Код документа: RU2003137571A
1. Применение соединения формулы I
в которой
обозначает
в которой Y обозначает О или S;
R1 обозначает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из ОН, SH, гало, NO2 и необязательно замещенных (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила, (низш.)алкилсульфона, (низш.)алкилсульфоксида и аминогруппы;
R2 обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил;
R3 обозначает от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало и необязательно замещенных (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)алкокси и аминогруппы;
R4’ обозначает цианогруппу, гало, азид (-N=N=N) или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, арилокси, арил(низш.)алкокси или аминогруппу, или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.
2. Способ профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, при осуществлении которого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически-приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, включающая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически-приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивную соль в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
4. Применение соединения формулы II или III
в которых Y обозначает О или S;
R1’ обозначает 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из Н, ОН, гало, NO2 и необязательно замещенных (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила и аминогруппы, где необязательными заместителями являются 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из гало, (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, циклоалкила и цианогруппы;
R2’ обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил, которые могут быть замещены до 5, обычно 1, 2 или 3, заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, циано-, аминогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкилкарбонилокси, трифторметила, необязательно галозамещенного арила, необязательно оксозамещенного пирролидинила и группы -X-A-Z, в которой
-Х- обозначает -СО-O-, -О-, -СН2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -СО-СН2-, -S-, -SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-СО или -O-СО-, где R5 обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или необязательно моно-или ди(низш.)алкилзамещенный амино(низш.)алкил,
-А- обозначает C1-С10алкил, необязательно прерываемый одной или несколькими группами -О-, -S- или -NR5-, а
Z обозначает Н, гало, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, -NR5R5’, -N+R5R5’R5", -COOH, имидазолил, необязательно R5 - замещенный пиперазинил, -СН(СООН)2, -SO,
-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’, -NR5-(CH2 )n-CH2-OR5, морфолино или тетрагидропиранил, где каждый из R5, R5’ и R5" независимо обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, или
R5, R5’ или R5" могут быть связаны между собой в необязательно замещенном N-гетероциклическом кольце, содержащем от 3 до 8 кольцевых атомов, один или несколько из которых могут включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и -NR5-, где R5 имеет приведенные выше значения;
R3’ обозначает 1 заместитель в положении 4, выбранный из необязательно замещенных (низш.)алкила и аминогруппы;
R4’ обозначает гало, цианогруппу, незамещенный (низш.)алкил или C1-С4алкокси, фенокси или пиридилоксирадикал, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из ОН и арила, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,
или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.
5. Соединение формулы IV
в которой R1’ имеет указанные выше значения, R3" обозначает (низш.)алкил, а R2" обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил, арил или циклоалкил;
при условии, что соединение формулы IV не обозначает 1-бензил-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, 1-(2-пиридилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, 1-(2-фурилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон или 1-(2-тиенилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.
6. Соединение формулы V
в которой R1’ и R2’ имеют вышеуказанные значения, а
R4" обозначает гало, цианогруппу, метил, этил, трифторметил, или C1-С4алкокси, фенокси или пиридилокси, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из ОН и арила, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,
или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.
7. Соединение, выбранное из
6-пропаргиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,
6-аллиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,
1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-она,
6-аллилокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,
1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-она,
5-аллил-6-гидрокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,
2-(2-диметиламиноэтокси)этилового эфира 3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]бензойной кислоты (соль трифторуксусной кислоты),
1-(2-фторбензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-она,
6-аллилокси-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-она,
4-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2.Н.-хиназолин-1-илметил]фенилового эфира уксусной кислоты,
1-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-(3-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-[2-(6-имидазол-1-илгексилокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(7-пиперидин-1-илгептилокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она (соль трифторуксусной кислоты),
4-(4-изопропилфенил)-1-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
4-(4-изопропилфенил)-1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенилового эфира метансульфоновой кислоты,
2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамида,
4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-она,
2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамида,
N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида,
N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамида,
4-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}бутирамида,
N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-[(2-метоксиэтил)метиламино]бутирамида,
Н-{3-[6-аллилокси-4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутирамида,
1-бензил-4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она,
1-циклогексилметил-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-она,
{2-[2-(3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропиламино]-4,5-диметоксифенил}-(4-изопропилфенил)метанона,
1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-она,
1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1H-хиназолин-2-она
и их фармацевтически приемлемых и расщепляемых сложных эфиров или кислотно-аддитивных солей.
8. Применение соединения формулы VII’
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы I; или Rl в качестве заместителя в положении 2 соединен с R2 с образованием необязательно замещенного N-содержащего гидрокарбильного кольца, включающего от 4 до 8 кольцевых членов и необязательно включающего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR5, где R5 обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил; или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли (при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона).
9. Применение соединения формулы VII
в которой R1’, R2’ и R3’ имеют значения, указанные выше для формулы II;
или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.
10. Соединение формулы VII”
в которой каждый R1" независимо обозначает Н, (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинилокси, (низш.)алкиламино-, (низш.)алкениламино- или (низш.)алкиниламиногруппу;
R2"’ обозначает (низш.)алкил, арилметил, циклоалкилметил, или арилметил или циклоалкилметил, замещенные до 5 заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, цианогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкоксикарбонилокси, трифторметила, фенила и группы -X-A-Z, в которой -Х-, -А- и -Z имеют указанные выше значения;
R3" обозначает необязательно замещенные (низш.)алкил или аминогруппу, или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль.
11. Способ получения агента по изобретению формулы II или III
в которых символы имеют значения, указанные в п.4, включающий
а) в случае получения агента по изобретению формулы II
циклизацию соединения формулы VII
агентом конденсации, таким как хлорсульфонилизоцианат (CISO2NCO) или цианат натрия, или тиоцианат натрия;
б) в случае получения агента по изобретению формулы II циклизацию соединения формулы XII
фосгеном или тиофосгеном;
в) в случае получения агента по изобретению формулы II, в которой R2’ обозначает необязательно замещенный бензил, алкилирование агента по изобретению формулы XXXXII
в положении 1 соответствующим необязательно замещенным бензилгалогенидом;
г) в случае получения агента по изобретению формулы II окисление соединения формулы XVII
например, в присутствии периодата натрия и следов гидрата трихлорида рутения;
д) в случае получения агента по изобретению формулы III
в которой R1’ и R3’ имеют вышеуказанные значения и где R4’ обозначает гало, например атом хлора, реакцию сочетания соответствующего 4-галосоединения, например, хлорзамещенного хинолена формулы ХХХХ
с соответствующей бензолборной кислотой формулы XXXXI
и последующее, если необходимо, превращение остатков R1’, R2’, R3’ или R4’ в другие остатки R1’, R2’, R3’ или R4’ с получением другого соединения формулы II или III.
12. Способ получения агента по изобретению формулы VII
в которой R1’, R2’ и R3’ имеют указанные выше значения, включающий
а) алкилирование соответствующего аминобензофенонового соединения формулы XXX
в которой R1’ и R3’ имеют указанные выше значения, или
б) аминирование галосодержащего, например, хлорсодержащего, предшественника формулы VIII
в которой R1’ и R3’ имеют указанные выше значения (например, когда R1’ обозначает активирующую группу, в частности NO2, в положении 4 анилинового кольца), соответствующим амином, R2-NH2, и последующее, если необходимо, превращение остатков R1’, R2’ или R3’ в другие остатки R1’, R2’ или R3’ с получением другого соединения формулы VII.