Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей - SU1056900A3

ветвленная насьлценная ал киленовая группа с числом атомов углерода от 2 до , незамещенная или замещен ная оксигруппой и замеще ная на конце фениловой ил феноксигруппой, причем фениловое ядро может быт соответственно моно- или дизамещено алкиловыми и/или алкоксигруппами, соответственно с числом атомов углерода от 1 до или их кислотно-аддитивных солей, a ключающимся в, том, что соединение общей формулы О А , 0-D-CHZ-X где А,В, R имеют указанные знач ния; X - галоид, Z - атом вод рода или X вместе с означают атом кислорода; D - алкиленовая группа с числом атомов углеро от 2 до 3, подвергают взаимодействию с амином общей формулы. .(III где R5 и R имеют указанные аначени при 25-140°С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Процесс проводят в-растворителях (этаноле, изопропаноле, тетрагидрофураце , толуоле, диметилформамиде или диметилсульфоксиде-),в частности в присутствии связующего кислоту средства, например алкоголята или щелочного карбоната, такого как тре -бутилат калия или карбонат калия, и, в частности, в сосуде высокого давления при тег/тературах от комнат ной до 200°С, предпочтительно при 7 170°С. Особенно благоприятно протекает взаимодействие при избытке используемого в качестве растворите ля амина общей формулы (III). Получаемые соединения могут быть переведены в их кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически усваиваемые соли,с неорганическими и органическими кислотами. В качестве кислот пригодны, например, соляная , бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная,винная , щавелевая или малеиновая кислота . Пример 1. 2-(4-Оксифенил)-З-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолин-4-он . а)2-(4-Ацетоксифенил)-б-метокси-3 ,1-бензоксазин-4-он. 16,7 г (0,1 моль) 3-метоксиантраниловой кислоты растворяют в 100 мл пиридина и при охлаждении и перемешивании прибавляют 23,8 г (0,1молы20% ) 4-ацетоксибензоилхлорида. По истечении 2 ч реакционную смесь вливают в ледяную воду. Выпаданхций при этом осадок отсасывают, суиат и кристаллизуют из метанола. Т.пл.164166 С; выход 20,2 г (65% теорети iecKoro выхода). Элементный анализ для С Н NOg. (молекулярный вес 311,28): Вычислено, %: С 65,59; Н 4,21; N 4,50. Найдено, %: С 65,51; Н 4,27; Н 4,58. б)2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он. 6,2 г (0,02 моль) полученного продукта нагревают с 60 мл 40%-ного метиламинового раствора в воде в стальном баллоне до 120°С. Через 3ч реакционную смесь упаривают в вакууме и получаемый сырой продукт кристаллизуют из метанола. Т.пл. 146147°С; выход 4,8.г (85% теоретического выхода). Элементный анализ для ,, (молекулярный вес 282,30): Вьгчислено, %: С 68,08; Н 5,00; N 9,92. Найдено, %: С 67,95; Н 5,05; И 9,86. Пример 2. 2-(4-Оксифенил)-3 ,6-диметил-3,4-дигидро-тХиназолин-4-он . а)2-(4-Ацетоксифенил)-6-метил-3 ,1-бензоксазин-4-он. 10 г (0,066 моль) 5-метилантраниловой кислоты растворяют в 65 мл пиридина и, охлаждал и помешивая, прибавляют 15,7 г (0,066 моль +20%) 4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 ч реакционную смесь вливают в ле .дяную воду. Выпадающий при этом осадок отсасывают, тщательно промывают водой и сушат. Т.пл. 182-184®С; выход 17,2 (88% теоретического выхочда ), Элементный анализ для С„ Н (молекулярный вес 295,29): . Вычислено, %: С 69,15; Н 4,44; N 4,72., Найдено, %: С 69,15; Н 4,61; N 4,72. б)Монометиламид 2-(4-оксибензоиламино )-5-мётилбензойной кислоты. 10 г (0,034 моль) полученного продукта на паровой ванне нагрева- ют в Д.ОО мл 30%-Horq метилс1минового раствора в воде. По истечении 30 мин раствор упаривают в вакууме и получаемый при этом белый остато сушат. Т.пл. 250-252 0; выход 9,3 г (97% теоретического выхода). Элементный анализ для ( молекулярный вес 284,32): Вычислено, %: С 67,59; Н 5,67; N 9,85. Найдено, %: С 67,39; Н 5,88; N 9,81. в) .2-(4-Оксйфенил)-3,6-диметилт -3,4-дигидро-хи каэ олин-4-он. 5 г (0,018 моль) полученного пр дукта нагревают в смеси из 40 мл этиленгликоля и 0,5 г-ш N,Ы-диметил аминоэтанола до , Через 1 ч реакционный раствор охлаждают и прибавляют ледяную воду, при,этом целевой продукт выпадает в виде кристаллов. Т.пл. 228-230 С; выход 4,2 г (89% теоретического выхода). Элементный анализ для (молекулярный вес 266,30): Вичислено, %t С 72,17; Н 5,30; N 10,50, Найдено, %: С 72,13; Н 5,27; N 10,52. I Пример 3. 2-(4-Оксифенил )-З-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хина ЗОЛИН-4-ОН. а)2- (4-Ацетоксифенил )-3-метш1-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-о Охлажденный до -30°С раствор из 55,5 г (0,332 моль) 3-метоксиантран ловой кислоты в 500 мл пиридина пр бавляют при , перемешивая, к 91 г (0,425 моль) 4-ац оксифенил-метилимидхлорида . Реакционнуи смес помешивают в течение I ч{0°С и еще 1 ч при комнатной температуре. Последовательно вливают реакционную смесь темно-фиолетовой окраски при .мерно в 2 8 л ледяной воды,при этом вы деляется целевой продукт в виде фирле вых кристаллов. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат в шкафе вакуумной сушки при 80°С. Т.пл. 164170°С; выход 80,4 г (74,6% теоретического выхода), Элементный анализ для (молекулярный вес 324,33): Вычислено, %: С 66,65;Н 4,97; N 8,64. Найдено, %: С 66,29; Н 4,76; N 8,53. б)2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-мет окси-3,4-дигидро-хиназолип-4-он. 80,3 г (0,247 мол.ь) 2--f4-ацетокс фенил)-3-метил-6-метокси-3,4-дигищро-хиназолин-4-она суспендируют в 800 МП концентрированного водного а и нагревают на паровой ванне 1,5 ч,при этом сначала получается прозрачный, раствор, а затем примерно через 60 мин начинает выделяться белый осадок. Досле охлаждения до получаемьй продукт отсасыбают. промывают водой и сугиат в сушильном шкафе с циркулирукадим воздухом при . Т. пл. 263-268«С; выход; ;б5,7 г (94% теоретического выхода ). Элементный анализ для .ИзО-, (молекулярный вес 282,29); Вычислено, %: С 68,07; Н 5,00; N 9,92. Найдено, %: С 68,25; Н 5,16; N 9,69, Пример 4. 2-(4-Оксифенил)-3-метил- 3,4-дигидрЬ-пиридо.|, Э-ej-пиримидин-4-он . . а) 2-(4-Ацетоксифенил)-пиридо- 5, Д-оксазин-4-он. 27,6 г (0,2 моль) 2-аминоникотиновой кислоты суспендируют в 250 мл пиридина и, охлаждая и перемешивая, прибавляют 50,0 г (0,25 моль) 4-ацетоксибензоилхлорида . Через 2 ч смесь вливают приблизительно в 1,5 л ледяной воды, при этом выпадает целевой продукт. Осадок отсасывают, тщательно промывают водой и сушат при 60 С в вакуумном сушильном шкафу. Т.пл. 193 196°С; выход 43,5 г (77 теоретического выхода). Элементный анализ для C;ig (молекулярный вес 282,25); Вычислено, %: С 63,82; Н 3,57; N 9,92. Найдено, %: С 63,71; Н 3,51; Н 9,87. б)Метиламид 2-(4-оксибензамидо)-никотиновой кислоты. 30 г (0,106 моль) полученного продукта нагревают в 300 мл 30%-ного метиламинового раствора в воде на паровой ванне. По истечении 10 мин раствор упаривают в вакууме и кристаллический остаток приблизительно с 300мл этанола доводят до кипения и отсасывают . Получаемый осадок сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафе. Т.Пл. 218-220С; выход 19,8 г (73% теоретического выхода)„ Элементный анализ для (молекулярный вес 271,26); ; Вычислено, %: С 61,98; Н 4,83; N 15,49. Найдено, %: С 61,87; Н 4,69; И 15,52. в)2-(4-Оксифенил)-3-мeтил-3,4-дигидpo-пиpидoL2f 3-е -пиримидин-4-он . 18,5 г (0,068 моль) полученного продукта нагревают в смеси из 200мл этиленгликоля и 4 мл п,Н-диметиламиноэтанола на протяжении 1 ч до 180°С. Последовательно реаасционный раствор охлаждают и вливают.в 1,5 л ледяной воды. Вьщелившийся целевой продукт отсасывают, обильно промывают водой и сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафе. Т.пл. 256258°С- , выход 9,4 г (54,6% теоретического выхода). Элементный анализ- для С,. Н, Н-0 (молекулярный вес 253,25): Вычислено, %: С 66,39; Н 4,38-, N 16,59. Найдено, %; С 66,43; Н 4,46; N 16,62. Пример 5.2- (4-Амино6уток си)-фенил1 -3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он . а)2-(4-Ацетоксифенил)-6-метокси -3/1-бенэоксазин-4-он. 16,7 г (0,1 моль) 3-метоксиантра ниловой кислоты растворяют в 100 мл пиридина и, охлаждая и перемешивая, прибавляют 23,8 г (0,1 моль + 20%) 4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 ч реакционную смесь вливают в ледяную воду. Выпадающий при этом о садок отсасывают , сушат и выкристаллизовывают из метанола. Т. пл. 164-166°С; выход 20,2 г (65% теоретического выхода ). Элементный анализ для С -J (молекулярный вес 311,28): Вычислено, %: С 65,59; Н 4,21; и 4,50. Найдено, %: С 65,51; Н 4,27; N 4,58. б)2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-мет окси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он. 6,2 г (0,02 моль) полученного пр дукта нагревают с 60 мл 40%-ного метиламинового раствора в воде в стальной колбе до . Через 3 ч реакционный раствор упаривают в ва-кууме и получаемый сырой продукт вы кристаллизовывают из метанола. Т.пл 146-147 С; выход 4,8 г (85% теорети ческого выхода). Элементный анализ для (молекулярный вес 282,30): Вычислено, %: С 68,08; Н 5,00; Н 9,92. Найдено, %: С 67,95; Н 5,05; N 9,86. в)(4-Хлорбутокси)-фенил -3 -метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназо ЛИН-4-ОН. 4 г (0,014 моль) полученного про дукта растворяют в 30 МП диметилсул фоксида и, перемешивая, прибавляют 1,75 г (0,014 моль + 10%) трет-бути лата калия. Последовательно добавля ют 4 мл 1-бром-4-хлорбутана и при комнатной температуре перемешивают до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду, выпав ший кристаллический целевой продукт отсасывают, обильно промывают водой и сушат. Т.пл. 127-130 С; выход 4,9 г (94% теоретического выхода). Элементный анализ для ( молекулярный вес 372,85): Вычислено, %: С 64,43; Н 5,68; N 7,51; С1 9,51. Найдено, %: С 64,28; Н 5,61; N 7,53; С1 9,59. д) 2 |4-(4-Лминобутокси)-фенил -З-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хинаЗОЛИН-4-ОН . К 4,5 г (0,012 моль) полученного продукта прибавляют 2,2 г (0,012моль+ -10%J 2,4-диметоксибензиламина и при, . 120°С дают прореагировать. Через 2 ч получаемый продукт при комнатной температуре перемешивают с 2 н. соляной кислотой, последовательно подщелачивают 2 н. натровым щелоком и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают . Получаемый сырой продукт сгущают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; элюатом явпяется смесь хлористого метилена и метанола в соотношении 19:1), при этом после упаривания получают бесцветное масло. Выход 2,6 г (61% теоретического выхода). Элементный анализ для (молекулярный вес 353,42): Вьмислено, %: С 67,97; Н 6,56; N 11,89. Найдено, %: С 67,49; Н 6,49; К 11,73. П р и м е- р 6. (2-Окси-3- . -трет-бутиламино-пропокси)-фенил -3-метил-6-метокси 3 ,4-дигидро-хиназоЛИН-4-ОН . а)2- 4-(1,2-Эпоксипропокси)-фенил -.З-метил-6-метокси-З, 4-дигидро-хиназолин-4-он . 2,8 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-З-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хинаЗОЛИН-4-ОН растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют 1,35 г (10 ммоль + 20%) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 2,8 мл эпибромгидрина и при комнатной температуре перемешивают до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду и отсасывают выпавший кристаллический целевой продукт , промывают тщательно доводи и сушат. Т.пл. 194-196°С; выход 3,0 г (89% теоретического выхода С„ ,,0;f Элементный анализ для (молекулярный вес 338,37): н 5,36; Вычислено, %: С 67,44; N 8,28, 5,32; Найдено, %: С 67,41; Н N 8,27. ;: б)(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокЬи )-фенил2-З-метил-6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он. 1,7 г (5 ммоль) полученного эпок .сида нагревают с 17 мл трет-бутиламина в стальной колбе до . После трехчасовой реакции отгоняют избыточный амин в вакууме и получаемьй маслянистый остаток перекристалли30 ° смеси ацетона и простого

эфира. Т, пл. 154-156 Cf выход 1,75 г (83% теоретического выхода).

Элементный анализ для CjiH. (молекулярный вес 411J51): Вычислено, %: С 67,13f Н 7,10; N 10,21. .

Найдено, %: С 67,10; Н 7,05; N 10,19.

П р и м е р 7. 2- 4-t2-Oкcи-3- (2- (3, 4-диметоксифенил)-Н-метил-этиламино )-пропокси -феянл -3-метил -б-мётокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он . . ,

1.7г (5 ммоль) полученного (1,2-эпоксипропокси)-фенилЗ -3-метил-б-метокси-3 ,4 дигидрО-хиназолин-4-она при подвергают реакции

с 1,7 г 2-(3,4-диметоксифвнил)-И-метнлэтиламином .После квантитатлвногб взаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; в качестве элюента используют смесь хлористого метилена с метанолом В соотношении 19:1) о Получаемый после упаривания продукт растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид. т. пл, 152-155°С; .выход 1,7 г (55% теоретического выхода ). .

Элементный анализ для С Н.-С1„и,.д, (молекулярный вес 606,56):°

Вычислено, %: С 59,40; Н 6,15; N 6,93; С1 11,69.

Найдено, %: С 59,40; Н 6,17; N 6,.93; С1 11,39.

Пример 8. (2-Окси 3- (4-метоксифенокси)-пропиламино)-пpoпoкcиJ-фенил -З-метил-6-мётокси-3 ,4-диг1шро-хиназолин-4-он,

а) (3-Xлopпpoпoкcи)-фeнил:)-3-мeтил-6-мeтoкcи-3 ,4-дигидро-хинаЗОЛИН-4-ОН .

2.8г(10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-3-метил-б-метокси-З ,4-дигидро-хиназ6лин-4-она растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют 1,35 г (10 ммоль +20%) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 2,8 мл 1-бром-З-хлорпропан

и перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодейстВИЯ . Затем вливают в ледяную воду, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и объединенные органические экстракты после сушки в вакууме над сульфатом натрия упаривают . При этом получают бесдветное масло , затвердевакядее в-1виде кристаллов , которое перекристаллизовывают из смеси ацетона с простым эфиром. Т.пл. 114-116°С; выход 3,1 г (86% теоретического выхода).,

Элементный анализ для с, (молекулярный вес 358,83):

Вычислено, %: С 63,60; Н 5,34; N 7,81; 01 9;88.

Найдено, %: С 63,47; Н 5,28 N 7,88; С1 9,74. .

б) (2-окси-3.-(4-метоксифeнoкcи )-пp6пилaминo)-пpoпoкcиJ-фeнил} -З-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он .

К 1,8 г (5 ммоль)полученного согласно примеру За пропилхлорида прибавляют 1,8 г 2-окси-3-(4-метоксифенокси )-пропиламина и при |дают прореагировать. После квантитативного взаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,20 ,5 мм, в качестве элюата использую смесь хлористого метилена и метанол в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания бесцветное масло выкристаллизовывают из смеси ацетона с простым эфиром. Т.пл. 134-13бС; выход 1,9 г (73% теоретического выхода 5.

Элементный анали;з для C-gll N„0 (молекулярный вес 519,60):

Вычислено, %: С 67,04; Н 6,40; N8,09.

Найдено, %: С 66,96; Н N 8,10.

Подобный выход получают, когда реакцию проводят при в этаноле или при .в толуоле.

П ри мер 9. 2-{|4-(2-Окси-3-тре-бутиламино-пропокси )-фeнилJ-6-мeтокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он.

. а) 2-{i4-(l,2-Эпoкcш poпoкcи.) -6-мет6кси-3 ,4-дйгидро-хид зоЛИН-4-ОН .

4,5 г-(16,7 ммоль) 2-(4-оксифенил )-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она растворяют в 50 мл сульфолана и, перемииивая, прибавляют 2,55 г (16,7 ммоль -f 10%) карбоната калия. После образования прозрачного раствора прибавляют 4,5 мл эпибромгидрина и перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду и выпадающий кристаллический целевой продукт отсасывают , обильно промывают водой и сушат. Т.пл. 102-105°С; выход 4,8 г (89% теоретического выхода).

Элементный анализ для . (молекулярный вес 324,34):

Вычислено, %: С 66,66; Н 4,87; N 8,64.

Найдено, %: С 66/38; Н 4,92; N 8,57..

б) 2-t4(2-Oкcи-3-тpeт-бyтилaминo-пpoпoкcи )-фенил -6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он.

2,3 г 8,5.М1.4оль ) полученного эпоксида нагревают в 23 мл трет-бутиламина в стальной колбе до 120°С После 3-часовой реакции избыточный амин отгоняют и получаемый сырой крсталлизат перекристаллизовывают из

смеси ацетон с простым эфиром. Т.пл. 189-19lOCf выход 2,2 г (64,7% теоретического выхода).

Элементный анализ для . (молекулярный вес З97.,4б):

Вычислено, %: С 66,48; Н 6,85; N 10,57. . .

Найдено, %: С 66,16; Н 6,88; N 10,38.

Пример 10, 2- 4-(3-трет-бутиламино-пропокси )-фенил -8-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-оНг

а)( 3-Хлорпропокси)-фенил-8-метркси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он.

2,7 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолин-4-она растворяют в 30 мп сульфолана и прибавляют 1.,5 г (10 ммоль + 10%) карбоната калия. К полученному прозрачному , раствору добавляют 2,7 мл 1-бром-3-хлорпрб11ана и последовательно перемешивают при комнатной тем-, пературе до квантитативного взаимодействия . Затем вливс1ют в ледяную воду, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органическиё экстракты сушат над .сульфатом натрия.и упаривают. При этом получают бесцветное масло, которое при охлаждении кристаллизуется. Т. пл. 50-55°С; выход 3,0 г (80% теоретического выхода).

Элементный анализ для С.„Н..уС (молекулярный вес 344,80): .

Вычислено, %;. С 62,70; Н 4,97; N 8,12; С1 10,28.

Найдено, %: С 62,45; Н 4,84; N 8,07; С1 10,09.

б)(3-тpeт-Бyт tлaминo-.пpoпoкcи )-фeнилl-8-мeтoкcи-3,,4-дигидpo-xинaзoлин-4-oн . .

1,5 г (4,4 ммоль) полученного продукта с 15 мл трет-бутиламина дают прореагировать в стальной колбе при 120®С. После завершения реакции отгоняют в вакууме избыточный амин и остаток очищают в колонне с силикагелем (величина зере.н 0,2-0,5- мм; в качестве элюата используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1). Получае1.4ое лосле упаривания бесцветное масло растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислоте и осаждают дигидрохлорид. Г. пл. дигидрохлорида 133-135°С; выход. 1,7 г (85% теоретического выхода).

Элементный анализ для (молекулярный вес 454,60):

Вычислено, %: С 58,15; Н 6,43; N 9,25; С1 15,61;

Найдено, %: С 58,03; Н 6,40; N 9,16; С1 15,34.

П р и м е р 11. 2- 4-С2-Окси-3- -(2-(2-метоксифенил)-этиламино)-пропоксиЗ-фенил -3-метил-6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он .

Получают аналогично примеру 7 из (1/2-эпоксипропокси)-фенилЗ-3-мётил-б-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она и 2- 2-метоксифенил}-этиламина при температуре взаимодействия 200°С.. Т. пл. дигидрохлорида 156-158°С} выход 41% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для QjtlLjCljN.O (молекулярный вес 562,50): 0 Вычислено, %: С 59,79; Н 5,91; N 7,47; С1 12,61.

Найдено, %: С 59,80; Н 5,85; N 7,45; С1 12,49.

П р И..М ер 12. (2-Окси-35 -диэтиламино-пропокси)-фенил -3-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолии-4-он .

Получают аналогично примеру 6. из 2-p-(l,2-эпoкcипpoпoкcи)-фeнилJQ -З-метил-6-метокси-З,4-дигидро-хиназолин-4 она и диэтиламина при температуре взаимодействия 50°С., Т. пл. 123-125°t (ацетон/простой эфир); выход 52% (от теоретического выхода). , Элементный анализ для CjjHjJJaO (молекулярный вес 411,51):

Вычислено, %: С 67,14; Н 7,10; N 10,21.

Найдено, %: С 67,09; Н 7,06; Ы 10,18.

0 Пример 13. (2-Окси-3-изопропиламино-пропокси )-фенил2 -3-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хинаЗОЛИН-4-ОН ..

Получают аношогично примеру 6 из 5 2- -( 1,2-эпоксипропокси) -фенил -3,-метил-б-метокси 3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она и изопропиламина при температуре взаимодействия . Т. пл. 130-132 с; выход 53% (от теоретичес0 кого выхода).

Элементный анализ для .

(молекулярный вес 397,48):

Вычислено, %: С 66,47; И 6,84| Н 10,57...

Найдено, %: С 66,39; Н 6,86;

5 N 10,60.

Пример 14. 2-1,4-(2-Окси-3-изопропилами1 о-пропокси )-фенилТ-6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру 9 0 из (1,2-эпоксипропокси4-Феннга-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолин-4-она и изопропиламина. Взаимодействие проводят при комнатной температуре . Т.пл. 198-201®С; выход.42% 5 (от теоретического выхода).

Элементный анализ для C,j, (молекулярный вес 383,45):

Вычислено, %: С 65,78; Н 6,57; Ы 10,96.

0Найдено, %: С 65,59; Н 6,42;

н 10,73. г

Пример 15. (2-Окси-3- (2-(2-метоксифеннл)-этиламино )-прЬпокси|-фенил -З-метил-8-метокси-3 ,45 -дигидрр-хиназолин-4-он.

13105690014

Получают аналогично примеру 7 изнаЪолин-4-она и 2-(2-метоксифенил;2- 4- (1,2-эпоксш1ропокси)-фенш{ -3--этиламина. Т, пл. тригидрохлорида -метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназо188-192®С выход 29% (от теоретичеслш1-4-она и 2-(2-метоксифенил)-этш1-кого выхода). амина. Т.пл. дигидрохлорида 120125°С; выхоц 62% (от теоретического Элементный анализ для ,С1,,

выхода),(молекулярный вес 628,96):

Элементный анализ для СзоН.-С, Н Ог-Вычислено, %: С 55,37: Н 5.76:

(молекулярный вес 562,50): 6,68; С1 16,91

Вычислено, %: С 59,79; Н 5,91;НаАцено, %: С 55,51; Н 5,75;

N 7,47; С112,61..10Ы 6,67; С1 16,20.

Найдено, %: С 59,52; Н 5,86;Пример 20. 2- 4- 2-Окси-Зй 7,41; С1 12,48. -(2-(2-метилфенокси)-этилaминo)-пpoП р и м е р 16. 2-1.4-(2-Окси--покди -фенил -З-метил-6,7-диметокси-3-диэтиламино-пропокси )-фенил -3--3,4-дигидро-:синазолин-4-он. -метил-8-метокси--3,4-дигидро-хина- 15 Получают аналогично примеру 7 из ЗОЛИН-4-ОН.(l,2-дпoкcипpoпoкcи)-фeнилЗ-3Пoлyчaroт аналогично примеру 6-метил-6,7-диметокси-3;4-ди)гидроиз (1,2-эпоксипропокси)-фенил --хиназолин-4-она и 2-(2-метилфенок-3-метил-8-метокси-3 ,4-дигидро-хина-си )-этиламина. Т. пл. 195-198°С; золин-4-она и диэтиламина. Т. пл. 20выход: 13% (от теоретического выдигидрохлорида 127-133 С; выход 71%хода), (от теоретического выхода). Элементный анализ для Cnjl NyOfЭлементный анализ для С, .(молекулярный вес 519,57 ): (молекулярный вес 484,43): Вычислено, %: С 67,03; Н 6,40;

Вычислено, %: С 57,03; Н 6,45;25 8,09.

N8,67; С1 14,64.Найдено, %: С 67,23; Н 6,53;

Найдено, %: С 57,11; Н 6,41;N 8,13.

N 8,63;.С1 14,28.Ир им е р 21. (:з-тpeтП р и м е р 17. 2- 4- 2-Окси-3--Бутйламино-пропокси)-фенил1-3-ме- (2-(2-метилфенокси)-этиламино)-про- -тил-6,7-димeтoкcи-3,4-дигидpo-xинaпoкcif| -фенилТ -3-метил-8-метокси-3,4- - ЗОЛИН-4-ОН. -дигидро хиназолин-4-он. Получают аналогично примеру 8

Получают аналогично примеру 7 изиз (3-xлopпpoпoкcи)-фeнил -32- 4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил -3--метил-6,7-диметокси-3,4-дигидро-метил-8-меток .си-3,4-дигидро-хина--хиназолин-4-она и трет-бутиламина. загшн-4-она и 2-(2-метилфенил)-этил- 35т. пл. гидрохлорида 283-286°С; выамина ..Т. пл. гидрохлорида120-125°С;ход 78% (от теоретического выхода). выход 45% (от теоретического выхода).Элементный анализ для C Hj-Cl -tO

Эл.емена:ный айализ для СЛАН, С1 N,jOc(молекулярный вес 461,97):

(молекулярный аес 526,04): i . Вычислено, %: С 62,39; Н 6,98;

Вычислено, %: С 63,93; Н 6,13; 40И 9,10; С1 7,67. 1 7,99; С1 6,73. Найдено, %: С 62,18; Н 6,92;

Найдено, %: С 63,81; Н 6,04;N 9,15; С1 7,80.

В 8,03; С1 6,84. .П р и м е р 22. (2-OкcиП р и м е р 18. (2-Окси--З-(З-метилфенокси)-пропиламйно)-3 (3-метилфенокси)-пропиламино)- 45-nponoKCHJ-фенил -З-метил-6,7-димет-пропокси -фенил -З-метил-8-метокси-окси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он, -3,4-дигидро-хиназолин-4-он. Получают аналогично примеру 8

Получают аналогично примеру 8 изиз (3-хлорпроп6кси)-фенил -32- 4- ( 3-хлорпропокси)-фенил -3-метил--метил-6 ,7-диметЬкси-3,4-дигидро-8-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4- -CQ-хиназолин-4-она и 2-окси-З-(2-метил она и 2-окси-З-(2-метилфёнокси)-про-фенокси)-пропиламина. Т. пл. гидропиламина . Т. пл.138-140°С; .выходхлорида 222°С; выход 22% .от теоре63% (от теоретического выхода).тического выхода .

Элементный анали.з для С„Н- Н О -Элементный анализ для

(молекулярный вес 503,60)(молекулярный вес 570,07):

Вычислено, %: С 69,16; Н 6,60; Вычислено, %: С 63,20; Н 6,36;

и 8,34.N 7,37; С1 6,22. ..

Найдено, %: С 68,98; Н 6,64;Найдено, %: С 62,91; Н 6,51;

N 8,33,..N 7,27; С1 6,50.

Пример 19. .2-Окси-3-Пример 23. 2-3-Метокси-4- (2-(2-метоксифенил)-этш1амино)-про- 60-(2-окси-З-трет-бутиламиногЛропокпркси -фенил -З-метил-6 ,7-диметокси-си)-фенил-3-метил-6-метокси-3,4 .-3,4-дигийро-хиназолин-4-он.-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают,аналогично примеру 7 изПолучают аналогично примеру 6 из 2-Г4-(1,2-эпок ипропокси)-фенилЗ -3-2- 3-мeтoкcи-4-(l,2-эпoкcипpoпoкcи)мeтил-6 ,7-дйметокси-3,4-дигн1дро-хи- 65-фенил -3-метш1-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина . Т. пл. 100-105°С (ацетон/простой эфир ) j выход 73% (от теоретического выхода).

Элементный а.нализ для

.. (молекулярный вес 441,53 ;:

Вычислено, %: С 65,29; Н 7,08; N 9.52.

Найдено, %: С 65,27; Н 7,12; N 9,38.

Пример 24, (2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-фенил|-3-метил-6-нитро-3 ,4-дигидро-хиназоЛИН-4-ОН . . .

Получают аналогично примеру 6 из 2- 4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил -3-метил-б-нитро-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина.т. пл, 267270°С (ацетон/простой эфир); выход 31% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для (молекулярный вес 426,48):

Вычислено, %: С 61,96; Н 6,15; N 13,14. .

Найдено, %: С 61,83; Н 6,07; N 12,97.

Пример 25. (2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-фенил -3 ,6-диметил-З,4-дигидро-хиназолин-4-он .

Получают аналогично примеру 7 из 2- 4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил -3,6-диметил-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина. Т. пл. 146-150с (ацетон/простой эфир); выход 88% . (от теоретического выхода).

Элементный анализ для C,,,ILrtN,0. (молекулярный вес 395,51):

Вычислено, %: С 69,85; Н 7,39; N 10,62.

Найдено, %: С 69,58; Н 7,29; N 10,52.

П р И 1Й е р 26. (2-Окси-3-изопропиламино-пропокси )-фенил З,6диметил-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он. Получают аналогично примеру 6 из 2- 4-(1,2-эпоксипр6покси)-фенил -3,6-диметил-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она и изопропиламина. Т.пл. 147-153с (ацетон/простой эфир); выход 87% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н (молекулярный вес 381,48):

Вычислено, %: С 69,27; Н 7,14; N 11,02. .

Найдено, %: С 69,21; Н 7,23; N 11,07. .

П р И м е р 27. (2-Окси-3трет-бутиламино-пропокси )-фенилЗ З-метил-6-хлор-З ,4-дигидро-хиназоИН-4-ОН ..

Получают аналогично примеру б из 2- (1,2-эпоксипропокси)-фенил -З-метил-6-хлор-З ,4-дигидро-хиназоин-4-она и трет-бутиламина. Т.пл. 66-168 С (ацетон/простой эфир);

выход 80% (от теоретического выхода ).

элементный анализ для C ILCIN,О (молекулярный вес 415,92) Вычислено, %: С 63,53; Н 6,30; N 10,10; С1 8,52.

Найдено, %: С 64,18; Н 5,79; N 10,67; С1 8,40.

Пример 28. Дигидрохлорид 2- (Ч-(2-окси-З-изопропиламино-про покси)-фенилЗ -3-мётил-3,4-дигидЕ)о-пиридо L2/3-е пиримнцин-4-она,

а)(1,2-Эпокси-пропокси)фенищ-3-метил-З ,4-дигидро-пиридо 2,3-е}пиримидин-4-он.

9,4 г (0,037 моль) 2-(4-оксифенил)-3-метил-З ,4-дигидро-пиридо|1г, З-е пиримидин-4-она растворяют в 100 мл |диметилсульфоксида и, перемешивая, 0 прибавляют 4,5 г (0,04 моль) трет-бутилата калия. После того, как образуJeтcя прозрачный раствор, прибавляют , 4 мл эпйбррмгидрина и дополнид ещьдр перемешивают на протяжении 1 ч при 5 комнатной температуре. Затем вливают в 600 мл ледяной воды и получаемый кристаллический продукт отсасы . вают и сушат в вакуумном сушильном

шкафе при . Т. пл. 92-95С; вы0 ход 9,3 г (8-1% от теоретического выхода ) .

Элементный анализ для Ci,.,Oi (молекулярный вес 309,31):

Вычислено, %: С 66,00; Н 4,89; г N 13,58.

Найдено, : С 66,13; Н 4,96 N 13,42.

б)Дигидрохл.орид (2-oкcи-3- -изoпppпилaминo-пpoпoкcи) -фенил -30 -метил-3,4-дигидро-пиридо ,3-е пиримидин-4-он .

2,9 г.( 0,009 моль) полученного, продукта подвергают взаимодействию с 30 мл изопропиламина в стальной

- колбе при . После окончания реакции избыточный с1мин отгоняют в вакууме и получаемый остаток очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; в .качестве элюата используют смесь хлористого метилена

0 с метанолом в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания бесцветное масло растворяют в 50 мл ацетона и с эфирной соляной кислотой осаждают Дигидрохлорид. Т. пл. 142-145°С; вы5 ход 2,0 г (50% теоретического выхода).

Элементный анализ для (молекулярный вес 441,37):

Вычислено, %: С 54,42; Н 5,94; N 12,69; С1 16,07,

0 Найдено, %t С 54,20; Н 6,11; N 12,87; С116,00.

Пример 29. Дигидрохлорид 2- 4-(2-.ркси-3-трет-бутиламино-проПОКСИ1 )-фенил -3-метил-3,4-дигидроj -пиридо j2,3-е пиримидин-4-он. Получают аналогично примеру 28 из (1,2-эпокси-пропокси)-фенил -3-метил-3,4-дигидро-пиридо 2,3-е :пиримидин-4-она и трет-бутиламина. Т.пл. l68-171 Cf выход 34% (от теор тического выхода). Элементный анализ для C-., N..0 ( молекулярный вес 455,37): /а ч Вычислено, %: С 55,38; Н 6,19; N 12,30; С1 15,57. Найдено, %: С 55,30; Н 6,25; N 12,26; С1 15,52. П р и м. е р 30. 2- 4-и-Окой-3- (2- (4-метокси-фенокси )-этиламино)--пропокси-фенил 3-метил-3,4-дигидр -пиридо 2,3-е пиримидин-4-он. Получают аналогично примеру 2-8 из (1,2-эпркси-пропокси)-фенил -3-метил-3,4-дигидро-пир1вдо 2, , римидин-4-она и 2-(4-метоксй-фенокс ;-этиламина. Т. пл. 132-135®С; -ВЫХСРД i7% (от теоретического выхода). Элементный анализ для °26 VJ ( молекулярный вес 476,51): Вычислено, %: С 65,53; Н 5,92; N.11,75. ,л.; Найдено, %: С 65,42; Н 6,06; N11,87. Пример 31. Дигидрохлорид (2-окси-З-изопропиламино-пропок си)-фенил -3-метил-З,4-дигидро-пиридо 3,4-е пиримидин-4-она. Получают аналогично примеру 28 из 2- 4-(l,2-эпoкcи-Пpoпoкcи)-фeнил7 -3-мeтил-3 , 4-дигидро-пиридо 3,4-е пиримидин-4-она и изопропиламина. 1 tJ:Ji JrX(jrX, Tt LAfA А VyXiJf Т. пл. 122г 125С; выход 68% (от теоретического выхода)о Элементный анализ для С„.Н„,С1л N 0 (молекулярный вес 441,35): .. Вычислено, %: С 54,42; Н 5,94; N 12,69; С1 16,06. . . . Найдено, %: С 54, 5,88; N 12,74; С1 16,02. Пример 32. Дигидрохлорид 2- 4- (2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-фенил -3-метил-З,4-дигидро-пиридо 3,4-е пиримидин-4-рна. Получают аналогично примеру 28 из 2-1;4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил1 -3-метил-З,4-дигидро-пиридо 3,4-е пиримидин 4-она и трет-6у.тиламина. Т. пл. 171-173°С; выход 66,6% (от теоретического выхода). Элементный анализ для (молекулярный вес 455,37): Вычислено, %: С 55,38; Н 6,19; И 12,30; С1 15,,Б7. Найдено) %/С 55,24; Н 6,24; И 12,43; С1 15,70. . .. г , И Р И м е р 33. 2- 4-13-(2-Окси 3- (4-метокси-фенокси)-пропиламино)-пропокси -фенил -8-метокси-3,4 дигидро-хиназолин-4-он . а) (3-Хлорпропокси)-фенил -8-метокси-З ,4гдигидро-хиназопин-4-он .# 2,7 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-8-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-она растворяют в 30 мл сульфолана и прибавляют 1,5 г (10 ммоль + +10%) карбоната калия.К полученному прозрачному раствору добавляют 2,7мл 1-бром-З-хлорпропана и последовательно перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия . Затем вливают в ледяную воду,. экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты/ сушат объединенные органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают. При этом получают бесцветное масло, которре при охлаждении кристаллизуют. Т.пл. 50-55®С; выход 3,0 г (88% теоретического выхода). Элементный анализ для CJ,k| ClN-O, (молекулярый вес 344,80): ° Вычислено, %: С 62,70; Н 4,97; N 8,12; С1 10,28. Найдено, %: С 62,45; Н 4,84; N 8,07; С1 10,09. б) (2-Окси-3-(4-метокси-фенокси )-пропиламино)-пропокси -фенил -8-метокси-3,4-дигидро-хиназалин-4-он . 1,5 г (4,4 ммапь) полученного вещества подвергают взаимодействию с 1,05 г (4,4 ммоль + 10%) 2-окси-З- (4-метокси-фенокси)-пропиламина при 120°С. После квантитативного взаимодействия получаемьай сырой продукт очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; в каче -- -.--- ъ -wfr-w-- - f - -- f f -«.-. , - - . стве элюата используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания желтое масло растворяют в ацетоне и осаждают эфирной соляной кислотой гидрохпорид . т. пл. дигидрохлорида 190-193°С; выход 1,4 г (56% теоретического выхода). Элементный анализ для . (молекулярный вес 578,60); . Вычислено, %: С 58,12; Н 5,75; N 7,26; С1 12,26. Найдено, %: С 58,34; Н 5,71; м т л. m 11 чя - J.J.,yo. . Прим е р 34. (2-Окси-3-трет-буГиламино-пропокси )-фенил -З-изопропил-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолин-4-он . Получают аналогично примеру 6 из 2- }4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил }-3-изопропил-б-метокси-3 ,4-дигидро-хиназ ,олин-4-она и трет-бутиламина. Т.пл. l45-147°C, выход 78% (от теоретического выхода). Элементный анализ для 0. молекулярныйвес 43.9,56) Вычислено, %: С 65,62; Н 7,41; 9,18. Найдено, %: С 65,49; Н 7,88; f 5,20, Пример 35. 2- 4- 2-Окси-3- (2- (3,4-диметоксифенил )-N-пpoпил -этилaминo)-пpoпoкcи -фeнил -3-метил -б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он . Получают аналогично примеру 7 из 2- 4- (1,2-эпокси-пропокси)-фенил -3-метил-6-метоксиг3 ,4-дигидро-хинаэолин-4-она и 2-(3,4-диметоксифенил -К-пропил-этиламина, Т. пл. 112ИТ С; выход 40% (от теоретического ; выхода)., . Элементный анализ для , N О, (молекулярный вес 634,Б1): Вычислено,.%: С 60,56; Н 6,51; N 6,62; С1 11,17. Найдено, %: С 59,89; Н 6,79;; N 6,70; С1 11,15. Пример 36. Гидройодид -(З-диэтиламино-пропокси)-фенш1| -3 , -мет ил- 3,4 -дигидро- - з оли и- Получают аналогично примеру 10 из (3-йод-пропокси)-фенил -3 ,;-метил-хиназолин-4-она и диэтиламин ;Т. пл. 218-222°С. . Элементный анализ для C22 iyiiO HJ (молекулярный вес 493,38): Вычислено, %: С 53,55; Н 5,71; N 8,51. Найдено, %: С 53,60; Н 5,98; N8,34. . Пример 37. (2-Окси -3-(4-метокси-фенокси)-пропиламино) -бутокси -фенил -3-метил-6-метокси-3 ,4-дигидро-хин-азолин-4-он. Получают аналогично примеру 8 из 2- |4-(3-бром-бутокси)-фенил -3-метил-6-метокси-З ,4-дигидро-хиназолин -4-она и 2-окси-3-(4-метокси-фенокси )-пропиламина. Т. пл. гидрохлорида 105-107 0. ; Элементный анализ для С ..-ClNnOx (молекулярный вес 570j08): Вычислено, %: С 63,20; Н 6,36; 7,37. Найдено, %: С 63,15; Н 6,21; Предлагаемые соединения общей, фо мулы I , а также их физ.иологически усваиваемые кислотно-аддитивные сол с неорганическими и органическими кислотами имеют ценные фармакологические свойства, в частности они им ют снижающее кровяное давление действие , антиаритмическое действие и блокирующее -рецепторы действие. На биологические свойства исследованы следующие соединения: 2-Г4-(2-окси-З-трет-бутиламино-пропокси )-фенил -З-метил-6-метокси -3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение А) дигидрохлорид 2-t4- 2-oкcи-3-(2- ( 3, 4-диметоксифенил)-К-метил-этиламино )-пропокси -фенилЗ-3-метил-6-мет окси-3,4-дигидро-хиназ олин-4-он (соединение Б); дйгидрохлорид 2- 4-р-окси-3-(2- (2-метоксифенил)-этиламино)-пропоксиЗ-фенил -3-метил-6-метокси-3 ,4-дигидро-хиназолин-4-он (саединение В)J 2- Г4-(2-окси-3-изопропиламино-пропокси Г-фенил -3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение ГЬ 2- 4- 2-окси-3-(2-(2-метил-фенокси )-этш1амино)-пропокси-фенил -3-метил-6 ,7-днметокси-З,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение Д), I 2- 4-Гз-(2-окси-3-(3-метил-фенокси )-птюпиламино)-пропокси -фенил -З-метил-8-метокси-З ,4-дигидро-хинаЗОЛИН-4-ОН (соединение Е); 1.Действие на круг кровообра1г;,ения, Опыт по исследованию круга кровообращения проведен на помеси собак обоих полов весом 18-29 кг под наркозом состава, мг/Кг: хлоралоза .54, уретан 270, нембуталь 10 (внутривенное , введение). После вскрывания грудной клетки в области четвертого межреберного промежутка производилось искусственное дыхание животных комнатным воздухом при помощи респиратора Гарварда. Измерение, артериального кровяного давления производилось в сонной . артерии при помощи преобразователя давления Штатгама, частота сердечных сокращений определялась электронным путем по продолжениям зубцов к электрокардиограммы . Максимальная скорость увеличения давления (dp/dt max) в левом желудочке сердца определялась при помощи датчика давления Конигсберга и дифференцирующего усилителя Грасса. Все параметры регистрировались при помощи аппарата непосредственной записи. Для задержки свертывания животным вводили внутривенно 10 мг/кг полиэтиленсульфонкислого натрия, растворенного в 20%-ном полидиоле. Исследуемые вещества применялись на 3-4 собаках внутривенно. Результаты опытов приведены в табл. 1. 2.Действие на силу сокращений и частоту изолированного предсердия морской свинки. Для проведения опыта взяты по 4-5 изолированных спонтанно бъющихся предсердий морской свинки на вещество в растворе Тироде с температурой , через, который пузырьками пропускают карбоген. Регистрация напряжения осуществлялась изометрически посредством тензора с омическим датчиком при помощи, полиграфа Грасса. Вещества вводили в возрастающей концентрации кумулятивно в ванну с подопытными органами , шаг концентрации составлял 10 мин. Из-за плохой эстворимости в воде при получении разбавленных растворов исходили из 1%-ных раств ров в полидиоле, продолжая разбавлять их до раствора Тироде. Получа мые при этом конечные концентрации полидиола в ванне с органами 1:100 фармакологически не оказывают никакого действия. Результаты опытов приведены в табл. -2. 3. Определение острой токсичност Острая токсичность исследуемых веществ определялась на мышах ориен тировочно путем внутривенной дачи в течение 14 дней. До 5 живот,.ных

.Таблица 2 погибает при дозировке соединении А-Д 35 мг/кг.; На основании фармакологических свойств предлагаемые соединения и их физиологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли особенно пригодны для лечения коронарных заболеваний и повышенного давления. Для фармацевтического применения их можно вводить в частности с другими действующими веществами, в обычные галеновые препараты (таблетки, драже, капсулы , порошки, суспензии, ампулы, капли или свечи). Разовая доза для взрослых при этом для внутривеннрго применения составляет 20-50 мг, для орального применения 50 - 250 мг при приеме 2-3 раза в день. Таблица 1