Применение растворимых пищевых волокон против мышечной атрофии - RU2450815C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению пищевой или фармацевтической композиции, содержащей неперевариваемые олигосахариды для лечения или снижения частоты возникновения мышечной атрофии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Большая потеря веса и, в частности, мышечная атрофия - это серьезное явление, которое происходит в большом масштабе у пациентов, страдающих от болезней, нарушений и травм. Мышечная атрофия (сокращенно МА) при хронической болезни определяется как непроизвольная потеря веса тела больше чем на 5% в течение одного месяца. Если потеря сухой массы тела (сокращенно СМТ) происходит с более медленной скоростью, но в течение более длинного периода, то изобретатели относят ее к хронической мышечной атрофии (сокращенно ХМА), в частности если и не дает больше чем 10% веса тела за период в 6 месяцев. МА в основном наблюдается во время лечения травмы или операции. ХМА в основном наблюдается при серьезных болезнях, таких как рак, СПИД, ХНЗЛ, сахарный диабет и сердечная недостаточность. Интенсивность мышечной атрофии связана с повышенной заболеваемостью и смертностью. Как думают, причина мышечной атрофии в результате болезни полифакториальна. Мышечная атрофия может быть также вызвана плохим питанием, в частности плохим белково-калорийным питанием. В частности, последний тип плохого питания может быть вылечен или предотвращен за счет предоставления дополнительного белка или энергии, как предложено в Европейском патенте 0721742.

Саркопения (сокращенно СП) - это непроизвольное снижение в сухой мышечной массе, мышечной силе и функции, которая наблюдается при старении. СП увеличивает риск потери функциональной способности в пожилом возрасте, который необязательно связан с болезнью.

Пищевые волокна часто применяются, чтобы стимулировать потерю веса. Пищевое волокно понижает постпрандиальные уровни глюкозы в крови и имеет эффект насыщения. Поэтому применение существенных количеств пищевого волокна обычно не рекомендуется в случаях недоедания, потери веса и мышечной атрофии. Пищевое волокно также было включено в лечебное питание для влияния на флору толстого кишечника, поэтому требовались определенные волокна или их смеси, чтобы уменьшить частоту системных заразных болезней, например в WO 02/26242, увеличить определенные параметры иммунного ответа, например в Европейском-B патенте 1105002, или уменьшить интенсивность роста отобранных опухолей в животных, например в Taper H., J Nutr., 129 (1999), 1488-1491.

Многие типы пищевого волокна применялись в изготовлении пищевых продуктов. Некоторые из них сильно увеличивают вязкость, другие имеют плохую растворимость или дают ощущение песка во рту, когда находятся там. Таким образом, существует потребность в пищевых продуктах, которые могут охотно потребляться людьми, страдающими от мышечной атрофии или хронической мышечной атрофии и которые противодействуют или предотвращают мышечную атрофию, не имея недостатков прототипа продуктов, таких как высокая вязкость жидких напитков.

WO 2004/026294 описывает применение смеси свободных незаменимых аминокислот, включающей лейцин для улучшения эффектов потери веса, вызванной опухолью. Смесь может быть соединена, кроме того, с компонентами, такими как интактный белок, ω-3 жирные кислоты и растворимое волокно, такое как гидролизованная гуаровая камедь.

Патент US 6,387,883 раскрывает лечение кахексии и анорексии за счет введения ω-3 жирных кислот, аминокислот с разветвленной цепью и дополнительных компонентов, по возможности включающих пищевое волокно.

Патент US 2005/153019 рассматривает стимулирование синтеза белковой структуры в организме за счет предоставления композиции, содержащей сывороточный белок, ω-3 жирные кислоты, углеводы, витамины и т.д. Композиция может дополнительно содержать пребиотическое волокно, такое как фрукто-олигосахариды, для стимуляции роста бифидобактерии, но такие композиции дополнительно не проиллюстрированы.

Патент US 5,444,054 описывает способ улучшения состояния питания в случае язвенного колита или ободочного воспаления, с использованием комбинации ω-3 жирных кислот EPA и DHA и трудно перевариваемых углеводов, таких как аравийская камедь и фрукто- и ксило-олигосахариды.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было удивительным обнаружить, что пищевое волокно, включающее, по крайней мере, 30% по массе неперевариваемых олигосахаридов, и пищевое или фармацевтическое изделие, содержащее такое волокно, восполняют такую потребность. Это противоречит известному уровню техники, которое часто применяет волокна, чтобы стимулировать потерю веса. Неперевариваемые растворимые олигосахариды, которые нужно применять согласно изобретению, имеют длину цепи 3-10 ангидромонозных единиц.

В предпочтительном варианте осуществления ангидромонозные единицы неперевариемых олигосахаридов имеют большинство ангидропиранозных единиц. Эти ангидропиранозные единицы имеют шестичленную кольцевую структуру и включают ангидро-формы альдоз, таких как галактоза, манноза, ксилоза, так же как и их дезокси-формы (такие как фукоза и рамноза), их кислотные формы, такие как галактуронаты и глюкуронаты, и их амино-формы и N-ациламино-формы (такие как галактозамин), так же как и их высшие гомологи (такие как нейраминовая кислота и другие сиаловые кислоты). Они могут также включать ангидроглюкозные единицы и их производные, пока олигосахариды остаются в основном трудно перевариваемыми. Поэтому олигосахариды не содержат больше чем 2 или предпочтительно меньше чем две α-1,4-связанные ангидроглюкозные единицы. Также меньшая часть других ангидромонозных единиц, например ангидроарабинозные единицы (либо в пиранозидной, либо в фуранозидной форме), может присутствовать в олигосахаридах. Ангидромонозные единицы могут быть связаны друг с другом α- или β-связями между первым (аномерным) атомом углерода одной ангидромонозы с 2-м, 3-м, 4-м (или 6-м в случае гексоз) атомом углерода соседней половиной ангидромонозы посредством атома кислорода, как было описано в области техники для многих трудно перевариваемых углеводов.

Предпочтительные олигосахариды этого варианта осуществления - галакто-, манно- и/или ксило-олигосахариды. Они могут быть гомо-олигосахаридами или гетеро-олигосахаридами, содержащими галактозные, маннозные и/или ксилозные единицы, которые могут далее содержать от 10 до 35% ангидроглюкозных и/или ангидро-арабинозных единиц, ангидрофукозных, ангидроглюкозаминных и/или N-ацетил-ангидроглюкозаминных единиц, предпочтительно в терминальном положении. Хотя гетеро-олигомеры эффективны, иногда предпочитают с рентабельной точки зрения включить гомологичные варианты пиранозных олигосахаридов. В данном случае олигосахариды, имеющие только единственную другую моносахаридную единицу в их терминальном положении, такую как глюкозная единица в галакто-олигосахаридах, считаются по-прежнему гомо-олигомерами.

В другом варианте осуществления ангидромонозные единицы неперевариваемых олигосахаридов имеют большинство ангидрофуранозных единиц. Эти ангидрофуранозные единицы имеют пятичленную кольцевую структуру и включают ангидро-формы альдоз или кетоз, такие как фруктоза или арабиноза, так же как и их дезокси-формы, их амино-формы и N-ациламино-формы, так же как и их высшие гомологи. Они могут также включать ангидроглюкозные единицы и их производные, пока олигосахариды остаются в основном трудно перевариваемым. Поэтому эти олигосахариды не содержат больше чем 2 или предпочтительно меньше чем две α-l,4-связанные ангидроглюкозные единицы. Также меньшая часть других ангидромонозных единиц, либо в пиранозидной, либо в фуранозидной форме, может присутствовать в этих олигосахаридах.

В дальнейшем, предпочтительный вариант осуществления изобретения, олигосахариды состоят из двух классов, причем один имеет большинство ангидропиранозных единиц, а другой имеет большинство ангидрофуранозных единиц, каждый согласно вышеприведенному определению. В этом варианте осуществления пищевое волокно содержит, по крайней мере, 40% по массе, предпочтительно, по крайней мере, 50% по массе, более предпочтительно, по крайней мере, 60% по массе, от общего количества неперевариваемых олигосахаридов, включающих 30-98% по массе, предпочтительно 50-96% по массе, олигосахаридов первого класса (основанного на пиранозе) и 2-50% по массе, предпочтительно 4-30% по массе, олигосахаридов второго класса (основанного на фуранозе). Эти массовые проценты основаны на массе композиции волокна. Отношение массы между первым и вторым классом - предпочтительно между 98:2 и 2:98, более предпочтительно между 97:3 и 10:90, наиболее предпочтительно между 96:4 и 50:50.

Олигосахариды, которые нужно применять согласно изобретению, могут быть получены способами, хорошо известными в области техники. Согласно первому способу пригодные полисахариды могут быть гидролизованы выборочно или наугад химическим (кислотой) или предпочтительно ферментативным гидролизом. Например, гуаровая камедь, камедь бобов рожкового дерева, рожковое дерево или галактоманнаны колоказии съедобной могут быть подвергнуты обработке β-маннаназы и/или α-галактозидазы при pH 3-6, чтобы получить продукт с низкой вязкостью, особенно когда часть или вся галактоза удаляется из полимера действием α-галактозидазы. В качестве другого примера галактаны и арабиногалактаны могут быть гидролизованы соответствующими (эндо-β-1,3-)галактанами, произвольно в комбинации с арабинозидазами, чтобы удалить боковые цепи арабинозы, а ксиланы и арабиноксиланы могут быть гидролизованы применяя (β-)ксиланазы, произвольно вместе с арабинозидазами и/или галакторунидазами. Выбирая соответствующие условия гидролиза, может быть получена низкая вязкость олигосахаридов, имеющих необходимую длину цепи. Вообще, гетеро-олигосахариды, такие как галактозил-олигоманнаны, арабинозил-олигогалактанты и арабинозил-олигоксиланы, могут быть получены после эндогликольного гидролиза, в котором боковая цепь не удаляется, а в значительной степени гомо-олигосахариды могут быть получены после ферментативного удаления боковых цепей. В случае гидролизатов галактоманнан, таких как гуаровая камедь, количество маннобиоз, маннотриоз и галакто-манно-олигосахаридов предпочтительно больше чем 20%, предпочтительно 40-100% олигосахаридов. В качестве дальнейшего примера также может использоваться инулин либо после химического, либо ферментативного гидролиза; такой гидролиз приводит к олигосахаридам, имеющим терминальную глюкозную единицу, и олигофруктозам без примесей.

Согласно второму общему способу (гетеро)олигосахариды могут быть изготовлены ферментативным трансгликозилированием подходящих субстратов с одним или более подходящими ферментами, или одним или более микроорганизмами, или дрожжами, снабженными этими ферментами. Примеры подходящих субстратов - это растворы моно- или ди-гексоз, лактозы или волокон или частичных гидролизатов этого, такие как гидролизаты гуаровой камеди.

В особенности, галакто-олигосахариды (ГОС) очень подходят для производства эффективных пищевых или фармацевтических композиций. Подходящие галакто-олигосахариды коммерчески доступны и включают олигосахариды, изготовленные из лактозы посредством реакции с β-галактозидазы. Предпочтительно эти галакто-олигосахариды включают, по крайней мере, 67%, особенно, по крайней мере, 80% по массе олигосахаридов, имеющих длину цепи от 3 до 5 единиц, не учитывая моно - и дисахариды, такие как лактоза.

Эффективные дозы растворимых композиций пищевых волокон - 0,1-20, предпочтительно 0,6-10, более предпочтительно 0,8-5 грамм на дозу для человека, весящего 80 кг. Для людей (включая младенцев), имеющих другую массу тела, доза пропорционально ниже. Исходя из дозировки на кг тела, предпочтительные ежедневные дозировки - между 1,2 и 250 мг, предпочтительно 7,5-130, более предпочтительно 10-65 мг на кг в день.

Другие части растворимой фракции волокон могут включать неолигосахариды, подобные растворимым и способным и неспособным к брожению волокнам, включая полисахариды фуранозного типа. Примерами являются инулин, другие фрукто-полисахариды (фруктаны), гидролизованный пектин и другие камеди, подобно глюкоманнанам (например, коньяк), галактоманнанам (например, гуар), ксантан и аравийская камедь. Эти полисахариды (имеющие длину цепи (DP) больше чем 10 единиц) могут быть включены до 70% по массе растворимой композиции волокна. Однако это предпочтительней, что композиция волокна содержит, по крайней мере, 50%, более предпочтительно, по крайней мере, 70%, до, например, 95 или даже 98% или 100% олигосахаридов, особенно (галакто-, манно-, ксило-)олигосахаридов, согласно вышеприведенному определению. Остаток может состоять из одного или большего количества растворимых полисахаридных волокон, особенно таких как фруктан. Помимо растворимой фракции волокна, в смесь волокна могут быть включены нерастворимые волокна, подобно резистентному крахмалу, а также нерастворимые волокна, способные и неспособные к брожению, такие как целлюлозы. Предпочтительней, что нерастворимые волокна представляют меньше чем 50% по массе растворимой фракции волокна, в особенности между 5 и 25% по массе этого.

В определенных вариантах осуществления композиция растворимого волокна может содержать 2-50% по массе, в особенности 5-30% по массе, фруктанов (DP≥3) и/или 2-35% по массе, в особенности 5-25% по массе, других растворимых полисахаридов, таких как гидролизованный галактоманнан (имеющий больше чем 10 ангидромонозных единиц).

Другие компоненты, которые предпочтительно могут быть включены в композиции - это специфические белки, липиды, углеводы и микрокомпоненты.

Композиции могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми. В жидком растворе включение олигосахаридов, согласно изобретению, приводит к невязким продуктам, имеющим вязкость ниже 70, предпочтительно 1-40, более предпочтительно 2-30 МПа.с на 100 с^-1 градиента скорости сдвига и 20°C, при включении в эффективные количества, которая делает растворы подходящими для применения в качестве зондового питания. В жидкостях эффективная доза будет включаться в размер порции. Как принято для зондового питания, это 2000 мл в день, учитывая по две части в день. Когда жидкий продукт применяется как добавка, например в частях по 200 мл, концентрация может быть рассчитана соответственно. В основном концентрация эффективных олигосахаридов будет значительно ниже 15, например 0,05-10, предпочтительно 0,5-9, более предпочтительно 1-8, % массы/объем. Когда продукт имеет полутвердую форму, такую как пудинг, или твердую форму, такую как кусок, продукт будет применяться как добавка и иметь размер порции 25-200 мл. Концентрация поэтому будет 0,1-20 г на 25-200 г продукта. На основе энергии содержание композиции растворимого волокна предпочтительно 0,5-10 г на 419 кДж (100 ккал), более предпочтительно 1-4 г на 419 кДж (100 ккал).

Энергетическое содержание жидких композиций будет в основном составлять 2,5-16,8, предпочтительно 5,0-16,8, более предпочтительно 5,4-8,4 и наиболее предпочтительно 6,3-8,0 кДж/мл (0,6-4,0, предпочтительно 1,2-4,0, более предпочтительно 1,3-2,0 и наиболее предпочтительно 1,5-1,9 ккал/мл).

Предпочтительней, что пищевая композиция, согласно изобретению, содержит, по крайней мере, белковую фракцию. Массовое отношение между фракцией волокна и белковой фракцией - предпочтительно между 5:95 и 75:25, более предпочтительно между 10:90 и 50:50.

Белковая фракция должна предпочтительно включать больше чем 45, предпочтительно 48-70, более предпочтительно 52-65% по массе незаменимых аминокислот, основанных на общем количестве аминокислот. Незаменимые аминокислоты - это метионин, лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин, триптофан, гистидин, лизин и треонин. Количество незаменимых аминокислот в жидких продуктах будет в основном больше чем 4,75 г, предпочтительно 4,9-9,0, более предпочтительно 5,1-7 г на 100 мл.

В особенности предпочтительней, что количество «лейцин + изолейцин» больше чем 18,0% по массе, основанное на общей сумме аминокислот, и более предпочтительней 18,5-25% по массе. Количество лейцина предпочтительно больше чем 11,0, более предпочтительно больше чем 11,4% по массе, наиболее предпочтительно 12,2-20% по массе. Количество аминокислот с разветвленной цепью будет в основном больше чем 2,9, предпочтительно 3,0-4,0, более предпочтительно 3,0-3,4 г, на 100 мл жидкого продукта.

Вклад энергии белковой фракции предпочтительно 25-75, более предпочтительно 26-60, наиболее предпочтительно 26-50, эн.% пищевой композиции. Вклад энергии фракции интактного белка предпочтительно 17-40, более предпочтительно 19-30, наиболее предпочтительно 20-29, эн.% пищевой композиции. Белковая фракция должна предпочтительно содержать больше чем 10%, более предпочтительно 20-60% интактного сывороточного белка или пептидных фрагментов этого.

Липидная фракция должна включать жирные кислоты с длиной цепью ω-3 типа. Длинная цепь означает по крайней мере 18 C-атомов. Особенно предпочтительны жирные кислоты, имеющие 20-26 углеродных атомов и имеющие 4 или более ненасыщенных связей. Количество суммы полиненасыщенных жирных кислот с длиной цепи должно быть больше чем 10% по массе от суммы всех жирных кислот, предпочтительно 15-50, более предпочтительно 17-42, в особенности 18-42,% по массе. Массовое отношение между ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами с длинной цепью (ДЦП), такие как α-линолевая, стеаридоновая, эйкозапентаеновая (ЭПК), докозапентаеновая (ДПК), докозагексоеновая (ДГК) и тетракозагексоеновая кислота (ТГК), и растворимым волокном предпочтительно между 90:10 и 5:95, более предпочтительно между 80:20 и 15:85. Комбинация полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью и растворимого волокна и, кроме того, дополнительных компонентов может соответственно применяться в качестве пищевой добавки. Предпочтительней, что растворимое волокно включает галакто-, манно- и/или ксило-олигосахариды, особенно галакто-олигосахариды, на уровне, например, по крайней мере, 50% в весовом соотношении растворимого волокна. Энергетический вклад липидной фракции предпочтительно 15-45, более предпочтительно 20-35, эн.% пищевой композиции.

Фракция углевода может включать глюкозу, мальтодекстрины, крахмал и/или другие сахара. В предпочтительном варианте осуществления фракция углевода включает 5-50% рибозы по массе, особенно 8-25% рибозы по массе, чтобы предотвратить мышечную атрофию. На основе композиции растворимого волокна рибоза предпочтительно присутствует в отношении по массе между 9:1 и 1:9, более предпочтительно 4:1 к 1:4. Эта комбинация может применяться в качестве пищевой добавки. Предпочтительней, что такая добавка также включает другие перевариваемые углеводы в количестве 1-19 частей на часть рибозы. В пищевой композиции, также содержащей липиды и/или белки, энергетический вклад фракции перевариваемого углевода предпочтительно 15-55, более предпочтительно 25-50, эн.% композиции.

Кроме того, предпочтительней, что фракция углевода включает лактозу. Если настоящее количество лактозы - больше чем 2, более предпочтительно 3-40, то наиболее предпочтительно 10-30% по массе перевариваемой фракции углевода. Полезная углеводная композиция может содержать 3-40% по массе, предпочтительно 5-30% по массе, композиции растворимого волокна, как описано выше, и 3-40% по массе, предпочтительно 5-30% по массе, рибозы и/или 5-40% по массе, предпочтительно 8-30% по массе, лактозы и предпочтительно 20-80% по массе, более предпочтительно 35-70% по массе, других перевариваемых углеводов.

Вопреки сведениям из известного уровня техники важно включить общедоступную фракцию углевода, которая имеет низкий гликемический индекс, для достижения уменьшения интенсивности мышечной атрофии или даже увеличения массы тела. Общедоступную фракцию углевода определяют, для того чтобы обладать низким гликемическим индексом (ГИ), величина которого меньше чем 70% величины ГИ глюкозы. Фракция углевода должна предпочтительно содержать больше чем 20% этих углеводов, более предпочтительно 40-80% по массе. Сахара с низким ГИ включают лактозу, трегалозу, изомальто-олигосахариды (олигосахариды, имеющие преобладающую часть α-1,6 глюкозных единиц).

Также предпочтительней включать низкое количество сладких сахаров, чтобы увеличить потребление пищи заболевших людей. Количество сахаров, имеющих сладость меньше чем 70% сладости сахарозы, должно быть больше чем 20% по массе общедоступной фракции углевода. В особенности количество составляет 25-60% по массе. Сахара низкой сладости включают палатинозу (изомальтулозу), мальтодекстрины ДЭ 2-47, галактозу, маннозу, лактозу и трегалозу.

В качестве альтернативы, общая пропорция сахаров с низким ГИ и/или с низкой сладостью, отобранных из галактозы, маннозы, других дисахаридов, содержащих глюкозу кроме сахарозы и мальтозы (включая лактозу, трегалозу и палатинозу), и изомальто-олигосахариды, - это, таким образом, предпочтительно 20-80% по массе, более предпочтительно 25-60%.

В основном включаются все минералы и микрокомпоненты, которые требуются для правильного питания людей. В основном рекомендуемые ежедневные количества включены в ежедневную дозу 0,5-1,5x, за исключением фолатов, которые включаются 1-4 раза в рекомендуемые ежедневные количества (особенно 300-1200 мкг/день или 50-1000 мкг, особенно 60-600 мкг на г растворимого волокна).

ПРИМЕР 1

Материал и Методы

Применялись мужские мышиные особи CD2F1 (BALB/c x DBA/2, Harlan, Нидерланды), и применялись C-26 клетки аденокарциномы, чтобы стимулировать кацехию в группах, несущих опухоли (НО), в то время как контрольные мыши (К) получили мнимую инъекцию. Пища состояла из 51% галакто-олигосахаридов (ГОС) и фрукто-полисахаридов (9:1), 19% мальтодекстрина, 16% лактозы и 14% глюкозы в эксперименте 1. В эксперименте 2 ФОС заменили дополнительными ГОС. ГОС-порошок, полученный распылительной сушкой транс-галакто-олигосахаридов, имеющих степень полимеризации (сп) 3-8 (Vivinal ГОС, Borculo Domo, Zwolle, NL), и ФОС имели высокую степень полимеризации (Raftiline Л.С., Orafti, Wijchen, NL; в среднем сп>23). Вслед за прививкой опухолевых клеток опухолевое образование и скелетные мышцы (длинный разгибатель пальцев стопы (ДРПС) и камбаловидные мышцы) были разделены и взвешены.

Эксперимент 1

Эксперимент 2

Результаты

Таблица ниже представляет мышечную массу (мг, + % потери К) экспериментов 1 и 2.

Из представленных данных заключают, что галакто-олигосахариды ответственны за ослабление мышечной потери при раковой кахексии. Звездочки (*) показывают статистическое различие (P<0.025) с НО-группой.

ПРИМЕР 2

Жидкий состав лекарственного средства был приготовлен для пациентов, которые страдают хронической мышечной атрофией. Она содержит на 100 мл:

ПРИМЕР 3

Жидкий состав лекарственного средства был приготовлен для пациентов, страдающих хронической мышечной атрофией.

Состав содержит на 100 мл:

ПРИМЕР 4

Жидкий состав лекарственного средства был приготовлен для пациентов, страдающих хронической мышечной атрофией.

Формула содержит на 100 мл:

ПРИМЕР 5

Жидкий состав лекарственного средства страдающих хронической мышечной атрофией содержит на 100 мл:

Реферат

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической и пищевой промышленности и касается пищевой композиции, содержащей пищевые волокна, которая полезна для лечения или снижения частоты возникновения мышечной атрофии, и/или хронической мышечной атрофии, и/или саркопении, причем пищевое волокно включает, по крайней мере, 30% по массе неперевариваемых олигосахаридов, имеющих длину цепи 3-10 моносахаридных единиц. Композиция может, кроме того, содержать другие олиго- или полисахариды, особенно полисахариды, имеющие большинство ангидропиранозных единиц. Композиция обладает высокой эффективностью при лечении хронической мышечной атрофии. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

Формула