Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью - RU2016115906A
Код документа: RU2016115906A
Формула
1. Композиция противомикробного или родственного противомикробному соединения, обладающая высокой проникающей способностью, содержащая:
a) функциональный компонент;
b) линкер;
c) транспортный компонент;
где функциональный компонент ковалентно связан с транспортным компонентом через линкер;
функциональный компонент содержит фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения;
транспортный компонент содержит способную к протонированию группу амина; и
линкер содержит химическую связь, которая способна к расщеплению после прохождения указанной композиции, обладающей высокой проникающей способностью, через биологический барьер.
2. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 1, отличающаяся тем, что химическая связь выбрана из группы, состоящей из ковалентной химической связи, простой эфирной связи, простой тиоэфирной связи, сложноэфирной связи, сложной тиоэфирной связи, карбонатной связи, карбаматной связи, фосфатной связи и оксимной связи.
3. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 1, отличающаяся тем, что фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения превращается в противомикробное или родственное противомикробному соединение при расщеплении способной к расщеплению связи.
4. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 1, отличающаяся тем, что функциональный компонент содержит липофильное производное фрагмента бета-лактамных антибиотиков или родственного бета-лактамным антибиотикам соединения.
5. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 4, отличающаяся тем, что липофильное производное выбрано из группы, состоящей из карбоната, сложного эфира, амида, карбамата, N-основания Манниха, простого эфира, простого тиоэфира, сложного тиоэфира, фосфата, оксима и имина.
6. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 1, отличающаяся тем, что бета-лактамные антибиотики или родственное бета-лактамным антибиотикам соединение выбрано из группы, состоящей из бета-лактамных антибиотиков, метаболитов бета-лактамных антибиотиков и агентов, которые могут в результате метаболизма превращаться в бета-лактамные антибиотики или метаболиты бета-лактамных антибиотиков, и их аналогов.
7. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 1, отличающаяся тем, что способная к протонированию группа амина выбрана из группы, состоящей из замещенной и незамещенной группы первичного амина, замещенной и незамещенной группы вторичного амина и замещенной и незамещенной группы третичного амина.
8. Композиция, обладающая высокой проникающей способностью, по п. 7, отличающаяся тем, что способная к протонированию группа амина выбрана из группы, состоящей из Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17 и Структуры W-18, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
при этом НА выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, азотной кислоты, серной кислоты, дисерной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты, фосфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пантотеновой кислоты, дивинной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гентизиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, сахарной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, глутаминовой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и памовой кислоты;
R выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2COOR6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила, где любой СН2 в R может быть дополнительно заменен на О, S, Р, NR6 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
R1-R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, остатков замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкилкарбонила, замещенного и незамещенного алкиламино, COW, L1-L4-L2-W и W;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, Na+, K+, COR5, 2-оксо-1-имидазолидинила, фенила, 5-инданила, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила, 4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ила, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W и W;
R11-R16 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2COOR11, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;
L1 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O и -S-CH(L3)-O-;
L2 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- и L3;
L4 выбран из группы, состоящей из С=O, C=S,
,
и
;
каждый из L1, L2 и L4, L3 и L5 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)OL6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, Р, NL3 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
L6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, P(O)OL6, СН=СН, С≡С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы; и
L7 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, Р(O)OL6, СН=СН, С≡С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы; и
W выбран из группы, состоящей из Н, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилокси, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17, Структуры W-18 и Структуры Wa.
9. Композиция с высокой проникающей способностью, имеющая следующую химическую структуру:
включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
где F содержит фрагмент бета-лактамных антибиотиков или родственного бета-лактамным антибиотикам соединения, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры F-1, Структуры FP-1, Структуры FP-2, Структуры FP-3, Структуры FP-4, Структуры FP-5, Структуры FP-6, Структуры FP-7, Структуры FP-8, Структуры FP-9, Структуры FP-10, Структуры FP-11, Структуры FP-12, Структуры FP-13, Структуры FP-14, Структуры FP-15, Структуры FP-16, Структуры FP-17, Структуры FP-18, Структуры FP-19, Структуры FP-20, Структуры FP-21, Структуры FP-22, Структуры FP-23, Структуры FP-24, Структуры FP-25, Структуры FP-26, Структуры FP-27, Структуры FP-28, Структуры FP-29, Структуры FP-30, Структуры FP-31, Структуры FP-32, Структуры FP-33, Структуры FP-34, Структуры FP-35, Структуры FP-36, Структуры FP-37, Структуры FP-38, Структуры FP-39, Структуры FP-40, Структуры FP-41, Структуры FP-42, Структуры FP-43, Структуры FP-44, Структуры FP-45, Структуры FP-46, Структуры FP-47, Структуры FP-48, Структуры FP-49, Структуры FP-50, Структуры FP-51, Структуры FP-52, Структуры FP-53, Структуры FP-54, Структуры FP-55, Структуры FP-56, Структуры FP-57, Структуры FP-58, Структуры FP-59, Структуры FP-60, Структуры FP-61, Структуры FP-62, Структуры FP-63, Структуры FP-64, Структуры FP-65, Структуры FP-66, Структуры FP-67, Структуры FP-68, Структуры FP-69, Структуры FP-70, Структуры FP-71, Структуры FP-72, Структуры FP-73, Структуры FP-74, Структуры FP-75, Структуры FP-76, Структуры FP-77, Структуры FP-78, Структуры FP-79, Структуры FP-80, Структуры FP-81, Структуры FP-82, Структуры FP-83, Структуры FP-84, Структуры FP-85, Структуры FP-86, Структуры FI-1, Структуры FI-2, Структуры FI-3, Структуры FI-4, Структуры FI-5, Структуры FI-6, Структуры FI-7, Структуры FI-8, Структуры FI-9, Структуры FI-10, Структуры FI-11, Структуры FI-12, Структуры FI-13, Структуры FI-14, Структуры FI-15, Структуры FI-16, Структуры FI-17, Структуры FI-18, Структуры FI-19, Структуры FI-20, Структуры FI-21, Структуры FI-22, Структуры FI-23, Структуры FI-24, Структуры FI-25, Структуры FI-26, Структуры FI-27, Структуры FI-28, Структуры FI-29, Структуры FI-30, Структуры FI-31, Структуры FI-32, Структуры FI-33, Структуры FS-1, Структуры FS-2, Структуры FS-3, Структуры FS-4, Структуры FS-5, Структуры FS-6, Структуры FS-7, Структуры FS-8, Структуры FS-9, Структуры FS-10, Структуры FS-11, Структуры FS-12, Структуры FS-13, Структуры FS-14, Структуры FS-15, Структуры FS-16, Структуры FS-17, Структуры FS-18, Структуры FS-19, Структуры FS-20, Структуры FT-1, Структуры FT-2, Структуры FT-3, Структуры FT-4, Структуры FT-5, Структуры FT-6, Структуры FT-7, Структуры FT-8, Структуры FT-9, Структуры FT-10, Структуры FT-11, Структуры FT-12, Структуры FT-13, Структуры FT-14, Структуры FT-15 и Структуры FT-16, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
где Y выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NHCHO, NHC(=O)R6, ОС(=O)СН3, OC(=O)R6, ОСН3, ОС2Н5, OR6, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl и замещенного и незамещенного алкилоксила;
Структура NS-1 Структура NS-2 Структура NS-3 Структура NS-4 Структура NS-5;
где X1 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН3, ОС2Н5, OR6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2OC(=O)R6, ОС(=O)СН3, OC(=O)R6, СН2ОСН3, СН3, С2Н5, R6, Cl, F, Br, I, HC=CHCH3, HC=CH2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n-NHR7, Структуры X1-1, Структуры X1-2, Структуры X1-3, Структуры X1-4, Структуры X1-5, Структуры X1-6, Структуры X1-7, Структуры X1-8, Структуры X1-9, Структуры X1-10, Структуры X1-11, Структуры X1-12, Структуры X1-13, Структуры X1-14, Структуры X1-15, Структуры X1-16, Структуры X1-17, Структуры X1-18, Структуры X1-19, Структуры X1-20, Структуры X1-21, Структуры X1-22, Структуры X1-23, Структуры X1-24, Структуры X1-25, Структуры X1-26, Структуры X1-27, Структуры X1-28, Структуры X1-29, Структуры X1-30, Структуры X1-31, Структуры X1-32, Структуры X1-33, Структуры X1-34, Структуры X1-35, Структуры X1-36, Структуры X1-37, Структуры X1-38, Структуры X1-39, Структуры X1-40, Структуры X1-41, Структуры X1-42, Структуры X1-43, Структуры X1-44, Структуры X1-45, Структуры X1-46, Структуры X1-47, Структуры X1-48, Структуры X1-49, Структуры X1-50, Структуры X1-51, Структуры X1-52, Структуры X1-53, Структуры X1-54, Структуры X1-55, Структуры X1-56, Структуры X1-57, Структуры X1-58, Структуры X1-59, Структуры X1-60, Структуры X1-61, Структуры X1-62, Структуры X1-63, Структуры X1-64, Структуры X1-65, Структуры X1-66, Структуры X1-67, Структуры X1-68, Структуры X1-69, Структуры X1-70, Структуры X1-71, Структуры X1-72, Структуры X1-73, Структуры X17-4, Структуры X1-75, Структуры X1-76, Структуры X1-77, Структуры X1-78, Структуры X1-79, Структуры X1-80, Структуры X1-81 и Структуры X1-82,
Rs- совместно с Y представляет собой R6OCH2C(R5)=, или Rs- в отдельности выбран из группы, состоящей из R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-, CF3SCH2C(=O)NH-, CF3CH2C(=O)NH-, CHF2SCH2C(=O)NH-, CH2FSCH2C(=O)NH-, NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-, R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-, CNCH2SCH2C(=O)NH-, CH3(CH2)nC(=O)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=O)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-, где n или m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, …, Структуры Rs-1, Структуры Rs-2, Структуры Rs-3, Структуры Rs-4, Структуры Rs-5, Структуры Rs-6, Структуры Rs-7, Структуры Rs-8, Структуры Rs-9, Структуры Rs-10, Структуры Rs-11, Структуры Rs-12, Структуры Rs-13, Структуры Rs-14, Структуры Rs-15, Структуры Rs-16, Структуры Rs-17, Структуры Rs-18, Структуры Rs-19, Структуры Rs-20, Структуры Rs-21, Структуры Rs-22, Структуры Rs-23, Структуры Rs-24, Структуры Rs-25, Структуры Rs-26, Структуры Rs-27, Структуры Rs-28, Структуры Rs-29, Структуры Rs-30, Структуры Rs-31, Структуры Rs-32, Структуры Rs-33, Структуры Rs-34, Структуры Rs-35, Структуры Rs-36, Структуры Rs-37, Структуры Rs-38, Структуры Rs-39, Структуры Rs-40, Структуры Rs-41, Структуры Rs-42, Структуры Rs-43, Структуры Rs-44, Структуры Rs-45 и Структуры Rs-46;
W выбран из группы, состоящей из Н, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилокси, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, Структуры Wa, Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17 и Структуры W-18;
где Z выбран из группы, состоящей из СН2, S, SO, SO2, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CR6, R6, -C(=O)- и О;
AA представляет собой любую аминокислоту;
каждый из m и n независимо выбран из группы, состоящей из 0 и целого числа;
НА выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, азотной кислоты, серной кислоты, дисерной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты, фосфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пантотеновой кислоты, дивинной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гентизиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, сахарной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, глутаминовой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и памовой кислоты;
R выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)OR6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила, где любая группа СН2 в R может быть дополнительно заменена на О, S, Р, NR6 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
R1-R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, остатков замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;
R5 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C(=O)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкилкарбонила, замещенного и незамещенного алкиламино, -C(=O)-W, L1-L4-L2-W и W;
R6, R36 и R46 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-оксо-1-имидазолидинила, фенила, 5-инданила, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила, 4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ила, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W и W;
R7 и R37 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, С(=O)СН3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкилкарбонила, замещенного и незамещенного алкиламино, L1-L4-L2-W и C-(=O)-W;
R8 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, СН3, С2Н5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, C3H7, C4H9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C(=O)OR6, CH(CH3)C(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W, L1-L4-L2-W, W, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида и замещенного и незамещенного алкилкарбонила;
R11-R16 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)OR11, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;
X выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), ОС(=O), СН2, СН, S, NH, NR6 и O;
Х2 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, CH3, C2H5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино и замещенного и незамещенного алкилоксила;
Х3 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, N3, SO3W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C(=O)OW, OW, L1-L4-L2-W и I;
X4 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, N, СН и CY1;
Х5 и Х35 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), ОС(=O), СН2, СН, S, О и NR5;
Х6, Х36 и Х46 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), ОС(=O), СН2, СН, S, О и NR5;
Х7 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), ОС(=O), СН2, СН, S, О и NR5.
Y1, Y31, Y2, Y32, Y3 и Y4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, OW, OC(=O)W, L1-L4-L2-W, ОС(=O)СН3, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, R6, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO2, R6SO2, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C(=O)R5, SO2NR5R8, C(=O)R5, SR5, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида и замещенного и незамещенного алкилкарбонила;
L1 и L31 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -О-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-СН2-O-, -O-CH(L3)-O и -S-CH(L3)-O-;
L2 и L32 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -О-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-СН2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- и L3;
L4 и L34 независимо выбраны из группы, состоящей из С=O, C=S,
,
и
;
при этом каждый из L1, L31, L2, L32, L4 и L34, L3 и L5 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)OL6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, Р, NL3 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
где L6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, Р(O)OL6, СН=СН, С≡С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы;
L7 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, Р(O)OL6, СН=СН, С≡С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы; и
где любые группы СН2 заменены на О, S или NH.
10. Композиция с высокой проникающей способностью по п. 9, имеющая структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры Р-1, Структуры Р-2, Структуры Р-3, Структуры Р-4, Структуры Р-5, Структуры Р-6, Структуры Р-7, Структуры Р-8, Структуры Р-9, Структуры Р-10, Структуры Р-11, Структуры Р-12, Структуры Р-13, Структуры Р-14, Структуры Р-15, Структуры Р-16, Структуры Р-17, Структуры Р-18, Структуры Р-19, Структуры Р-20, Структуры Р-21, Структуры Р-22, Структуры Р-23, Структуры Р-24, Структуры Р-25, Структуры Р-26, Структуры Р-27, Структуры Р-28, Структуры Р-29, Структуры Р-30, Структуры Р-31, Структуры Р-32, Структуры Р-33, Структуры Р-34, Структуры Р-35, Структуры Р-36, Структуры Р-37, Структуры Р-38, Структуры Р-39, Структуры Р-40, Структуры Р-41, Структуры Р-42, Структуры Р-43, Структуры Р-44, Структуры Р-45, Структуры Р-46, Структуры Р-47, Структуры Р-48, Структуры Р-49, Структуры Р-50, Структуры Р-51, Структуры Р-52, Структуры Р-53, Структуры Р-54, Структуры Р-55, Структуры Р-56, Структуры Р-57, Структуры Р-58, Структуры Р-59, Структуры Р-60, Структуры Р-61, Структуры Р-62, Структуры Р-63, Структуры Р-64, Структуры Р-65, Структуры Р-66, Структуры Р-67, Структуры Р-68, Структуры Р-69, Структуры Р-70, Структуры Р-71, Структуры Р-72, Структуры Р-73, Структуры Р-74, Структуры Р-75, Структуры Р-76, Структуры Р-77, Структуры Р-78, Структуры Р-79, Структуры Р-80, Структуры Р-81, Структуры Р-82, Структуры Р-83, Структуры Р-84, Структуры Р-85, Структуры Р-86, Структуры I-1, Структуры I-2, Структуры I-3, Структуры I-4, Структуры I-5, Структуры I-6, Структуры I-7, Структуры I-8, Структуры I-9, Структуры I-10, Структуры I-11, Структуры I-12, Структуры I-13, Структуры I-14, Структуры I-15, Структуры I-16, Структуры I-17, Структуры I-18, Структуры I-19, Структуры I-20, Структуры I-21, Структуры I-22, Структуры I-23, Структуры I-24, Структуры I-25, Структуры I-26, Структуры I-27, Структуры I-28, Структуры I-29, Структуры I-30, Структуры I-31, Структуры I-32, Структуры I-33, Структуры S-1, Структуры S-2, Структуры S-3, Структуры S-4, Структуры S-5, Структуры S-6, Структуры S-7, Структуры S-8, Структуры S-9, Структуры S-10, Структуры S-11, Структуры S-12, Структуры S-13, Структуры S-14, Структуры S-15, Структуры S-16, Структуры S-17, Структуры S-18, Структуры S-19, Структуры S-20, Структуры Т-1, Структуры T-2, Структуры Т-3, Структуры Т-4, Структуры Т-5, Структуры Т-6, Структуры Т-7, Структуры Т-8, Структуры Т-9, Структуры Т-10, Структуры Т-11, Структуры Т-12, Структуры Т-13, Структуры Т-14, Структуры Т-15 и Структуры Т-16, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли; где m, n, R1, R2, R5, R35, R6, R36, R46, R7, R8, R38, T, W, X, X2, X4, X5, X35, Х6, Х36, X46, X7, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3, Y4, Z, AA, HA, R, Rs и R11-R16 такие, как определено выше в пп. 8 и 9.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию с высокой проникающей способностью по п. 9 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель является полярным.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из спирта, ацетона, сложного эфира, воды и водного раствора.
14. Способ проникновения через биологический барьер, включающий введение к биологическому барьеру фармацевтической композиции по п. 11.
15. Способ скрининга композиции с высокой проникающей способностью (НРР) противомикробного или родственного противомикробному соединения на предмет наличия желаемой характеристики, включающий следующие этапы:
1) ковалентное связывание функционального компонента, содержащего противомикробное или родственное противомикробному соединение, с транспортным компонентом через линкер с образованием тестируемой композиции;
2) введение тестируемой композиции биологическому субъекту или к биологическому барьеру; и
3) определение наличия желаемой характеристики у тестируемой композиции.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что желаемая характеристика выбрана из группы, состоящей из:
1) способности тестируемой композиции проходить через биологические барьеры;
2) способности тестируемой композиции превращаться в исходное лекарственное средство или активный агент;
3) скорости прохождения тестируемой композиции;
4) действенности тестируемой композиции; и
5) эффективности тестируемой композиции.
17. Способ диагностирования состояния у биологического субъекта, включающий следующие этапы:
1) введение биологическому субъекту композиции по п. 9;
2) выявление наличия, локализации или количества композиции у биологического субъекта; и
3) выявление состояния у биологического субъекта.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что композиция является меченой.
19. Способ диагностирования состояния у биологического субъекта, включающий следующие этапы:
1) введение биологическому субъекту композиции по п. 11;
2) выявление наличия, локализации или количества композиции у биологического субъекта; и
3) выявление состояния у биологического субъекта.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что композиция является меченой.
21. Способ лечения состояния у биологического субъекта, включающий введение биологическому субъекту композиции с высокой проникающей способностью по п. 9 или фармацевтической композиции по п. 11.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что состояние выбрано из группы, состоящей из боли, повреждений и связанных с микроорганизмами состояний.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что связанное с микроорганизмами состояние выбрано из группы, состоящей из связанных с бактериями состояний, связанных с простейшими состояний, связанных с грибами состояний и состояний, вызванных вирусом.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что связанное с бактериями состояние выбрано из группы, состоящей из инфекций, чумы, бубонной чумы и легочной чумы, сибирской язвы, кожной формы сибирской язвы, легочной формы сибирской язвы и желудочно-кишечной формы сибирской язвы, болезни Лайма, бруцеллеза, коклюша, острого энтерита, респираторной инфекции, пситтакоза, негонококкового уретрита, трахомы, конъюнктивита с включениями у новорожденного, венерической лимфогранулемы, псевдомембранозного колита, газовой гангрены, пищевого отравления, анаэробного целлюлита, дифтерии, диареи, менингита у детей, геморрагического колита, гемолитического уремического синдрома, туляремии, пневмонии, бронхита, пептической язвы, болезни легионеров, понтиакской лихорадки, лептоспироза, листериоза, проказы, туберкулеза, микоплазменной пневмонии, гонореи, офтальмии новорожденных, септического артрита, менингококковой инфекции, синдрома Фридериксена-Уотерхауза, пятнистой лихорадки Скалистых гор, брюшнотифозного сальмонеллеза, сальмонеллеза с гастроэнтеритом и энтероколитом, бактериальной дизентерии/шигеллеза, цистита, менингита и септицемии, эндометрита, отита среднего уха, синусита, сифилиса, некротизирующего фасциита, стрептококкового фарингита, скарлатины, ревматической атаки, импетиго, рожи, послеродовой лихорадки и холеры.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что вызванное инфекцией состояние выбрано из группы, состоящей из вызванного инфекцией состояния органа, выбранного из группы, состоящей из печени, легкого, желудка, мозга, почки, сердца, уха, глаза, носа, рта, языка, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки, желудка, ободочной и прямой кишки, кишечника, вены, дыхательной системы, сосудистой системы, аноректального и анального зуда, респираторных инфекций, инфекций верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, больничных инфекций, псевдомонадной инфекции, коагулаза-положительных стафилококковых инфекций, кожных инфекций, вызванного токсином заболевания, острого инфекционного эндокардита, септицемии, некротизирующей пневмонии, инфекций, связанных с имплантированными протезами, и вызванных условно-патогенными микроорганизмами инфекций с септицемией и пневмонией.
26. Способ по п. 23, отличающийся тем, что связанное с простейшими состояние выбрано из группы, состоящей из малярии, сонной болезни и токсоплазмоза.
27. Способ по п. 23, отличающийся тем, что связанное с грибами состояние выбрано из группы, состоящей из аспергиллеза, бластомикоза, стригущего лишая, кандидоза, кокцидиоидомикоза, криптококкоза, гистоплазмоза, паракокцидиомикоза, споротрихоза и зигомикоза.
28. Способ по п. 23, отличающийся тем, что связанное с вирусами состояние выбрано из группы, состоящей из гриппа, желтой лихорадки и СПИДа.
