Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров - SU1393314A3

Описание

(1-аминобутанол или .лизин) в этаноле при температуре от комнатной до кипения растворителя. Синтез соли с .аминогруппой ведут растворением амина , в этиловом эфире с добавлением НС1. Синтез эфира ХК ведут из кислоты и оксалилхлорида в инертном растворителе (бензол) при кипении с последующей обработкой необходимым спиртом в тетрагидрофуране при кипении в присутствии основания 4-диме- тиламинопиридина. Новые ХК оказывают ингибйрующее влияние на развитие опухоли толстой кишки человека и на лейкемию в дозе 20 мг/кг, 8 табл.

Реферат

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения хинолинкарбоновых кислот (ХК) общей формулы %Кз RT Y где R, - группа а)-/СЗ/ 8 б)-(о)-5(0), в)-(о)-ОК9 г) -/OV-T RB RIO , д) -/OVNRiQ-C (0)-Rg, при X S -с I 0 или Rg СН з-СНг-СН(СНз)-; С -С-алкил| С ,-С -циклоалкил или ° ,w группа или калов означают Н; R, или причем при К. группа б R Cj- С4-алкш1; R - Н, j-алкокси или Ci-Сз-алкил; Rj - С (О) ОН или С(0)ОК,; 4 5 t R - независимо Н, F, С1, Вг, J, CHj, СРз, CjHs, причем по меньшей мере два из указанных ради W z .w R|pИ R,, - независимо Н или С -Сз-алкил; R , -(CH,),.,,; W, Y, Z - независимо Н, F, Cl, Br или C-,-C 5-алкил, N0, CF или C,-Cj- алкоксигруппа; m 0 или 1, или при условии, 1) если Rg -С(0)ОН; а R4, R и RT Н, R 8 5 не может быть Вг; 2) R, RS и R не могут все быть Hj 3) R3 -С(0)-0-СНгСНгН(СН5)г; s CjH, или RC ClRg не может быть цикло- гексил; 4) Rg циклогексил, R Н, RJ С1, F, но Rj и RT не могут быть оба хлором; 5) j-C jH, R Н и RJ не может быть хлором, а R, не может быть бромом. ХК или их фармацевтически приемлемые соли проявляют противоопухолевое действие и могут быть использова ны в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ХК ведут из соответствующих замещенных изатина и кетона в среде этанола в присутствии водного NaOH, КОН или при тем-ре от 25°С до кипения растворителя с. послвдуюп;им подкислением кислотой (НС1 или СН СООН) ,и вьщелением целевой кислоты или со-- ли.Получение последней ведут из кислоты и гидроокиси металла или амина СО со со оо со 4;% см

Формула

1

Изобретение относится к способу получения новых фенилхинолинкарбо- новых кислот, прояв.пяющих противоопухолевую активность.

Целью изобретения является получение новых фенилхинолинкарбоновьгх кислот, проявляющих усиленное противоопухолевое действие.

Пример 1. 2-(4-Циклогексил- фенил)-6-фтор-3-метилхинолин-4-кар- боновая кислота.

too г (0,61 моль) З-фторизатинаи 131 г (0,61 моль) 4-циклогексилпро- пиофенона взвешивают в 1100 мл этанола и механическим образом перемешивают с добавлением по каплям раствора 219 г (5,5 моль) КОН в 550 мл водь: . По завершении добавления смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником ., охлаждают, упаривая этанол при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в воде и отмьшают этиловьи эфиром. Водный слой подкисляют НС1,. Полученный осадок фильтруют и сушат. Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 117 г целевого соединения с т.пл. 316-323°С.

Пример 2. 2-(4-Бифенилил)- -6-фтор-3-метилхинолин-4-карбоновая кислота.

18,9 г (0,09 моль) 4-фенилпропио- фенона и 20 г (0,09 моль) 5-фторизатина1 взвешивают в 360 мл этанола и механическим путем перемешивают с добавлением по каплям раствора 33,2 г KOFi в 100 мл воды в течение 13 мин. Реакционную смесь нагревают 12 ч с обратным холодипьником, охлаждают, этанол упаривают при пониженном давлении. Полученный желтый твер,цьй продукт растворяют в воде и отмывают этиловым эфиром. Водный слой охлаждают до З С и подкисляют ледяной уксусной кисло - той. Полученный желтый осадок фильт- руют и сушат, Перекристаллизацией из 200 мл диметилформамида и 25 мл воды получают 13,8 г целевого соединения с т.пл. 303- 306°С (с разложением) в виде белого твердого продукта.

Примеры 3-27. Соединения, полученные аналогично, примерам 1 и 2, приведены в табл. 1.

Пример 28. 2-(2 -Фтор-1,1- -бифенил-4-ил)-6-фтор-3-метил-4-хи

нолинкарбоновая кислота.

72,6 (0,44 моль) 5-фторизатина- и 100 г (0,44 моль) 4-(2-фторфенил)про- пиофенона взвешивают в 720 мл этанола и механическим образом перемешивают с добавлх ением по каплям в течение 15 мин раствора КОН (147, 7 г, 2,64 моль) в 300 мл воды. Реакционную смесь н.агревают в течение 12 ч с обратным холодильником , охлаждают, этанол упари - вают при пониженном давлении. Полученный тв.ердый продукт растворяют в воде и отмывают этиловьм эфиром. Водный слой охлаждают до 3°С и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок фильтруют, дважды отмывают этиловым эфиром по 300 мл и сушат . Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 83 г целевого соединения с т.пл. 315-317 С.

Примеры 29-75. Аналогично примерам 1,2, 28 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 76. 2-(4-Бифенил)-3-метил-6-метилтио-4-хинолинкарбоно- вая кислота.

2-(4-Бифенил)6-фтор-3-метнл-4- -хинолинкарбоновую кислоту - соединение примера 2 - (7,2 г, 0,02 моль) и калийметилмеркаптида (6 г) растворяют в 100 мл диметилформамида и нагревают до 130°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 250 мл воды, фильтруют , фильтрат подкисляют до рН 2. Желтый осадок фильтруют и сушат. Порцию желтого осадка (1,8 г, 0,005 моль взвешивают в ацетоне, содержащем 5 мл йодистого метила и 4 г карбоната калия, нагревая 24 ч с обратным .холодильником. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этиловом эфире, отмьшают водой, сушат сул фатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая твердый продукт. Твердые продукты, полученные на отдельных прогонах этим путем ( по 6 г) соединяют и растворяют в 70 мл этанола и 30 мл воды, содер - жащей 10 г КОН. Смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником. Затем смес охлаждают, упаривают при пониженном давлении, растворяют в 300 мл воды и отмывают этиловым эфиром. Водный раствор подкисляют до рН 2 с помощью НС1. Осадок собирают,отмьшают водой и горячим этанолом, получая 4,9 г

целевого соединения с т.пл. 316-318 С (с разложением).

Примеры 77-79. Аналогично примеру 76 получают соединения,приведенные в табл.2.

Пример ВО. 2-(4-Бифенил)- -5-хлор-6-фтор-3-метил-4-хинолинкар- боновая кислота.

4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-5-фтори- затина, 1,46 г (0,02 моль) диэтил- амина и 4,4 г (0,021 моль) 4-фенил- пропиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешивая в течение 12ч Осадок фильтруют, отмьгеают холодным этанолом и сушат, получая 2,t г сырого аддукта с т.пл. 202-206 С. По - следний растворяют в 75 мл тетрагид- рофурана и 30 мл концентрированной НС1. Полученный раствор нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют водой. Тетрагид рофуран упаривают при пониженном давлении. -Осадок фильтруют, отмьта- ют эфиром и кипятят вместе с метанолом , получая 0,90 г целевой кисло0

5

0 5 Q

5

0

5

0

5

ты в виде кристаллического твердого продукта с т.пл. 300-305°С.

Примеры 81-85. Аналогично примеру 80 получают соединения приведенные в табл. 3.

Пример 86. 6-Фтор-З-метил- -2-(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолин- карбоновая кислота.

2,0 г (0,0104 моль) 5-фторизатина, 0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и 2,82 г (0,0104 моль) 4-(4-нитрофенок- си)-пропиофенона взвешивают в 100 мл этанола и 12 ч перемешивают при . Осадок фильтруют, отмьгеают толуолом и сушат на воздухе, получая 3,0 г сырьевого продукта.

Сырьевой продукт, полученный из двух прогонов (5,0 г, 0,0108 моль), соединяют в 180 мл тетрагидрофурана и 40 мл концентрированной НС1. Полученный раствор 12 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получая 4,37 г целевой кислоты в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 335-337°С.

Примеры 87-90. Аналогично примеру 86 получают соединения, приведенные в табл.3.

П р -и м е р 91. Натрий-2-(4-цик- логексилфенил)-6-фтор-3-метилхинолин- -4-карбоксилат.

Соединение примера 1 (10,0 г, 0,0275 моль) взвешивают в 400 мл этанола и обрабатывают 1 н. NaOH (27,5 мл, 0,0275 моль). Смесь neper мешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным; этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая 9,95 г натриевой соли в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 350°С (с разложением).

Пример 92. Натрий-2-(4-бифе- нилил)-6-фтop-3-мeтилxинoлин-4-кapбоксилат .

Соединение примера 2 (3,57 г, 0,01 моль) растворяют в 500 мл этанола , обрабатьшают 1 н. NaOH (10 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая 3,6 г натриевой соли в виде бледно-рыжего твердого продукта с т.пл. более 360°С.,

Пример ы 93-1f7. Аналогично ripwfepy 92 по/гучают соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 118. Натрий-2(2- -фтор-1,1 -бифеннл-4-ил)-6-фтop-3- -мeтилxинoлин-4-кapбoкcилaт .

Соединение примера 28 (37,5 г, О, 10 молъ) взвешивают в ЮОО мл этанола и обрабатывают 1 н. NaOH (100 м 0,10 моль). Эту смесь нагревают и перемешивают, пока она не станет прозрачной . Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая 39,6 г целевого соединения в виде белого твердого продукта с т.пл. .

Примеры 119-163. Аналогично примеру 118 получают соединения, приведенные в табл.4,

Пример 164,, Натрий-2-(4- -бифенилил)-5-хлор-6-фтор-3 метил)- -хинолин-4-карбоксилат.

Соединение npi-гмера 81 (7,85 г, 0,02 моль) взвешивают в 150 мл воды и обрабатывают 1 н. NaOH (19,9 мл, 0,0199 моль) с добавлением 150 мл этанола. Смесь перемешивают до прозрачности и фильтруют в целях удаления нерастворимых продуктов. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении , получая 8,1 г белой твердой натриевой соли с т.пл. вьше З60 с„

Примеры 165-191. Аналогично примеру 164 получают соединения, приведенные в табл.4.

Пример 192., 6-Хлор-2-(4 -ок- си-1, l -бифенил-4-шт)-3-метил-4-хино- линкарбоновая кислота, -

Соединение примера 24 (4,0 г, 0,01 моль) добавляют по порциям в раствор бортрибромида (5,7 мл, 0,06 моль) в 90 мл хлороформа при 25°С в атмосфере аз ота. Эту суспензию; каштанового цвета 1 ч перемешивают и выливают затем на влажный лед. Полученный желтьй осадок фильтруют, отмьгоают хлороформом и сушат на воздухе . Твердый продукт растворяют 1 н. NaOH, отмывают хлороформом и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выпавший желтый осадок фильтруют и суиат на воздухе с получением целевого соединения в виде желтого твердого продукта с т.пл. выше 360°С.

Примеры 193 и 194. Аналогично примеру 192 получают соеди- И01П1Я, ;ггинеденные в табл.5.

с

0

5 0

5

5

,.

5

0

Как показали результаты ггропеден- ных различных биологических испытаний , соединения, полученные согласно предлагаемому способу,обладают свойством ингибирования не только развития трансплантированных опухоле.й у мьш1ей, но также и развития опухолей, трансплантигрованных мышам от человека,

Опыт с применением меланотической меланомы В16.

Опыт проводится на мьштах () одного пола и весом минимум 18 г (самды) и Г/ г (самки), причем вес в пределах диапазона 4 г в начале проведения опыта. Испытательную группу составляют 9 и 10 мышей. Опухоль пересаживают на каждую подопытную мышь путем подкожной инъекции 0,5 мл опухолевого гомогената, полученного гомогенизацией 1 г меланотической мела- HoMiii в Ю мл холодного физиологического раствора. Испытуемые соединения вводятся внутрибрюшинно во взвешенном в оксипропилцеллюлозе вргде в различных дозах один раз в сутки в течение девяти дней подряд, начиная с первого дня после дня инокуляции опухоли (нулевой день). Контрольным животным вводят путем инъекций только оксипропилцеллюлозный носитель. Мышей взвешивают, количество оставшихся в живых регистрируют регулярно в течение 60 дней. Затем рассчитывают средние сроки выживаемости и соотношение средних сроков выживаемости обработанных (0) и контрольных (К) животных. Средний срок вьокиваемости необработанных зараженных опухолью мышей колеблется в пределах от 15 до 17 дней. Действенность лекарст- . венных средств рассчитывается на основе срока выживания. Результаты приведены в процентах (срок выживания О/К X 100%). Критерий действенности О/К 100 7/ 125%.

Результаты, полученные при применении соединения по примеру 1 и цис- платина, сведены в табл.б.

Данные табл.6 показывают, что соединение по примеру 1 оказывает действие против меланомы В1б у мышей.

Лимфоидное белокровие.

В этом эксперименте работали с мышами CDiF-. Все животные весили минимум по 18 г причем к началу эксперимента в пределах диапазона 4 г. Испытуемая группа состояла из 6 мьпией. Опухоль трансплантир(}вали каждой

мыши путем внутрибрюшинной инъекции 0,1 мл разбавленной Ascites-жидкости, содержащей 10 клеток, перенесенных от мьши с лейкемией L 1210. Испытуемые соединения взвешивают в оксипро- пилцеллюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Tween 80 или разбавля - ют в физиологическом растворе и вводят посредством внутрибрюшииной инъек- д изводимые 35-миллиметровые образф

ции в разных дозах один раз в сутки в течение девяти дней подряд, начиная с первого дня после дня инокуляции опухоли (нулевого). Контрольным мышам вводят инъекциями физиологичес- с кий раствор или оксипропилцеллюлозный носитель. Мьш1ей взвешивают, выживших подсчитьгоают регулярно в течение 30 дней. Средний срок выживаемости

и соотношение среднего срока выживае- 2о различных концентрациях к другим йульмости обработанных (О) и контрольньк (К) животных вычисляют. Средний срок выживаемости необработанных заражен- ных опухолью животных колеблется в пределах от 8 до 9 дней. Действенность лекарственного средства определяют на основе срока выживания. Результат выражен в процентах (средний срок выживания: О/К 100%). Критерий действенности 125%.

Результаты испытаний сведены в табл.7.

Данные табл.7 показывают, что соединения,полученные согласно предлагаемому способу,оказывают дей- ствие против белокровия L 1210 у мьшгей.

Испытание на опухоли толстой кишки человека в пробирке.

Соединения,полученные согласно предлагаемому способу, также испытывают на их способность ингибиро- вать развитие раковых клеток в тол- стой кишке человека в пробирке. Соединения , ингибирующие развитие этих клеток, также ингибируют лейкемию L 1210 у мышей.

25

30

35

40

45

турам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определяют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определяют-по количествам клеток в 1-й и 4-й дни. Значение IDjp(концентрация соедине- ; ния,- необходимая для ингибирования 50% дубликатов) высчитывают по реакции дозы в виде кривой, которую получают нанося количество клеток на логарифмическую бумагу типа log- log относительно концентраций соединения . ,

Результаты испытаний сведены в табл.7.

Данные табл. 7 показьшают, что соединения оказывают ингибирующее действие на рост раковых клеток в толстой кишке человека.

Соединения примеров 1 и 91 также испытывались на действенность против опухоли прямой кишки человека, пересаженной атимическим мьпиам. Эти мыши отличаются недостаточным иммунитетом и вследствие этого не от талкивают имплантированные опухоли человека.

Клетки рака толстой кишки, обозначенные НСТ-15, получают из образца аденокарциномы толстой кишки чело- века, удаленной во время операции. Клетки выращивают в среде 1640 института Roxoell Park Medical institute (RPMI), в которую добавляют 10% термически дезактивированной сыво- ротки теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином 100 мкг/мл), гентамицином (20 мкг/мл)

фунгизоном (25 мкг/мл), 0,075% бикарбоната натрия, 10 мкмоль 4-(2-окси- этш1)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты и 10 мкмоль 11-трис(оксиметил)- -метилглицина. В целях определения эффективности испытуемых соединений при ингибировании развития этих клеток проводят следующий опыт. Воспротканевой культуры инокулируют клетками 1,5x10 НСТ-15 в 2 мл среды RPMI 16АО, описанной выше. В первый день после инокуляции клетки собирают с пластин с. применением обработки трипсинов (0,25%), подсчитывают количество клеток на пластине гемоцито- метром в момент добавления соединений. Испытуемые соединения добавляют в

5

0

5

0

5

5

турам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определяют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определяют-по количествам клеток в 1-й и 4-й дни. Значение IDjp(концентрация соедине- ; ния,- необходимая для ингибирования 50% дубликатов) высчитывают по реакции дозы в виде кривой, которую получают нанося количество клеток на логарифмическую бумагу типа log- log относительно концентраций соединения . ,

Результаты испытаний сведены в табл.7.

Данные табл. 7 показьшают, что соединения оказывают ингибирующее действие на рост раковых клеток в толстой кишке человека.

Соединения примеров 1 и 91 также испытывались на действенность против опухоли прямой кишки человека, пересаженной атимическим мьпиам. Эти мыши отличаются недостаточным иммунитетом и вследствие этого не от талкивают имплантированные опухоли человека.

Опухоль НСТ-15 прямой кишки человека .

Работают с подопытными швейцарскими атимическими мьш1ами (NU/NU) весом 20-22 г к началу проведения испытания . Испытуемая группа состоит из 12 мьш1ей - 7 самцов и 5 самок. Линию клеток опухоли НСТ-15, полу- , ченную от пациента с аденокарционо- мой толстой кишки, выдерживают в культуре . Опухоль трансплантируют каждои из подопытных мьшюй путем внут- рибрюишнной инъекции в бок 0,2 мл физиологического раствора, содержащего 10 НСТ-15 культуральных кле Ток. Опухоль начинает появляться в Течение 72 ч, обработку начинают liiepes неделю после инокуляции опу- :|соли„

Испытуемые соединения, взвешенные метоцеле (0,5% в воде) или растворенные в воде, впрыскивают внутрк- |5рюшинно один раз в сутки в течение .) дней подряд, начиная с седьмого дня после дня инокуляции опухоли, Зес тела и размеры опухоли замеряют «ежесуточно. Размеры опухоли замеря- SOT двумерными кронциркулями. Вес опу :)соли определяют согласно формуле

1 у w

мг.

де 1 - длина, мм; w - ширина опу

Коли , t-ГА ,

Вес (нетто) опухотш определяют Путем вычитания из веса опухоли в момент оценки первоначально определенного веса опухоли в момент нача- Па обра ботки (день седьмой). Эффек- гивность лекарственного средства оп ределяют на основе ингибирования гвеличения веса-нетто оп холи: обра- Зотанного (о) животного сравнительно с контрольным (к)„ Ингибирование эоста опухоли (%) рассчитывают согласно формуле

Л-

Вес-нетто опухоли (О) Вес-нетто опухоли (К)

х100%.

Результаты испытания сведены в табл 8.

Данные табл. 8 показывают, что соединения полученные согласно предлагаемому способу,, ингибируют рост опухоли НСТ-15 толстой кишки человека в мышах. 5-Фторурацил, используемый в качестве этгшона, токсичен в дозе 40 мг/кг и не оказьшает действия в дозе. 20 мг/кг (5-фторурацйл иногда используют при лечении опухоли толстой кишки у человека, но это средство не оказьшает существенного действия)..

В общей сложности опыты показали, что соединения,полученные согласно предлагаемому способу, оказывают противоопухолевое действие на трансплантированные мьшам опухоли, включая лимфоидную лейкемию L1210 и мелано- . тическуто меланому В 16 у мышей. Соеди- нения также оказывают действие про- тив опухоли толстой кишки человека НСТ-15 в тканевых культурах и в чае переноса опухоли атимическим мышам.

10

Формула изобретения

Способ получения производных хи- нолинкарбоновых кислот общей форму™ I - Rti RS

O, i ls

Ry где RI - группа

-( (0)R8

RIO

,o - i; to-c-R8

0

Rs

где X - 0, S или ,,

Rg - СНэСН2(СНз)СН, С5-С,р-алкил, Сз-С -циклоалкнл, группа

,W /-ry или .

если R,- -(oVs(0)

TO R g дополнительно может означать С j-C 4-алкил j

Ri - водород, С ,-C з-алкокси, C -Cjалкилтио или С -С -алкил; Rj или CO,jR,i;

R, Rg, Rj, R7 - независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, йод, CHj, CFg или , причем, по меньшей мере, два из радикалов

R45 5 4 Т означают водороду

или -сн..

не

водород или С.,-С j-алкил;

RJlJиR,- независимо дрз г от друга

11139331412

RIJ- (СНг)г-4ЫК1.К,1;

W, Y и Z независимо друг от друга

водород, фтор, хлор,

бром, С -С -алкил, NOj,

С,-Су-алкокси или CFjj m О или 1, или при условии, что

1)если R3-C02H, Rg - фенил, а R4, RC, R7 водород, R 5 не может означать бром;

2)R, RJИ Rj не могут все означать водород;

3)если RJ- CO CHxjCHxjNCCH j) , Rj - или R хлор, RJ не мо- jc жет означать циклогексил;

Л) если Rg -циклогексил, а R-2 - во-О

дород, RS должен означать хлор где X - О, S, Rg- С -Сйалкил, или фтор, но RS и R, не могут оба С -С -циклоалкил,группа /-.

to

модействию со спиртом RjjOH в ра ворителе, таком как тетрагидроф при температуре кипения реакцио смеси в присутствии основания, кого как 4-диметиламинопиридин.

Приоритет по признакам: 22,07.83 при RT - группа Y Кй

(.0). 0)

30

означать хлор;20

5) если Rg - а R - водород , RS не может означать хлор, и R7 не может означать бром, или их фармацевтически пpиeмлe мx солей , или эфиров о т л и ч а ю щ и й- 2S с я тем, что соответственно замещенный изатин подвергают взаимодействию с замещенным кетоном в растворителе , таком как этанол, в присутствии водного раствора основания, такого как NaOH, NH.OH или КОН, при температуре от 25°С до температуры кипения растворителя, затем подкисляют реакционную смесь минеральной кислотой, такой как соляная, или органической кислотой, такой как уксусная , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли кар- боновой кислоты, при этом хинолин- карбоновую кислоту общей формулы I растворяют в протонном растворителе, таком как этанол, затем обрабатывают гидроокисью металла или амином, таким как 1-аминобутанол, или лизином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, и получая в соответствующем случае соль аминогруппы путем растворения амина в растворителе, таком как этиловый эфир, и добавляя минеральную кислоту, такую как НС1, или выделяют целевой продукт в виде эфира, при этом соль хинолинкарбоновой кислоты общей формулы I подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как бензол, при температуре кипения реакционной смеси, образующийся гало- генангидрид кислоты подвергают взаидополнительно Rg - Сз-С -алкил рода (если R, - -xQ)-.) дород, Ci-Сз-алкил, Rj- COjH; ,; R, Rj, Rf, R, - водород, хлор, бром, йод, , CFj, прич меньшей мере два из радикалов R R Р R 7 означают водород R э г ДУ

; R ,Р и R,, - водород Iiл

40

Ci-Сз-алкил ; W, Уи Z - н симо друг от друга водород, фто 35 хлор, бром, С,-С5-алкш1, m О или при условии, что

1)если Ra - , R е- , а R и RY - водород, Rj не мож означать бром,

2)R, RS и Rj не могут все озн водород,

3)если Rg-циклогексил, а Rj - род, Rf должен означать хлор фтор, но RS и RY не могут об начать хлор,

4)если Rg - , а R, - род, Rj не может означать х и RY не может означать бром; 30,04.84 при RT- группа

Rg; -@bOI 9;-XO)-S(O

45

50

55

,0 SiJU

о

где X - О, S или , Rg - СН,,СН,г(СН j)CH, С5-С„-алкил, Cjциклоалкил , группа

модействию со спиртом RjjOH в растворителе , таком как тетрагидрофуран, при температуре кипения реакционной . смеси в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин.

Приоритет по признакам: 22,07.83 при RT - группа Y Кй

О

(.0). 0)

дополнительно Rg - Сз-С -алкил углерода (если R, - -xQ)-.) 2 -водород , Ci-Сз-алкил, Rj- COjH; и ,; R, Rj, Rf, R, - водород, фтор, хлор, бром, йод, , CFj, причем по меньшей мере два из радикалов R,, Ну, R Р R 7 означают водород R э группа ДУ

; R ,Р и R,, - водород Iiли

Ci-Сз-алкил ; W, Уи Z - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, С,-С5-алкш1, m О или 1, или при условии, что

1)если Ra - , R е- , а R4, R и RY - водород, Rj не может означать бром,

2)R, RS и Rj не могут все означать водород,

3)если Rg-циклогексил, а Rj - водород , Rf должен означать хлор или фтор, но RS и RY не могут оба означать хлор,I

4)если Rg - , а R, - водород , Rj не может означать хлор, и RY не может означать бром; 30,04.84 при RT- группа

Rg; -@bOI 9;-XO)-S(OVB8;

,0 SiJULl g

о

где X - О, S или , Rg - СН,,СН,г(СН j)CH, С5-С„-алкил, циклоалкил, группа

или

13

если R, (0)mR8

то Rg дополнительно может означать Сэ-С,-алкил, R - водород, f-an- кокси, С,-С з-алкилтио или С -Сз-алкил Кз - или ,,,, R, Rj RgHR независшчо друг от друга водород, фтор, хлор, бром йод, СНзСРдИли CHjCHj, причем, по меньшей мере два из радикалов R4s 59 с 7 озна . . чают водородд R g - грушта

.W

или

СН,

R дЯ R.|, - независиi Z

МО друг от друга водород или С f-C 3алкил , RI - (СН/р .,,NR.,j,R,, W, f и

Н CQOH

sY Sr Y

щ

1393314

1.4

Z - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, 5--алкил5 N0, С -С -алкокси или CFg, m О или 1, или при условии, что

1)если R3 - СО,Н, Rg - , а

R, R и R- - водород, то R не может означать бром,

2)R, R5 и Rj не могут все означать водород,

3)если Rj - COjCH CHsNCCHg), - CHjCHg или Rg - хлор, то Rg не может означать циклогексил,

4)если Rg циклогексил, а R - водород , .то R J должен означать хлор или фтор, но Rg и RJ. не могут оба означать хлор,

5)если Rj 4-NH2C H, а R 2 - водород , то R j е может означать хлор и Ry не может означать бром.

Т а б л и ц а 1

Продолжение табл. 1

Продолжение табл. 1

Таблица 3

Ri СООН

21

1393314

22 Продолжение табл. 4

25

Лизин - H5NCH,CH,CH2CH,;CHCOiH

Ш;

1-Амяно-2-бутаиол - НjNCHCHGH СНз

ОН

139331А

26

Продолжение табл. 4

Таблица 5

29

Продолжение табл. 7

7

30

Продолжение табл. 7

Продолжение табл. 7

Продолжение табл.7