Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf - RU2016127441A
Код документа: RU2016127441A
Формула
1. Соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:
в которой
q равно 0 или 1;
А обозначает C-R2 или N;
В обозначает C-R3 или N;
D обозначает C-R4 или N;
G обозначает остаток 6-членного гетероароматического кольца, выбранный из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила;
Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)- или -N(R5)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь;
Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- или -N(R6)S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-;
Y обозначает C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-
гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-С(О)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей;
Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, C3-C7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;
Z2 обозначает арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил;
R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидррксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc или -SO(NRb)Re; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)-алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, C4-C9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(C1-C6)алкил, (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-С6)алкилгетероарил-, (C4-C7)-циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R5 и R6 независимо обозначают водород или C1-C6-алкил;
Ra обозначает C1-C6-алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)-
алкил, C6-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или
Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
Re обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
2. Соединение по п. 1 формулы (IIA) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:
в которой
R11 обозначает галоген или цианогруппу; или R11 обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)-гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)-алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-
гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R15 и R16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, С3-C6-циклоалкилкарбонил, С3-C6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил или ди(C1-C6)-алкиламиносульфонил; и
q, A, G, Е, Q и Z являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, в котором R11 обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
4. Соединение по п. 2 формулы (IIВ) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:
в которой
V обозначает C-R22 или N;
R21 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, аминогруппу, амино-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)-алкокси(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)-алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)-алкил]аминогруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)-алкилкарбониламино-(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламино(C1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил или [(C1-C6)-алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил; или R21 обозначает (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил, (C4-C7)циклоалкенил, (C4-C9)бициклоалкил, (C3-C7)гетероциклоалкил, (C3-C7)гетероциклоалкенил, (C4-C9)-гетеробициклоалкил или (C4-C9)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R22 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил;
R23 обозначает водород, C1-C6-алкил, трифторметил или C1-C6-алкоксигруппу;
q, A, G, Е, Q, Z являются такими, как определено в п. 1; и
R15 и R16 являются такими, как определено в п. 2.
5. Соединение по п. 4, в котором R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил.
6. Соединение по п. 4 формулы (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) или (IIL), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:
в которой
Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
U обозначает С(О) или S(O)2;
W обозначает О, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR6), N(R31) или C(R32)(R33);
-М- обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
R31 обозначает водород, циано(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(C1-C6)алкиламиносульфонил;
R32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфонил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(C1-C6)алкил-Ω;
R33 обозначает водород, галоген, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
R34 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)-алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфониламиногруппу или (C1-C6)алкилсульфониламино(C1-C6)алкил;
q, A, G, Е, Q, Z и R6 являются такими, как определено в п. 1;
R15 и R16 являются такими, как определено в п. 2; и
V и R23 являются такими, как определено в п. 4.
7. Соединение по п. 2 формулы (IIM) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:
в которой
q, A, G, Е, Q и Z являются такими, как определено в п. 1;
R15 и R16 являются такими, как определено в п. 2;
R21 является таким, как определено в п. 4; и
W является таким, как определено в п. 6.
8. Соединение по п. 6, в котором R34 обозначает водород, фтор или гидроксигруппу.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Е обозначает -О-, -СН2- или -СН(СН3)-.
10. Соединение по любому из пп. 2-8, в котором R15 обозначает дифторметоксигруппу.
11. Соединение, которое представляет собой:
4-(2-метоксибензил)-2-метилхиназолин;
3-(2-метоксибензил)хинолин;
4-(2-метоксибензил)хиназолин;
2-(2-хлорфенокси)-3-метилхиноксалин;
2-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилхиноксалин4
3-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(1-фенилэтил)циннолин;
4-[2-(дифторметокси)бензил]-3-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-циннолин;
2-{5-[3-метил-4-(1-фенилэтил)циннолин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол;
2-(5-{4-[2-(дифторметокси)бензил]-3-метилциннолин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;
2-{5-[3-метил-4-(2-метилфенокси)циннолин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол;
4-[2-(дифторметокси)бензил]-3-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-изохинолин; или
3-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(1-фенилэтил)изохинолин.
12. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл для применения в терапии.
13. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
14. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль или
сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая дополнительный фармацевтически активный ингредиент.
17. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
18. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
19. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
20. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту,
нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
