Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение - RU2016119519A
Код документа: RU2016119519A
Формула
1. Соединение формулы I,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо A представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 азота, выбранное из пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина;
R2 выбирают из -R, галогена, -галоалкила, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 выбирают из -R, галогена, -галоалкила, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
где, по меньшей мере, один из R2 или R3 представляет собой -C(O)N(R)2 или CN;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено; или
две R группы на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, C3-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из C1-6 алифатического-C3-10 арила, C1-6 алифатического-3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, C1-6 алифатического-3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и C1-6 алифатического-5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
Y представляет собой O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R); или Y отсутствует;
R1 представляет собой C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
X представляет собой O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R); или X отсутствует; и
R4 представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено; или
X-R4 отсутствует.
2. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой водород, галоген, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2 и R3 представляет собой водород, галоген, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2; где по меньшей мере, один из R2 или R3 представляет собой -C(O)N(R)2.
3. Соединение по п. 1, где L представляет собой
4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой
и R1представляет собой
5. Соединение по п. 1, где X представляет собой O, C(O)NH, -NHC(O), NH или N(Me); или X отсутствует.
6. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой водород, метилом,
7. Соединение по п. 1, где X-R4 отсутствует.
8. Соединение по п. 1, формулы I-a1
I-a1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, где R2 представляет собой -C(O)NH2, и R3 отсутствует.
10. Соединение по п. 8, где X представляет собой O, и R4 представляет собой
; или X представляет собой NH; и R4 представляет собой
.
11. Соединение по п. 1 формулы I-c1:
I-c1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, где R2 представляет собой -C(O)NH2, и R3 отсутствует.
13. Соединение по п. 11, где X представляет собой O, и R4 представляет собой
.
14. Соединение по п. 1, выбранное из таблицы 1.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.
16. Способ ингибирования активности BTK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контакта указанного биологического образца с соединением по пункту 1 или его физиологически приемлемой солью.
17. Способ лечения опосредованного BTK расстройства у пациента, нуждающегося в таковом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1.
18. Способ лечения волчанки у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли.
19. Применение соединения по п. 1 или его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.
20. Способ производства соединения формулы I по п. 1, включающий стадии:
взаимодействия соединения формулы (II):
где X, X1 и X2 такие, как определены в п. 1;
с соединением с получением соединения формулы I:
где X, R1, R2, R3, R4, L и Y такие, как определены в п.1.
