Терапевтические соединения с 5-ht-антагонистическими свойствами - RU2004112778A

Реферат

1. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, метокси, тиометокси, -NHA, -NA₂, -NHC(=O)А, аминокарбонил, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂, галоген, гидрокси, -ОА, циано или арил;

А представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил или возможно замещенный алкинил;

R² представляет собой (1), (2), (3) или (4), приведенные ниже:

R³ представляет собой -Н, возможно замещенный C_1-6 алкил, возможно замещенный С_2-6алкенил, возможно замещенный С_2-6алкинил, возможно замещенный С_3-6циклоалкил или АОН;

n равен 2, 3 или 4;

Р представляет собой гетероциклическое кольцо;

R⁴ представляет собой -Н или возможно замещенный С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой -Н, -OR⁴, -NR⁴₂или -SR⁴;

R⁶ представляет собой -Н или метил;

Y представляет собой -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH₂NH-, -C(=O)CH₂-, -CH₂C(=O)-, -С(=O)-пиперазин-, -C(=O)R⁸-, -N(A)C(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH₂N(A)-, -N(A)CH₂- или 5-членный гетероцикл;

R⁷ представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо либо гетероцикл, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ и R¹⁰; при этом R⁷присоединен к Y либо посредством одинарной связи, либо посредством конденсирования колец;

R⁸ представляет собой -СН₂-, -С(=O)-, -SO₂-, -SO₂NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 5-членный гетероцикл, присоединенный к R⁷ посредством конденсирования колец или одинарной связи в виде спейсера;

R⁹ представляет собой морфолин, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из А, тиоморфолин, пиперазин-R¹¹, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероцикл или -С(=O)СА;

R¹⁰ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, гидрокси, арил, циано, галоген, -C(=O)NH₂-, метилтио, -NHA, -NA₂, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂ или ОА;

R¹¹ представляет собой -Н, алкил, АОН, -SO₂A, -SO₂NH₂, -SO₂NHA, -SO₂NA₂, -SO₂NHAR⁹, -C(=O)R⁹, -алкилR⁹, С(=O)А, C(=O)NH₂, C(=O)NHA, C(=O)NA₂ или -С(=O)ОА.

2. Композиция по п.1, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, метокси, тиометокси, -NHA, -NA₂, -NHC(=O)A, аминокарбонил, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂, галоген, гидрокси, -ОА, циано или арил, причем алкил и циклоалкил возможно замещены галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбоксамидо, амидино, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4 алкинилом, С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, C_1-4алкокси, С_1-4алканоилом, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил), N(С_1-4 алкил)₂, C_1-4алканоиламино, (С_1-4алканоил)₂амино, N-(С_1-4алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-4)₂ карбамоилом, (С_1-4алкил)S, (С_1-4алкил)S(=O), (С_1-4алкил)SO₂, (C_1-4)алкоксикарбонилом, N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-4 алкил)сульфамоилом, С_1-4 алкилсульфониламино или гетероциклом.

3. Композиция по пп.1-2, где А представляет собой алкил, возможно замещенный галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбоксамидо, амидино, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом, С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, С_1-4алкокси, С_1-4алканоилом, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил), N-(С_1-4алкил)₂, С_1-4 алканоиламино, (С_1-4 алканоил)₂амино, N-(C_1-4алкил)карбамоилом, N,N-(С_1-4)₂карбамоилом, (С_1-4алкил)S, (С_1-4алкил)S(=O), (С_1-4алкил)SO₂ , (С_1-4)алкоксикарбонилом, N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-4алкил)сульфамоилом, С_1-4алкилсульфониламино или гетероциклом.

4. Композиция по п.3, где R³ представляет собой -Н, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-6циклоалкил или АОН; причем C_1-6алкил, циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил и А возможно замещены галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбоксамидо, амидино, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом, С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, С_1-4алкокси, С_1-4алканоилом, С_1-4 алканоилокси, N-(С_1-4алкил), N-(С_1-4алкил)₂, С_1-4алканоиламино, (С_1-4алканоил)₂амино, N-(С_1-4алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-4)₂карбамоилом, (С_1-4алкил)S, (С_1-4алкил)S(=O), (С_1-4алкил)SO₂, (C_1-4 )алкоксикарбонилом, N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-4алкил)сульфамоилом, С_1-4алкилсульфониламино или гетероциклом.

5. Композиция по п.1, где R⁷ представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, возможно содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.

6. Композиция по п.5, где ароматическое кольцо, возможно содержащее гетероатом, включает в себя фенил, 1- и 2-нафтил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, хинолил, изохинолил, индолил, бензтиенил, бензофурил, 1-, 2- и 3-пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3, 4-оксадиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил или триазинил.

7. Композиция по п.6, где R⁷ представлен формулой (5):

при этом R⁷ возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ и R¹⁰; где R⁸ представляет собой одинарную связь, -С(=O)-, -СН₂-, -O-, -S-, -SO₂- или -S(=O)- в виде спейсера либо 5-членный гетероцикл, присоединенный к R⁷ посредством конденсирования колец, и R⁹ представляет собой морфолин, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из А, тиоморфолин, 5-членный гетероцикл, -С(=O)А, арил или гетероцикл, при этом данный арил или гетероцикл возможно замещен галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбоксамидо, амидино, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом, С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, С_1-4алкокси, С_1-4алканоилом, С_1-4алканоилокси, NH-(C_1-4алкил), N-(С_1-4алкил)₂, C_1-4алканоиламино, (С_1-4 алканоил)₂амино, N-(С_1-4 алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-4)₂карбамоилом, (С_1-4алкил)S-, (С_1-4алкил)S(=O)-, (С_1-4алкил)SO₂-, (C_1-4)алкоксикарбонилом, N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-4алкил)сульфамоилом, С_1-4алкилсульфониламино или гетероциклом.

8. Композиция по п.7, где R¹⁰ представляет собой алкил, гидрокси, циано, ОА или галоген.

9. Композиция по п.8, где R¹⁰ представляет собой циано, гидрокси, метокси, этокси или галоген.

10. Композиция по п.1, где R⁷ представлен формулой (6):

при этом R⁸ представляет собой одинарную связь в виде спейсера, и R⁹представляет собой метокси, циано, пятичленный гетероцикл или соединение, представленное формулой (7):

11. Композиция по п.10, где R¹¹ представляет собой -Н, -SO₂СН₃, -SO₂СН₂СН₃, -SO₂-н-С₃Н₇, -SO₂-изо-C₃H₇, -SO₂-н-C₄H₁₀, -SO₂ -трет-C₄H₁₀, -SO₂NH₂, -SO₂N(СН₃)₂, -C(=O)NH₂, -С(=O)NH-циклогексил, -С(=O)-циклопентил, -С(=O)-пирролидин, -С(=O)N(СН₃)₂, -С(=O)-морфолин, -С(=O)СН₃, -С(=O)СН₂СН₃, -С(=O)-н-С₃ Н₇, -С(=O)-изо-С₃Н₇, -С(=O)-н-С₄Н₁₀, -С(=O)-изо-С₄Н₁₀, -С(=O)-трет-С₄Н₁₀, СН₃ОН, SO₂СН(СН₃)₂, SO₂ NHCH₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂OH, -С(=O)СН₂СН₂OH, -С(=O)NHCH₂ СН₃ или С(=O)ОС₄Н₁₀.

12. Соединение по п.1, где Y представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из S, N и О.

13. Соединение по п.12, где Y представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол, тиазол, оксазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2, 4-оксадиазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,3,4-оксадиазол.

14. Соединение по п.12, где Y представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)N(СН₃)-, NHC(=O)- или -С(=O)-пиперазин-.

15. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, метокси, тиометокси, -NHA, -NA₂, -NHC(=O)А, аминокарбонил, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂, галоген, гидрокси, -ОА, циано или арил;

А представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил или алкинил;

R² представляет собой (1), (2), (3) или (4), приведенные ниже:

R³ представляет собой -Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-6циклоалкил или АОН;

n равен 2 или 3;

Р представляет собой гетероциклическое кольцо;

R⁴ представляет собой -Н, возможно замещенный С_1-4алкил или возможно замещенный гетероалкил;

R⁵ представляет собой -Н, -OR⁴ или -NR⁴₂;

R⁶ представляет собой -Н или метил;

Y представляет собой -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH₂NH-, -C(=O)CH₂-, -CH₂C(=O)-, -С(=O)-пиперазин-, -C(=O)R⁸-, -NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH₂N(A)-, -N(A)CH₂- или 5-членный гетероцикл;

R⁷ представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо либо гетероцикл, возможно замещенные одним или более чем одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ и R¹⁰; при этом R⁷присоединен к Y либо посредством одинарной связи, либо посредством конденсирования колец;

R⁸ представляет собой -СН₂-, -С(=O)-, -SO₂-, -SO₂NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 5-членный гетероцикл, присоединенный к R⁷ посредством конденсирования колец или одинарной связи в виде спейсера;

R⁹ представляет собой морфолин, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из А, тиоморфолин, пиперазин-R¹¹, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероцикл или -С(=O)СА;

R¹⁰ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, гидрокси, арил, циано, галоген, -C(=O)NH₂-, метилтио, -NHA, -NA₂, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂ или ОА;

R¹¹ представляет собой -Н, алкил, АОН, -SO₂A, -SO₂NH₂, -SO₂NHA, -SO₂NA₂, -SO₂NHAR⁹, -C(=O)R⁹, -алкил R⁹, С(=O)А, C(=O)NH₂, C(=O)NHA, C(=O)NA₂ или -С(=O)ОА.

16. Соединение по п.15, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород или алкил, имеющий 1-6 атомов углерода.

17. Соединение по п.15, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой циклоалкил, имеющий 3-6 атомов углерода.

18. Соединение по п.14, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил.

19. Соединение по п.15, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой ОА, при этом А представляет собой алкил.

20. Соединение по п.15, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой галоген.

21. Соединение по п.20, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой бром, хлор или фтор.

22. Соединение по п.15, где группировки R¹ каждая независимо представляет собой водород.

23. Соединение по п.15, где R³ представляет собой -Н или C_1-6 алкил.

24. Соединение по п.15, где R⁷ представлен формулой (5):

при этом R⁷ возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ и R¹⁰; где R⁸ представляет собой одинарную связь в виде спейсера либо пятичленный гетероцикл, присоединенный к R⁷ посредством конденсирования колец, и R⁹ представляет собой морфолин, тиоморфолин или С(=O)А.

25. Соединение по п.15, где R¹⁰ представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из алкила, циклоалкила, ОА, галогена или циано.

26. Соединение по п.24, где R¹⁰ представляет собой циано, гидрокси, метокси, этокси, хлор, бром или фтор.

27. Соединение по п.15, где R⁷ представлен формулой (6):

при этом R⁸ представляет собой одинарную связь в виде спейсера, и R⁹ представляет собой метокси, циано или соединение, представленное формулой (7):

где R¹¹ представляет собой -SO₂CH₃, -SO₂CH₂CH₃, -SO₂-н-С₃Н₇, -SO₂-изо-С₃Н₇, -SO₄-н-С₄Н₁₀, -SO₂-изо-C₄H₁₀, -SO₂-трет-C₄H₁₀, -SO₂NH₂, -SO₂ N(СН₃)₂, -C(=O)NH₂, -С(=O)NCH₂СН₃, С(=O)NH-цикло-С₆Н₁₂, С(=O)-цикло-С₅Н₁₀, -С(=O)-пирролидон, -С(=O)N(СН₃)₂, -С(=O)-морфолин, -С(=O)СН₃, -С(=O)СН₂СН₃, -С(=O)-н-С₃Н₇, -С(=O)-изо-С₃Н₇, С(=O)СН₂СН₂OH, С(=O)-н-С₄Н₁₀, -С(=O)-изо-С₄Н₁₀, -С(=O)-трет-С₄Н₁₀, -СН₃ОН, CH₂CH₂OH или -С(=O)ОС₄Н₁₀.

28. Соединения по п.15, где Y представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из S, N и О.

29. Соединение по п.27, где Y представляет собой фуран, диазол, оксадиазол, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, тиазол, оксазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2, 3-тиадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-триазол, 1,3, 4-тиадиазол или 1,3,4-оксадиазол.

30. Соединение по п.15, где Y представляет собой -С(=O)NH-, С(=O)N(СН₃)-, -NHC(=O)- или -С(=O)-пиперазин-.

31. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ в каждом положении независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, галоген, гидрокси, -ОА или циано;

где А представляет собой алкил;

R² представляет собой

R³ представляет собой -Н или C_1-6алкил;

n равен 2;

R⁴ представляет собой -Н или возможно замещенный С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой -OR⁴ или -NR⁴₂;

R⁶ представляет собой -Н или метил;

Y представляет собой -C(=O)NH или -С(=O)-пиперазин-;

R⁷ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ или R¹⁰;

R⁸ представляет собой пятичленный гетероцикл, присоединенный к R⁷посредством конденсирования колец или одинарной связи в виде спейсера;

R⁹ представляет собой морфолин, тиоморфолин, -С(=O)А или пиперазин-R¹¹;

R¹⁰ представляет собой алкил, гидрокси, циано, галоген или ОА;

R¹¹ представляет собой -Н, алкил, АОН, -SO₂A, -SO₂NH₂, -SO₂NHA, -SO₂NA₂, -SO₂NHAR⁹, -C(=O)R⁹, -алкилR⁹, -С(=O)А, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHA, -C(=O)NA₂ или -С(=O)ОА;

или фармацевтически приемлемая роль указанного соединения.

32. Соединение по п.31, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой -Н, C₁-С₆алкил, С_3-6циклоалкил, галоген или ОА.

33. Соединение по п.32, где R¹ в каждом положении независимо представляет собой фтор, хлор, бром, метокси, этокси или метил.

34. Соединение по п.33, где R³ представляет собой метил.

35. Соединение по п.33, где Y представляет собой -C(=O)NH-.

36. Соединение по п.35, где R⁷ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из R⁸-R⁹ и R¹⁰; при этом R⁸ представляет собой пятичленный гетероцикл, присоединенный к R⁷ посредством конденсирования колец или одинарной связи в виде спейсера, и R⁹ представляет собой морфолин, возможно замещенный по атому углерода по меньшей мере одним заместителем, выбранным из А, пиперазин-R¹¹ и тиоморфолин.

37. Соединение по п.36, где R⁹ представляет собой морфолин.

38. Соединение по п.37, где R¹⁰ представляет собой циано, ОА, ОН или галоген.

39. Соединение по п.38 где R¹⁰ представляет собой циано, метокси, этокси, фтор, хлор, бром или гидроксил.

40. Соединение по п.36, где R⁹ представляет собой пиперазин-R¹¹, при этом R¹¹ представляет собой -SO₂СН₃, -SO₂СН₂СН₃, -SO₂-н-С₃Н₇, -SO₂-изо-С₃Н₇, -SO₂-н-С₄Н₁₀, -SO₂-изо-С₄Н₁₀, -SO₂ -трет-С₄Н₁₀, -SO₂NH₂, -SO₂ N(СН₃)₂, -С(=O)NH₂, -С(=O)NCH₂СН₃, С(=O)NH-цикло-С₆ Н₁₂, -С(=O)-цикло-С₅Н₁₀, -С(=O)-пирролидон, -С(=O)N(СН₃)₂, -С(=O)-морфолин, -С(=O)СН₃, -С(=O)СН₂СН₃, -С(=O)-н-С₃Н₇, -С(=O)-изо-С₃Н₇, С(=O)СН₂СН₂OH, С(=O)-н-С₄Н₁₀, -С(=O)-изо-С₄Н₁₀, -C(=O)-трет-C₄H₁₀, -СН₃ОН, СН₂СН₂OH или -С(=O)ОС₄Н₁₀.

41. Соединение по п.1 для применения при лечении депрессии, генерализованного тревожного расстройства, расстройств приема пищи, деменции, панического расстройства, расстройств сна, желудочно-кишечных расстройств, двигательных расстройств, расстройств эндокринной системы, вазоспазма и половой дисфункции у животного, нуждающегося в такой терапии.

42. Способ лечения человека или животного, страдающего от депрессии, генерализованного тревожного расстройства, расстройств приема пищи, деменции, панического расстройства, расстройств сна, желудочно-кишечных расстройств, двигательных расстройств, расстройств эндокринной системы, вазоспазма и половой дисфункции, при котором такому животному вводят эффективное количество соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

43. Применение любого из соединений по пп.1-40 в изготовлении лекарственного средства для лечения депрессии, генерализованного тревожного расстройства, расстройств приема пищи, деменции, панического расстройства, расстройств сна, желудочно-кишечных расстройств, двигательных расстройств, расстройств эндокринной системы, вазоспазма и половой дисфункции.