Производные хиназолина - RU2003137571A

Реферат

1. Применение соединения формулы I

в которой

обозначает

в которой Y обозначает О или S;

R1 обозначает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из ОН, SH, гало, NO₂ и необязательно замещенных (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила, (низш.)алкилсульфона, (низш.)алкилсульфоксида и аминогруппы;

R2 обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил;

R3 обозначает от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало и необязательно замещенных (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)алкокси и аминогруппы;

R_4’ обозначает цианогруппу, гало, азид (-N=N=N) или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, арилокси, арил(низш.)алкокси или аминогруппу, или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.

2. Способ профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, при осуществлении которого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически-приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли.

3. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, включающая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически-приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивную соль в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.

4. Применение соединения формулы II или III

в которых Y обозначает О или S;

R₁’ обозначает 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из Н, ОН, гало, NO₂ и необязательно замещенных (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила и аминогруппы, где необязательными заместителями являются 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из гало, (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, циклоалкила и цианогруппы;

R₂’ обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил, которые могут быть замещены до 5, обычно 1, 2 или 3, заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, циано-, аминогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкилкарбонилокси, трифторметила, необязательно галозамещенного арила, необязательно оксозамещенного пирролидинила и группы -X-A-Z, в которой

-Х- обозначает -СО-O-, -О-, -СН₂-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH₂-NR5-, -СО-СН₂-, -S-, -SO-NR5-, -SO₂-NR5-, -NR5-СО или -O-СО-, где R5 обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или необязательно моно-или ди(низш.)алкилзамещенный амино(низш.)алкил,

-А- обозначает C₁-С₁₀алкил, необязательно прерываемый одной или несколькими группами -О-, -S- или -NR5-, а

Z обозначает Н, гало, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, -NR5R5’, -N⁺R5R5’R5", -COOH, имидазолил, необязательно R5 - замещенный пиперазинил, -СН(СООН)₂, -SO,

-NR5-(CH₂)_n-CH₂-NR5R5’, -NR5-(CH₂ )_n-CH₂-OR5, морфолино или тетрагидропиранил, где каждый из R₅, R₅’ и R₅" независимо обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, или

R₅, R₅’ или R₅" могут быть связаны между собой в необязательно замещенном N-гетероциклическом кольце, содержащем от 3 до 8 кольцевых атомов, один или несколько из которых могут включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и -NR5-, где R5 имеет приведенные выше значения;

R₃’ обозначает 1 заместитель в положении 4, выбранный из необязательно замещенных (низш.)алкила и аминогруппы;

R₄’ обозначает гало, цианогруппу, незамещенный (низш.)алкил или C₁-С₄алкокси, фенокси или пиридилоксирадикал, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из ОН и арила, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,

или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.

5. Соединение формулы IV

в которой R1’ имеет указанные выше значения, R₃" обозначает (низш.)алкил, а R2" обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил, арил или циклоалкил;

при условии, что соединение формулы IV не обозначает 1-бензил-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, 1-(2-пиридилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, 1-(2-фурилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон или 1-(2-тиенилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.

6. Соединение формулы V

в которой R₁’ и R₂’ имеют вышеуказанные значения, а

R₄" обозначает гало, цианогруппу, метил, этил, трифторметил, или C₁-С₄алкокси, фенокси или пиридилокси, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из ОН и арила, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,

или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.

7. Соединение, выбранное из

6-пропаргиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,

6-аллиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,

1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-она,

6-аллилокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,

1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-она,

5-аллил-6-гидрокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,

2-(2-диметиламиноэтокси)этилового эфира 3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]бензойной кислоты (соль трифторуксусной кислоты),

1-(2-фторбензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-она,

6-аллилокси-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,

4-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2.Н.-хиназолин-1-илметил]фенилового эфира уксусной кислоты,

1-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-(3-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-[2-(6-имидазол-1-илгексилокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(7-пиперидин-1-илгептилокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она (соль трифторуксусной кислоты),

4-(4-изопропилфенил)-1-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

4-(4-изопропилфенил)-1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенилового эфира метансульфоновой кислоты,

2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамида,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-она,

2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамида,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамида,

4-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}бутирамида,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-[(2-метоксиэтил)метиламино]бутирамида,

Н-{3-[6-аллилокси-4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутирамида,

1-бензил-4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,

1-циклогексилметил-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,

{2-[2-(3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропиламино]-4,5-диметоксифенил}-(4-изопропилфенил)метанона,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-она,

1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1H-хиназолин-2-она

и их фармацевтически приемлемых и расщепляемых сложных эфиров или кислотно-аддитивных солей.

8. Применение соединения формулы VII’

в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы I; или Rl в качестве заместителя в положении 2 соединен с R2 с образованием необязательно замещенного N-содержащего гидрокарбильного кольца, включающего от 4 до 8 кольцевых членов и необязательно включающего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR5, где R5 обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил; или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли (при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона).

9. Применение соединения формулы VII

в которой R₁’, R₂’ и R₃’ имеют значения, указанные выше для формулы II;

или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.

10. Соединение формулы VII”

в которой каждый R1" независимо обозначает Н, (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинилокси, (низш.)алкиламино-, (низш.)алкениламино- или (низш.)алкиниламиногруппу;

R₂"’ обозначает (низш.)алкил, арилметил, циклоалкилметил, или арилметил или циклоалкилметил, замещенные до 5 заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, цианогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкоксикарбонилокси, трифторметила, фенила и группы -X-A-Z, в которой -Х-, -А- и -Z имеют указанные выше значения;

R₃" обозначает необязательно замещенные (низш.)алкил или аминогруппу, или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.

11. Способ получения агента по изобретению формулы II или III

в которых символы имеют значения, указанные в п.4, включающий

а) в случае получения агента по изобретению формулы II

циклизацию соединения формулы VII

агентом конденсации, таким как хлорсульфонилизоцианат (CISO₂NCO) или цианат натрия, или тиоцианат натрия;

б) в случае получения агента по изобретению формулы II циклизацию соединения формулы XII

фосгеном или тиофосгеном;

в) в случае получения агента по изобретению формулы II, в которой R2’ обозначает необязательно замещенный бензил, алкилирование агента по изобретению формулы XXXXII

в положении 1 соответствующим необязательно замещенным бензилгалогенидом;

г) в случае получения агента по изобретению формулы II окисление соединения формулы XVII

например, в присутствии периодата натрия и следов гидрата трихлорида рутения;

д) в случае получения агента по изобретению формулы III

в которой R₁’ и R₃’ имеют вышеуказанные значения и где R₄’ обозначает гало, например атом хлора, реакцию сочетания соответствующего 4-галосоединения, например, хлорзамещенного хинолена формулы ХХХХ

с соответствующей бензолборной кислотой формулы XXXXI

и последующее, если необходимо, превращение остатков R₁’, R₂’, R₃’ или R₄’ в другие остатки R₁’, R₂’, R₃’ или R₄’ с получением другого соединения формулы II или III.

12. Способ получения агента по изобретению формулы VII

в которой R₁’, R₂’ и R₃’ имеют указанные выше значения, включающий

а) алкилирование соответствующего аминобензофенонового соединения формулы XXX

в которой R₁’ и R₃’ имеют указанные выше значения, или

б) аминирование галосодержащего, например, хлорсодержащего, предшественника формулы VIII

в которой R₁’ и R₃’ имеют указанные выше значения (например, когда R₁’ обозначает активирующую группу, в частности NO₂, в положении 4 анилинового кольца), соответствующим амином, R2-NH₂, и последующее, если необходимо, превращение остатков R₁’, R₂’ или R₃’ в другие остатки R₁’, R₂’ или R₃’ с получением другого соединения формулы VII.