивании 1 ч 30 мин. Фильтруют, промывают фильтрат насыщенным водным раствором карбоната натрия, водным раст- п вором соляной кислоты, а затем водой. Сушат, упаривают досуха и остаток перекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,34 г целевого продукта. Т.пл. .

Найдено, %: С 51,7; Н 3,9; N 8,1, S 6,2; F 11,1.

CQQHuoF3N3ObS (511,479)

Вычислено, %: С 51,66, Н 3,94, N 8,22; g 6,27; F 11,14.

IT р и -м е р 5. 2-С2-Метокси-1-(1- -оксопропокси)этил -4-гидрокси-М-(2- -тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолин- карбоксамид.

Действуют согласно способу, описанному в примере 4, употребляя на исходе 2 г продукта, полученного в примере 1. 0,4 см пропионовой кислоты , 1,2 г дициклогексилкарбодиими- да и 0,3 г диметиламинопиридина. После кристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают 1 г целевого продукта. Т.пл. 190°С.

Найдено, %: С 51,5; Н 4,0; F 11,9; м 8,9, S 6,5.

CieHieF N305S (469,442)

Вычислено, %: С 51,17; Н 3,87, F 12,14; N 8,95, S 6,83.

Пример 6. 2- 0,2-(Дибeнзoил- oкcи)этилД-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, описанному в примере 4, исходя из 0,5 г полученного в примере 2 продукта, 0,37 г бензойной кислоты, 0,67 г ди- |.циклогексилкарбодиимида и 0,075 г диметиламинопиридина. Получают 0,8 г сырого продукта, который растворяют в 15 см5 тетрагидрофурана. Прибавляют 0,3 смэ 5,7 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Образованные кристаллы отсасывают и растворяют в смеси этилового эфира - воды. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты , сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, прибавляют этиловый эфир, охлаждают до 0°С в течение 2 ч, отсасывают кристаллы и сушат их. Получают 0,33 г целевого продукта. Т.пл. 240°С.

Найдено, %: С 59,2, Н 3,2; N 6,9,

19,6, S 5,4.

CteHeeF9N306S (607,563)

Вычислено, %: С 59,31, Н 3,32, N 6,91,- F 9,38,г S 5,28.

Пример. 2-Јl,2-(Диaцeтилoк- cи)этилl-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, который описан в примере 4, исходя из

2г полученного в примере 2 продукта, 0, 7 см уксусной кислоты, 2,7 г ди- циклогексилкарбодиимида и 0,3 г диметиламинопиридина . Получают 0,9 г сырого продукта, содержащего малое количество дициклогексилмочевины, которую удаляют промыванием тетрагидро- фураном, перекристаллизацией в ди

метилформамиде, а затем образованием хлоргидрата в тетрагидрофуране, к которому прибавляют этанолового раствора соляной кислоты. После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 0,38 г целевого продукта. Т.пл. .

Найдено, %: С 49,4; Н 3,2; N 8,4; F 11,9, S 6,8.

C H FsNgOeS (483,432) Вычислено, %: С 49,69; Н 3,34; N 8,69; F 11,79; S 6, 63.

ПримерЗ. 2-(2,2-Диметил-1,3- -диоксолан-4-ил)-4-гидрокси-М-(2-тиа- золил)-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.

3 г полученного в примере 2 продукта вводят в суспензию в 80 см ацетона. Нагревают с рефлюксом, а затем прибавляют 0,3 г паратолуол- сульфоновой кислоты и выдерживают рефлюкс в течение 5 ч. Охлаждают до 20°С, отсасывают и сушат кристаллы под уменьшенным давлением. Растворяют в 100 см-5 тетрагидрофурана, нагревая до 40°С, фильтруют, концентрируют до половины объема, охлаждают до 20 °С и прибавляют этиловый эфир. 0 Отсасывают кристаллы, промывают их этиловым эфиром и сушат. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 250°С.

Найдено, %: С 51,8; Н 3,5; N 9,4; F 12,8; S 7,1.

CigH 6F3N304S (439,417) Вычислено, %: С 51,94; Н 3,67; N 9,56«, F 12,97; S 7,30.

П р и м е р 9. 4-Гидрокси-2-(1- -гидрокси-2-метоксиэтил)ЧМ-(2-тиазо- лил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид. Стадия А:

2- (2-хлор-3-метокси-1-оксопро- пил)-амино - &-оксо-М-(2-тиазолил)- -4-хлорбензолпропанамид.

Действуют как и в стадии А примера 1, исходя из 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-7-хлор-4Н-3,1-бензоксазин-4- -она. Т.пл. . Получают целевой продукт, плавящийся при 180°С с выходом 76%.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-4-гидрокси -(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.

Действуют как и в стадии Б примера 1. Продукт употребляется для следующей стадии без его выделения.

Стадия В: 1,3-дигидро-3-(метокси- метил)-1- |(2-тиазолил)-иминоЗ-6-хлор- фуро-Ез,4-6 Т-хинолин-9-ол.

Действуют аналогично способу, описанному в стадии В примера 1 без промежуточного выделения хинолина стадии Б, Реакцию ведут с рефлюксом с тетрагидрофураном в течение 24 ч. Получают целевой продукт с выходом в 65%. Т.пл. 2706С.

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидрок- си-2-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.

Действуют аналогично способу, описанному в стадии Г примера 1, выдерживая при перемешивании в 6 н. соляной кислоте 36 ч. Получают целевой продукт. Т.пл. 270°С.

Предложенный продукт по крайней мере в 40 раз лучше переносим, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Фармакологическое изучение.

Противовоспалительная активность: наведенный хронический артрит (профилактическое лечение).

Инъекция адъюванта типа Freund, вызывающего артрит, в заднюю лапу вызывает у крысы быстрое появление первичного воспалительного заболевания в этой лапе, затем после времени скрытого периода 13 - 15 дн возникает вторичньй артрит, приобретенный другой задней лапой. Тест осуществляют на самцах крыс в возрасте 42 - 50 дн, которые получают-внутриподош- венную инъекцию мл адъювант а типа Freund (суспензия в вазелиновом масле 6 мг на мл умерщвленных My co- bacterium butyricum).

Животные получают изучаемый продукт перорально, начиная со дня О (день инъекции адъюванта) вплоть до дня накануне умерщвления животных для.опытов, осуществляемых в день 17 Артритные контрольные животные, нор- мальные-(здоровые) контрольные живот- ные получают только эксципиент. Кри

степень изъязвления Х«число крыс, имеющих язву . пл

-------------------------л.--------- - jp e

ЧИСЛО КрЫС

Доза, соответствующая индексу изъязвления 100 или ДИ 100 определяется графически (индекс изъязвления максимально составляет 300)

Продукт примера 2 ДИ 100 мг/кг

200

Индометацин5

Пироксикам9

Полученные соединения малотоксичны .

териями оценки активности изучаемых веществ являются увеличения объема задних, в которые произведена инъекция (первичное и вторичное воспаление ) и в которые не произведена инъекция (вторичное воспаление) лап по отношению к среднему объему соответствующих лап контрольных животных.

Определяют ДА so т„е. дозу, которая снижает на 50% увеличение объема задних лап обработанных животных по сравнению с контрольными животными.

Найденные величины ДА50 составляют около 2, 0,7, 3, 1 и 5 мг/кг соответственно для продуктов примеров 1-5.

Найденные значения ДА5& соответственно для индометацина и пироксикама составляют 0,6 и 0,8 мг/кг.

Желудочный ульцерогенный эффект.

Эффект исследуют на самках крыс весом 120 - 150 г при водной диете начиная с 24 ч с момента обработки и распределяя их по блокам.

Продукты вводят перорально. Спустя 7 ч животных умерщевляют, и их желудки , вскрытые по большой кривизне, промывают изотоническим раствором хлорида натрия и расширяют путем обтирания ватным тампоном, пропитанным тем же самым раствором.

Значительность язвенных поражений по числу .и высоте оценивают согласно шкале 0-3 двумя постоянными наблюдателями обработок: оценка 1 указывает на наличие подлинной язвы или нескольких точкообразных изъязвлений.

Для того, чтобы также учитывать процент крыс, имеющих язвы (степень изъявления выше 0,5: оценка, которой приписывается гиперемии или пете- хии, часто встречающимся у контроль- , ных. живютных, взятых натощак, индекс . изъязвления рассчитывается для каждой группы согласно формуле

50 Формула изобретения

Способ получения производных 4-ок- .сихинолинкарбоновой кислоты общей формулы

ОН

55x v- v-CONHRl

CH-CH-Rct OR2 OR3

111584749

е X - .трифторметил в положении 8 или галоген в положении 7, RJ - тиазолил,

и R-j - одинаковые или различные и означают водород, Сх-С4-алкил или С - RS,

ч О

где Rs - С,-С4 алкил или арил, или R.2. и Ra образуют остаток ацетонида R4 водород или С -С4 алкил, тличающийся тем, что единение общей формулы

(и)

У- CH-CH-OR115 г

где X и R имеют указанные значения;

R - Сц -С4 алкил;

Х - галоген,

Подвергают взаимодействию с соедине- 1{ием формулы

СН3 CONHR,

(III)

де R имеет указанные значения,

Й полученное соединение общей форму- 3Q щением в простой или сложный эфир од- лыной или двух гидроксильных групп

для получения соединений формулы (I), где R0 и/или Ra одинаковые или разные и означают С -С4 алкил, арил или ,е группу - С - , с выделением целево0 продукта или, при необходимости,

соединение формулы (I), где Rg и R - водород, обрабатывают ацетоном в при4Q сутствии кислого агента для получения соответствующего ацетонида, или с обработкой кислотой формулы Rg- COOH для получения соединений формулы (I), где X, R , R4 имеют указанные значе-45 ния Кз С(-С4 алкил; RЈ-С - С - Rg,

О с выделением целевого продукта

COClb-CONH-Rt (iv) II,

х -ш-с-ш-сн-о о it Яц

где X, R|, X), Rj, R4 имеют указанные

значения,

подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с образованием соединения общей формулы

ОН(V)

1 ,CONH-RI

N -r,H-i:N-UH , Xi Щ

где X, Rj, Xf, ., R 3 имеют указанные

значения,

которые циклизуют в присутствии трет- -бутилата калия в среде органического растворителя с получением соединения общей формулы

он N-RI о

(VI)

CH-OFU

i 5

где Х{, RI, R3 R4 имеют указанные

значения,

которые обрабатывают либо кислотой для получения соединения формулы (I), где X, R и R4 имеют указанные значения; Rg водород; R - С -С4 алкил, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (I), где Rэ - Сь-Сд-алкил, в соединение формулы (I), где R3 водород, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (I), где RS - 1, 4-С4-алкил, в соединение формулы (I), где RJ - водород, с выделением целевого продукта или с превра